Czynniki ryzyka
Czynniki ryzyka
miażdżycy w świetle
miażdżycy w świetle
aktualnych poglądów
aktualnych poglądów
Marek Naruszewicz
Marek Naruszewicz
Prof. dr hab. n. farmaceutycznych
Prof. dr hab. n. farmaceutycznych
Pomorska Akademia Medyczna
Pomorska Akademia Medyczna
Centrum Badań nad Miażdżycą
Centrum Badań nad Miażdżycą
Kieszonkowy przewodnik
Kieszonkowy przewodnik
prewencji choroby
prewencji choroby
niedokrwiennej serca
niedokrwiennej serca
Choroba naczyń
Choroba naczyń
obwodowych
obwodowych
Dusznica bolesna
Dusznica bolesna
Zawał serca
Zawał serca
Nagła
Nagła
śmierć
śmierć
sercowa
sercowa
Niewydolność
Niewydolność
krążenia
krążenia
Udar mózgu
Udar mózgu
Zwapnienie naczyń
Zwapnienie naczyń
wieńcowych
wieńcowych
Zwężenie
Zwężenie
tt. szyjnych
tt. szyjnych
Zapalenie
Zapalenie
Dysfunkcja
Dysfunkcja
śródbłonka
śródbłonka
LVH
LVH
wiek
wiek
płeć
płeć
menopauza
menopauza
lipidy
lipidy
nadciśnienie
nadciśnienie
tętnicze
tętnicze
cukrzyca
cukrzyca
otyłość
otyłość
brak aktywności
brak aktywności
dieta
dieta
palenie papierosów
palenie papierosów
Benjamin and Smith et al.
Benjamin and Smith et al.
Task Force #1-Magnitude of the Prevetion Problem
Task Force #1-Magnitude of the Prevetion Problem
ASA
ASA
ACE-I
ACE-I
Rehabilitacj
Rehabilitacj
a
a
Beta-
Beta-
blokery
blokery
+Pierwotna
+Pierwotna
Lipidy
Lipidy
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze
Palenie papierosów
Palenie papierosów
Cukrzyca
Cukrzyca
+Podstawowa
+Podstawowa
Aktywność
Aktywność
Zdrowe żywienie
Zdrowe żywienie
Właściwa masa ciała
Właściwa masa ciała
Czynniki socjalne
Czynniki socjalne
Rodzinna predyspozycja
Rodzinna predyspozycja
Benjamin and Smith
Benjamin and Smith
et al.
et al.
Klasyczne czynniki ryzyka
Klasyczne czynniki ryzyka
Nowe
Nowe
czynniki
czynniki
ryzyka
ryzyka
Miejscowe
Miejscowe
czynniki
czynniki
Predyspozycje
Predyspozycje
genetyczne
genetyczne
Czynniki
Czynniki
nieznane
nieznane
Dysfunkcja śródbłonka: „The Risk of the Risk Factors”
Dysfunkcja śródbłonka: „The Risk of the Risk Factors”
Uszkodzenie
Uszkodzenie
i przebudowa
i przebudowa
naczyń
naczyń
Zapalenie
Zapalenie
Wazokonstrykcja
Wazokonstrykcja
Zakrzepica
Zakrzepica
Nadżerka/
Nadżerka/
pęknięcie
pęknięcie
blaszki
blaszki
miażdżycowej
miażdżycowej
ŚRÓDBŁONEK
ŚRÓDBŁONEK
Równowaga patofizjologiczna
Równowaga patofizjologiczna
śródbłonka
śródbłonka
Czynniki
Czynniki
przeciwzakrzepowe
przeciwzakrzepowe
prostacyklina
prostacyklina
trombomodulina
trombomodulina
proteoglikany heparynowe
proteoglikany heparynowe
tkankowy aktywator
tkankowy aktywator
plazminogenu
plazminogenu
urokinaza
urokinaza
Czynniki wazorelaksacyjne
Czynniki wazorelaksacyjne
prostacyklina
prostacyklina
tlenek azotu (EDRF)
tlenek azotu (EDRF)
inne czynniki, pochodne
inne czynniki, pochodne
EDRF
EDRF
Czynniki prozakrzepowe
Czynniki prozakrzepowe
czynnik aktywujący płytki
czynnik aktywujący płytki
czynnik tkankowy
czynnik tkankowy
czynnik von Willebranda
