Prof. dr hab. n. med. Krzysztof CHOMICZEWSKI

Każda komórka osoby dorosłej zawiera w

swoim jądrze program z trwałą

informacją na całe życie.

Dzięki niemu człowiek wchodzi w

interakcje ze środowiskiem zewnętrznym

nie tylko przez narządy czuciowe, które

pozwalają mu widzieć, słyszeć, czuć

smak, odczuwać ciepło, zimno i ból oraz

komunikować się ze światem, lecz także

potrafi zapamiętywać i integrować

bodźce zewnętrzne w spójne zachowanie.

Los każdej komórki

determinowany jest mechanizmem

kontroli jej podziału i różnicowania

się w określone typy komórek,

tkanek, wzajemnych interakcji

międzykomórkowych oraz

właściwego przetwarzania

sygnałów zewnątrz- i

wewnątrzkomórkowych.

Cały ten program komórkowy

determinowany jest genetycznie.

Jest przekazywany z komórki do obu

jej siostrzanych komórek powstałych

podczas każdego podziału

komórkowego, a także przekazywany

z pokolenia na pokolenie przez

wyspecjalizowane komórki płciowe

(oocyty i plemniki).

Jest to przedsięwzięcie ogromne

i niezwykle skomplikowane

i niezwykle skomplikowane.

Nie może zatem dziwić fakt, że

błędy w przekazywaniu i realizacji

informacji genetycznej pojawiają

się często, pomimo istnienia we

wszystkich żyjących organizmach

złożonego mechanizmu ich

rozpoznawania i naprawy.

Wszystkie procesy biologiczne

są rezultatem reakcji

biochemicznych między

cząsteczkami biologicznymi -

białkami.

Biorą one udział w

produkcji prawie wszystkich

związków (także innych białek)

obecnych w komórkach żywych

organizmów.

Białka zbudowane są z

dziesiątek, a nawet setek

aminokwasów, linearnie ze sobą

połączonych w polipeptydy,

które z kolei organizowane są w

specyficzne, trójwymiarowe

struktury, często w kombinacji z

innymi polipeptydami.

Informacja genetyczna

jest komórkowym

wzorem, według którego

tworzone są w każdej

komórce określone

białka !

Większość komórek nie produkuje

wszystkich, a tylko niektóre białka,

specyficzne dla danego typu komórki.

Każdy z 20 aminokwasów

wykorzystywanych przez żywe

organizmy kodowany jest przez trzy

specyficzne struktury chemiczne,

nukleotydy

, będące częścią dużej

cząsteczki- kwasu

deoksyrybonukleinowego.

DNA jest jedyną, odczytywalną

pamięcią systemu informacji

genetycznej.

Nukleotydy

– organiczne związki

chemiczne z grupy estrów fosforanowych. Są

to estry nukleozydów i kwasu ortofosforowego,

podstawowe składniki strukturalne kwasów

nukleinowych.

Zbudowane są z reszty cukrowej –

pentozy ( w DNA – dezoksyryboza w RNA –

ryboza), co najmniej jednej reszty fosforanowej

i zasady azotowej.

Zasady azotowe to: adenina A, guanidyna

G, cytozyna C, tymina T; uracyl U – występuje

tylko w RNA.

W przeciwieństwie do binarnego systemu

zerojedynkowego używanego w komputerach

(bit, który tworzy bajt to 8 podwójnych cyfr),

kod genetyczny świata

ożywionego używa

, mówiąc językiem

potocznym,

czwórkowego systemu

opartego na czterech

nukleotydach, których zapis

(

adenina

)

(

cytozyna

)

(guanina)

(tymina)

tworzą pierwsze litery ich

nazw chemicznych

pochodzące od

nazw zasad azotowych

Linearna sekwencja aminokwasów

w białku jest kodowana przez

odpowiednią sekwencję kodonu w

DNA (

DNA (kod genetyczny

kod genetyczny

Kod genetyczny jest zapisem

uniwersalnym i używany jest

przez wszystkie żywe komórki,

także roślinne, oraz wirusy.

W zależności od złożoności

organizmu liczba jego genów

może być niewielka, tak jak w

przypadku wirusów czy bakterii

(10 genów w małym bakteriofagu

lub 4289 genów w

Escherichia

coli),

średnia (6241