czynnik von Willebranda
inhibitor tkankowego
inhibitor tkankowego
aktywatora plazminogenu
aktywatora plazminogenu
inne czynniki krzepnięcia
inne czynniki krzepnięcia
Czynniki
Czynniki
wazokonstrykcyjne
wazokonstrykcyjne
endotelina-1
endotelina-1
angiotensyna II
angiotensyna II
PDGF
PDGF
Endotelium
Endotelium
U zdrowych mężczyzn, liczba
U zdrowych mężczyzn, liczba
progenitorowych komórek endotelium
progenitorowych komórek endotelium
może być miarą ryzyka chorób układu
może być miarą ryzyka chorób układu
krążenia
krążenia
Uszkodzenie śródbłonka w warunkach
Uszkodzenie śródbłonka w warunkach
niedostatecznej ilości komórek
niedostatecznej ilości komórek
progenitorowych endotelium wpływa na
progenitorowych endotelium wpływa na
progresje chorób sercowo - naczyniowych
progresje chorób sercowo - naczyniowych
N Engl J Med. 2003; 348:593-
N Engl J Med. 2003; 348:593-
600
600
Jonathan M. Hill i wsp
Jonathan M. Hill i wsp
.: Circulating Endothelial
.: Circulating Endothelial
Progenitor
Cells,
Vascular
Function,
and
Progenitor
Cells,
Vascular
Function,
and
Cardiovascular Risk
Cardiovascular Risk
Aterogenność małych gęstych LDL
Aterogenność małych gęstych LDL
Słabo
rozpoznawany przez
receptor LDL
Nieprawidłowa
eliminacja normalną
drogą
VLDL bogaty w Apo-
CIII
Oksydowane
LDL
Większa podatność
na oksydację:
oksydowany LDL
toksyczny dla
środowiska
Reaktywne formy
tlenu
Małe gęste
LDL
Makrofag
Komórka
piankowata
Preferencyjnie
wchłaniane przez
makrofagi mogą
przekształcać się w
komórki piankowate
Transport cholesterolu a
Transport cholesterolu a
metabolizm HDL
metabolizm HDL
Synteza
w jelitach
Jelita
Watrob
a
Kataboliz
m
wątrobow
y
Chylomikron
y
Remnant
chylomikron
ów
Apo
Cholesterol bez Apo
A-1
Komórka
obwodowa
Synteza
w
wątrobie
CAMs
CAMs
PAF
PAF
vWF
vWF
światło
światło
naczynia
naczynia
monocyty
monocyty
płytki
płytki
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:1724-1731
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:1724-1731
HDL
HDL
NO,
NO,
PGI
PGI
2
2
HDL
HDL
NO,
NO,
PGI
PGI
2
2
NO, PGI
NO, PGI
2
2
NO, PGI
NO, PGI
2
2
regiony blaszki
narażone na
pęknięcie -
„ramiona
blaszki”
jądro
lipidowe
blaszki
pokrywa
włóknista
blaszki
komórki zapalne
w ramionach
blaszki
NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA
NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA
-
czynnik
tkankowy
aktywujący
(TF)
krzepnięcia
- utlenione
formy
lipoprotein
Makrofag
Limfocyt
T
Monocy
t
NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA
NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA
Postępowanie w ostrych zespołach
wieńcowych
eksperci Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego
W prewencji wtórnej zaleca się podawanie ASA lub
klopidogrelu lub doustnego antykoagulanta, gdy ASA nie
jest tolerowany, beta-blokera, inhibitora konwertazy oraz
statyn lub fibratów.
Poprzez system refundacji kosztów leków należy
zapewnić możliwość stałego i regularnego ich
przyjmowania.
Markery biochemiczne
Markery biochemiczne
Cholesterol LDL
Cholesterol LDL
Apolipoproteina B
Apolipoproteina B
Markery biochemiczne
Markery biochemiczne
Trójglicerydy
Trójglicerydy
Cholesterol HDL
Cholesterol HDL
Cholesterol HDL (HDL
Cholesterol HDL (HDL
2
2
C/HDL
C/HDL
3
3
C)
C)
Lp(a)
Lp(a)
Małe, gęste LDL
Małe, gęste LDL
Cząstki resztkowe (chylomikrony i/lub VLDL)
Cząstki resztkowe (chylomikrony i/lub VLDL)
Apo A1
Apo A1
Lp A1
Lp A1
Apo C-III
Apo C-III
Lp CIII
Lp CIII
Nowe markery
Nowe markery
biochemiczne
biochemiczne
Lipidy/apolipoproteiny
Lipidy/apolipoproteiny
Czynniki krzepnięcia (układ
Czynniki krzepnięcia (układ
fibrynolityczny)
fibrynolityczny)
Czynniki zapalne
Czynniki zapalne
Białka adhezyjne
Białka adhezyjne
Enzymy lityczne
Enzymy lityczne
(metaloproteazy)
(metaloproteazy)
Markery zapalenia
Markery zapalenia
Białko C reaktywne
Białko C reaktywne
Amyloid A
Amyloid A
Fibrynogen
Fibrynogen
Cytokiny
Cytokiny
IL-6
IL-6
TNF
TNF
Bialka adhezyjne
Bialka adhezyjne
naczyniowe
naczyniowe
śródnaczyniowe
śródnaczyniowe
E-selektyna
E-selektyna
Enzymy lityczne
Enzymy lityczne
MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9
MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9
Białko C reaktywne
Białko C reaktywne
Pochodzenia wątrobowego
Pochodzenia wątrobowego
Marker zapalenia - wskaźnik
Marker zapalenia - wskaźnik
predykcyjny incydentów
predykcyjny incydentów
wieńcowych
wieńcowych
W pierwotnej i wtórnej
W pierwotnej i wtórnej
prewencji: statyny obniżają
prewencji: statyny obniżają
poziom CRP (również w
poziom CRP (również w
chorobie niedokrwiennej serca)
chorobie niedokrwiennej serca)
Białko C reaktywne
Białko C reaktywne
a miażdżyca
a miażdżyca
Bezpośredni efekt naczyniowy
Bezpośredni efekt naczyniowy
Efekt prozakrzepowy
Efekt prozakrzepowy
Zwiększona peroksydacja lipidów
Zwiększona peroksydacja lipidów
Teoria infekcyjna
Teoria infekcyjna
CRP odzwierciedla aktywność
CRP odzwierciedla aktywność
monocytów i makrofagów
monocytów i makrofagów
Białko C reaktywne
Białko C reaktywne
a czas do pierwszego
a czas do pierwszego
zawału
zawału
L
L
a
a
t
t
a
a
W
W
z
z
g
g
l
l
ę
ę
d
d
n
n
e
e
r
r
y
y
z
z
y
y
k
k
o
o
p
p
0
0
–
–
2
2
2
2
.
.
4
4
0
0
.
.
0
0
9
9
2
2
–
–
4
4
2
2
.
.
9
9
0
0
.
.
0
0
3
3
4
4
–
–
6
6
2
2
.
.
8
8
0
0
.
.
0
0
3
3
6
6
3
3
.
.
2
2
0
0
.
.
0
0
2
2
Hemostaza - czynniki
Hemostaza - czynniki
prozakrzepowe
prozakrzepowe
Homocysteina
Homocysteina
Fibrynogen
Fibrynogen
Czynnik VII
Czynnik VII
APCR (mutacja Leiden)
APCR (mutacja Leiden)
Czynnik Xa
Czynnik Xa
FPA
FPA
Czynnik IX
Czynnik IX
Fragmenty F1 i F2
Fragmenty F1 i F2
Kompleks TAT
Kompleks TAT
FIBRYNOGEN – NIEZALEŻNY CZYNNIK
RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ
FIBRYNOGEN – NIEZALEŻNY CZYNNIK
RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ
Mediatory
zapalne
monocytów/
makrofagó
w
Mediatory
zapalne
monocytów/
makrofagó
w
Biosynteza
fibrynogenu
Biosynteza
fibrynogenu
Fibrynogen
w osoczu
Fibrynogen
w osoczu
Ryzyko
incydentów
sercowo-
naczyniowych
Ryzyko
incydentów
sercowo-
naczyniowych
Ryzyko
względn
e
Ryzyko
względn
e
Fibrynogen
(mg/dl)
Fibrynogen
(mg/dl)
Makrofagi
ox
LDL
< 246
< 246
(50%)
Sweetnam P., Eur. Heart J. 1996
< 246-
342
(40%)
> 343
(10%)
Homocystein
Homocystein
a
a
Białko
Białko
pokarmowe
pokarmowe
Metionina
Metionina
Homocysteina
Homocysteina
Cysteina
Cysteina
Kamienie milowe
Kamienie milowe
Opublikował w 1969 r. pierwszy
Opublikował w 1969 r. pierwszy
opis zmian naczyniowych u
opis zmian naczyniowych u
pacjenta z homocystynurią
pacjenta z homocystynurią
Zasugerował, że podwyższony
Zasugerował, że podwyższony
poziom homocysteiny był
poziom homocysteiny był
prawdopodobną przyczyna
prawdopodobną przyczyna
przedwczesnych zmian
przedwczesnych zmian
naczyniowych
naczyniowych
Marek Naruszewicz, Ewa Mirkiewicz, Andrzej J. Olszewski, i
Marek Naruszewicz, Ewa Mirkiewicz, Andrzej J. Olszewski, i
Kilmer S. McCully:
Kilmer S. McCully:
Thiolation of low-density lipoprotein by homocysteine
Thiolation of low-density lipoprotein by homocysteine
thiolactone causes increased aggreagation and altered
thiolactone causes increased aggreagation and altered
interaction with cultured macrophages.
interaction with cultured macrophages.
Nutr Metab Cardiovasc Dis (1994) 4: 70-77
Nutr Metab Cardiovasc Dis (1994) 4: 70-77
Tworzenie tiolowanych LDL przez
homocysteinę może wyjaśniać w części
patofizjologiczny proces, przez który
gromadzenie homocysteiny powoduje
uszkodzenie śródbłonka oraz
odkładanie cholesterolu wewnątrz
blaszek miażdżycowych
Publikacje na temat
Publikacje na temat
homocysteiny
homocysteiny
L
ic
zb
a
p
u
b
li
k
a
c
ji
L
ic
zb
a
p
u
b
li
k
a
c
ji
Rok
Rok
S
ty
c
zn
e
ń
-M
a
j
S
ty
c
zn
e
ń
-M
a
j
Dystrybucja różnych form
Dystrybucja różnych form
homocysteiny w osoczu
homocysteiny w osoczu
Związana
z białkiem
Wolna,
utleniona
Wolna,
zredukowana
Homocysteina
całkowita
(tHcy)
Stężenie (mol/L)
Miażdżyca
Miażdżyca
Uszkodzenie
Uszkodzenie
naczyń
naczyń
Stan zapalny
Stan zapalny
Uwolnienie Hcy
Uwolnienie Hcy
Niewydolność
Niewydolność
nerek
nerek
Podwyższon
Podwyższon
y poziom
y poziom
Hcy
Hcy
Nefrokalcynoza
Nefrokalcynoza
Upośledzona
Upośledzona
funkcja nerek
funkcja nerek
Stres
Stres
oksydacyjny
oksydacyjny
Aktywacja
Aktywacja
prozapalnych
prozapalnych
czynników
czynników
transkrypcyjn
transkrypcyjn
ych
ych
Aktywacja
Aktywacja
genów
genów
stresu
stresu
NO
NO
Nieznane
Nieznane
mechanizmy:
mechanizmy:
trombofilia
trombofilia
Bezpośrednia
Bezpośrednia
modyfikacja białka
modyfikacja białka
Homocysteina:
Homocysteina:
marker czy czynnik
marker czy czynnik
ryzyka?
ryzyka?
Homocysteina
Homocysteina
Wzrost poziomu homocysteiny jest
Wzrost poziomu homocysteiny jest
związany z nagłą śmiercią sercową
związany z nagłą śmiercią sercową
mimo braku zmian zakrzepowych w
mimo braku zmian zakrzepowych w
naczyniach wieńcowych, zwłaszcza przy
naczyniach wieńcowych, zwłaszcza przy
współistniejącej cukrzycy i obecności
współistniejącej cukrzycy i obecności
włóknistych, ubogich w lipidy blaszek
włóknistych, ubogich w lipidy blaszek
miażdżycowych
miażdżycowych
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2002;22:1936-1941
2002;22:1936-1941
Allen
P.
Burke
i
wsp
Allen
P.
Burke
i
wsp
.:
Increased
Serum
.:
Increased
Serum
Homocysteine and Sudden Death Resulting from
Homocysteine and Sudden Death Resulting from
Coronary Atherosclerosis With Fibrous Plaques
Coronary Atherosclerosis With Fibrous Plaques
Umieralność
Umieralność
pacjentów z
pacjentów z
CHD w
CHD w
zależności od
zależności od
stężenia
stężenia
homocysteiny
homocysteiny
Całkowita
homocysteina
(mol/L)
Umierlanoś
ć
Interakcja z innymi czynnikami
Interakcja z innymi czynnikami
ryzyka
ryzyka
Hom
ocys
teina
Hom
ocys
teina
(
(
mol/
L)
mol/
L)
Względne
Względne
ryzyko
ryzyko
umieralności
umieralności
Cukr
zyca
(+)
Cukr
zyca
(+)
Cukr
zyca
(-)
Cukr
zyca
(-)
Frakc
ja
Frakc
ja
wyrz
utow
a<55
%
wyrz
utow
a<55
%
Frakc
ja
Frakc
ja
wyrz
utow
a>55
%
wyrz
utow
a>55
%
Nadc
iśnie
nie t
ętnic
ze
Nadc
iśnie
nie t
ętnic
ze
(+)
(+)
Nadc
iśnie
nie
Nadc
iśnie
nie
tętni
cze(-
)
tętni
cze(-
)
Fibry
noge
n>3.
5
Fibry
noge
n>3.
5
g/L
g/L
Fibry
noge
n<3.
5
Fibry
noge
n<3.
5
g/L
g/L
Trójg
licery
dy>2
.5
Trójg
licery
dy>2
.5
mmo
l/L
mmo
l/L
Trójg
licery
dy <
2.5
Trójg
licery
dy <
2.5
mmo
l/L
mmo
l/L
Chol
este
rol>
8mm
o
Chol
este
rol>
8mm
o
l/L
l/L
Chol
este
rol<
8mm
o
Chol
este
rol<
8mm
o
l/L
l/L
Interakcja homocysteiny ze znanymi
Interakcja homocysteiny ze znanymi
czynnikami ryzyka choroby
czynnikami ryzyka choroby
niedokrwiennej serca
niedokrwiennej serca
„
„
Interakcja homocysteiny z nadciśnieniem
Interakcja homocysteiny z nadciśnieniem
tętniczym, paleniem papierosów i
tętniczym, paleniem papierosów i
hiperlipidemią może wymagać redukcji
hiperlipidemią może wymagać redukcji
homocysteiny u pacjentów o dużym ryzyku,
homocysteiny u pacjentów o dużym ryzyku,
a osoby z podwyższonym poziomem
a osoby z podwyższonym poziomem
homocysteiny powinny szczególnie
homocysteiny powinny szczególnie
kontrolować konwencjonalne czynniki
kontrolować konwencjonalne czynniki
ryzyka.”
ryzyka.”
Oświadczenie Komitetu Żywienia
Oświadczenie Komitetu Żywienia
Amerykańskiego Towarzystwa
Amerykańskiego Towarzystwa
Kardiologicznego
Kardiologicznego
„
„
Rozsądne podejście obejmuje określenie poziomu
Rozsądne podejście obejmuje określenie poziomu
homocysteiny na czczo u „pacjentów wysokiego
homocysteiny na czczo u „pacjentów wysokiego
ryzyka”
ryzyka”
i członków ich rodzin, tj. u tych z obecnym
i członków ich rodzin, tj. u tych z obecnym
wywiadem rodzinnym w kierunku przedwczesnej
wywiadem rodzinnym w kierunku przedwczesnej
miażdżycy i chorób tętnic, szczególnie przy braku
miażdżycy i chorób tętnic, szczególnie przy braku
innych czynników ryzyka.”
innych czynników ryzyka.”
„
„
Inne czynniki, które mogą być związane z
Inne czynniki, które mogą być związane z
wysokim poziomem homocysteiny to
wysokim poziomem homocysteiny to
zaawansowany wiek, niedoczynność tarczycy,
zaawansowany wiek, niedoczynność tarczycy,
upośledzona czynność nerek, toczeń
upośledzona czynność nerek, toczeń
rumieniowaty, niektóre leki, tj. kwas nikotynowy,
rumieniowaty, niektóre leki, tj. kwas nikotynowy,
teofilina, metotreksat i L-dopa.”
teofilina, metotreksat i L-dopa.”
Efekt redukcji homocysteiny we
Efekt redukcji homocysteiny we
wtórnej prewencji choroby
wtórnej prewencji choroby
niedokrwiennej serca
niedokrwiennej serca
P
rz
e
ży
c
ie
Tygodnie
Grupa
kontrolna
Wit. z grupy
B
Wpływ kwasu foliowego i witamin z
Wpływ kwasu foliowego i witamin z
grupy B na obniżenie poziomu
grupy B na obniżenie poziomu
homocysteiny
homocysteiny
L
o
g
h
o
m
o
c
y
s
te
in
y
(
m
o
l/
L
)
Czas terapii (tygodnie)
Kwas foliowy
0.65 mg
Kwas foliowy 0.65
mg
Witamina B
6
10mg
Witamina B
12
0.4 mg
Podsumowanie
Podsumowanie
•
Mechanizmy działania hiperhomocysteinemii w
Mechanizmy działania hiperhomocysteinemii w
progresji miażdżycy
progresji miażdżycy
–
hamowanie procesów metylacji DNA co powoduje
hamowanie procesów metylacji DNA co powoduje
zmiany w ekspresji genów
zmiany w ekspresji genów
–
cytotoksyczne uszkodzenie komórek śródbłonka
cytotoksyczne uszkodzenie komórek śródbłonka
naczyniowego i obniżenie produkcji tlenku azotu
naczyniowego i obniżenie produkcji tlenku azotu
–
wywołanie stresu oksydacyjnego
wywołanie stresu oksydacyjnego
–
nasilenie aktywności prozakrzepowej
nasilenie aktywności prozakrzepowej
–
indukowanie procesu apoptozy komórek
indukowanie procesu apoptozy komórek
śródbłonka i kardiomiocytów
śródbłonka i kardiomiocytów
–
zmniejszenie wydzielania do krążenia
zmniejszenie wydzielania do krążenia
cytoprotekcyjnej adenozyny
cytoprotekcyjnej adenozyny
Aterogenne właściwości angiotensyny
Aterogenne właściwości angiotensyny
II
II
J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130
J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130
Angiotensyna II
Angiotensyna II
endotelina
endotelina
aminy
aminy
katecholowe
katecholowe
zakrzepica
zakrzepica
VCAM/ICAM
VCAM/ICAM
cytokiny
cytokiny
stres
stres
oksydacyjny
oksydacyjny
proteoliza
proteoliza
zapalenie
zapalenie
czynniki
czynniki
wzrostu
wzrostu
endotelina
endotelina
zapalenie
zapalenie
dysfunkcja
dysfunkcja
śródbłonka
śródbłonka
pęknięcie
pęknięcie
blaszki
blaszki
remodeling
remodeling
serca i naczyń
serca i naczyń
PAI-1
PAI-1
Aterogenne właściwości aldosteronu
Aterogenne właściwości aldosteronu
Aldosteron
Aldosteron
działanie
działanie
prozakrzepowe
prozakrzepowe
włóknienie
włóknienie
serca
serca
wzmaga działanie
wzmaga działanie
amin katecholowych
amin katecholowych
retencja
retencja
sodu
sodu
komorowe
komorowe
zaburzenia
zaburzenia
rytmu
rytmu
ośrodkowe działanie
ośrodkowe działanie
hipertensyjne
hipertensyjne
dysfunkcja
dysfunkcja
śródbłonka
śródbłonka
utrata potasu
utrata potasu
i magnezu
i magnezu
STAN ZAPALNY
STAN ZAPALNY
I USZKODZENIE NACZYŃ
I USZKODZENIE NACZYŃ
CHOROBY UKŁADU
CHOROBY UKŁADU
KRĄŻENIA
KRĄŻENIA
J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130
J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130
Dose-Dependent Regulation of
Dose-Dependent Regulation of
NAD(P)H Oxidase Expression by
NAD(P)H Oxidase Expression by
Angiotensin II in Human Endothelial
Angiotensin II in Human Endothelial
Cells
Cells
Ang II indukuje aterogenny stres oksydacyjny
Ang II indukuje aterogenny stres oksydacyjny
w ludzkich komórkach śródbłonka
w ludzkich komórkach śródbłonka
Blokada receptorów ATR1 może wykazywać
Blokada receptorów ATR1 może wykazywać
działanie antymiażdżycowe i
działanie antymiażdżycowe i
antyoksydacyjne poprzez redukcję stresu
antyoksydacyjne poprzez redukcję stresu
oksydacyjnego w ścianie naczyniowej
oksydacyjnego w ścianie naczyniowej
U. Rueckschloss. Arterioscler Tromb Vasc Biol.
U. Rueckschloss. Arterioscler Tromb Vasc Biol.
2002;22:1845-1851
2002;22:1845-1851
INF
INF
FasL
FasL
TNF
TNF
IL-1
IL-1
NO, H
NO, H
2
2
O
O
2
2
O
O
2
2
-
-
, ONOO
, ONOO
-
-
SMC
SMC
aktywacja kaspaz/dysfunkcja mitochondriów
aktywacja kaspaz/dysfunkcja mitochondriów
apoptoza SMC
apoptoza SMC
zmniejszona synteza białek matrix pozakomórkowego
zmniejszona synteza białek matrix pozakomórkowego
Limfocyty
Limfocyty
T
T
Makrofagi
Makrofagi
Aterogenne antygeny
Aterogenne antygeny
mediatory
mediatory
prozapalne
prozapalne
prezentacja antygenu
prezentacja antygenu
wolne rodniki/
wolne rodniki/
angiotensyna II
angiotensyna II
Y-J Geng. Arterioscler Thromb Vasc Biol
Y-J Geng. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2002;22:1370-1380
2002;22:1370-1380
NF-B
apoptoza
apoptoza
kurczliwość serca
kurczliwość serca
prostglandyny
prostglandyny
iNOS
iNOS
czynniki natriuretyczne
czynniki natriuretyczne
IKK
IKK
I
I
B
B
c-Src
c-Src
kaskada kinaz białkowych
kaskada kinaz białkowych
cytokiny
cytokiny
stres oksydacyjny
stres oksydacyjny
uszkodzenie DNA
uszkodzenie DNA
K. Jones: Cardiovascular Toxicology 2003;03:229-253
K. Jones: Cardiovascular Toxicology 2003;03:229-253
ROS/RNS
ROS/RNS
ROS/RNS
ROS/RNS
Mito
Mito
MPT
MPT
TNFR
TNFR
caspaza-8
caspaza-8
stres oksydacyjny
stres oksydacyjny
uszkodzenie DNA
uszkodzenie DNA
P38
P38
MAPK
MAPK
PARP
PARP
P35/AngII
P35/AngII
caspaza-3
caspaza-3
Apoptoza
Apoptoza
transport
transport
elektronów
elektronów
cytochrom c
cytochrom c
apaf-1
apaf-1
ATP
ATP
Nekroza
Nekroza
Zapalenie
Zapalenie
(TNF
(TNF
)
)
Cukrzyca
Cukrzyca
Nadciśnienie
Nadciśnienie
Hiperlipidemia
Hiperlipidemia
L. Cai, YJ. Kang: Cardiovascular Toxicology 2003;03:219-228
L. Cai, YJ. Kang: Cardiovascular Toxicology 2003;03:219-228
ceramidy
ceramidy
caspaza-9
caspaza-9
Influence of Low High-Density
Influence of Low High-Density
Lipoprotein Cholesterol on Left
Lipoprotein Cholesterol on Left
Ventricular Hypertrophy and Diastolic
Ventricular Hypertrophy and Diastolic
Function in Essential Hypertension
Function in Essential Hypertension
Niski poziom HDL może wpływać niekorzystnie
Niski poziom HDL może wpływać niekorzystnie
na strukturę lewej komory i jej funkcję
na strukturę lewej komory i jej funkcję
rozkurczową u pacjentów z samoistnym
rozkurczową u pacjentów z samoistnym
nadciśnieniem tętniczym
nadciśnieniem tętniczym
T. Horio. Am J Hypertens
T. Horio. Am J Hypertens
2003;16:938-944
2003;16:938-944
= 5,7 miliona osób
= 5,7 miliona osób
NATPOL PLUS 2002
Zespół metaboliczny w Polsce
Zespół metaboliczny w Polsce
Zespół
Zespół
metaboliczny
metaboliczny
występuje u
występuje u
20,1 %
20,1 %
dorosłych
dorosłych
Polaków
Polaków
ZESPÓŁ METABOLICZNY
ZESPÓŁ METABOLICZNY
Hiperlipidemia
mieszana
Zaburzenia
krzepnięcia
Otyłość trzewna
Nietolerancja
glukozy
Hiperinsulinemia
Nadciśnienie
Niski HDL
Małe gęste
LDL
Hipertriglicerydemia
OTYŁOŚĆ TRZEWNA
OTYŁOŚĆ TRZEWNA
Cukrzyca typu
2
Cukrzyca typu 2
•
hipertriglicerydem
ia
• niskie HDL
• podwyższone
ApoB
• małe, gęste LDL
• stan prozapalny
(inflammatory
profile)
• insulinooporność
• hiperinsulinemia
• nietolerancja
glukozy
• upośledzenie
fibrynolizy
• uszkodzenie
śródbłonka
Cechy aterogennych dyslipidemii
•Aterogenna dyslipidemia charakteryzuje się
następującymi cechami:
–Niski poziom HDL
–Podniesiony poziom TG
–Podniesiony poziom małych gęstych LDL
•Aterogenna dyslipidemia często występuje
u:
–Pacjentów z cukrzycą typu 2
–Pacjentów z zespołem metabolicznym
•Aterogenna dyslipidemia często
współistnieje ze zwiększoną krzepliwością i
stanem prozapalnym
TRIADA MIAŻDŻYCORODNA
TRIADA MIAŻDŻYCORODNA
Hiperinsulinemia
Triada
Triada
miażdżycorod
miażdżycorod
na
na
Małe
gęste LDL
Apo B
Klasyczne
• TG
• LDL
• HDL
Choroba
wieńcowa
OR
Czynniki ryzyka
Nowe
• Insulina
• Apo B
• Struktura
LDL
Współczesne metody leczenia
farmakologicznego miażdżycy
1. Leczenie dyslipoproteinemii
A. obniżenie poziomu cholesterolu LDL
B. obniżenie poziomu triglicerydów
C. podwyższenie poziomu cholesterolu HDL
2. Leczenie nadciśnienia tętniczego
A. monoterapia
B. terapia złożona
3. Leczenie cukrzycy typu 2
A. leki doustne
B. leki doustne + insulina
4. Leczenie przeciwzakrzepowe
A. aspiryna
B. tiklopidyna
Leczenie farmakologiczne
dyslipoproteinemii
0
10 - 20
5 - 15
Cholseter
ol
HDL
20 - 50
20 – 50
7 - 30
Triglicery
dy
Oleje rybne
(zmiana %)
0
Fibraty
(zmiana %)
5 -
20
Statyny
(zmiana %)
18 - 55
Cholester
ol
LDL
Leki
Lipidy
Leki hipolipemiczne
Objawy uboczne i przeciwskazania
5 – 40 mg
Rosuwastatyna
20 – 80 mg
Simwastatyna
20 – 80 mg
Prowastatyna
20 – 40 mg
Lowastatyna
20 – 80 mg
Fluwastatyna
Ciąża
Choroby
wątroby
Bóle brzucha,
wzdęcia biegunka
lub zaparcie, bóle
mięśni, neuropatia,
rabdomioliza z
niewydolnością
nerek
10 – 20 mg
Aterowastatyna
Przeciwwskaza
nia
Objawy uboczne
Dawki
Statyny
Leki hipolipemiczne
Objawy uboczne i przeciwwskazania
450 mg
Gemfibrozyl
400 mg
Ciprofibrat
Ciąża
uszkodzenie
wątroby i
nerek
kamica
żółciowa
Dyspepsja,
bóle
brzucha,
biegunka,
wypadanie
włosów,
osłabienie
libido
100 – 267
mg
Fenofibrat
mikronizowan
y
Przeciwwskaza
nia
Objawy
uboczne
Dawki
Fibraty
Działanie plejotropowe /dodatkowe/
leków hipolipemicznych /statyny i
fibraty/
1. Działanie na funkcję śródbłonka
naczyniowego.
A. Wzrost syntezy tlenku azotu /statyny/
B. Działanie przeciwzapalne
C. Działanie przeciwzakrzepowe /fibraty/
D. Stabilizacja płytki miażdżycowej
Niepożądane interakcje statyn
Unikać kojarzenia z sokiem grejfrutowym,
gemfibrozylem, azolami przeciwgrzybiczymi,
cyklosporyną A, nefazodonem.
CYP 2C9
Fluwastatyna
Rosuwastatyna
CYP 3A4
Lowastatyna
Simwastatyna
Atorwastatyna
Leki metabolizowane w wątrobie przy udziale
izoenzymów cytochromu P450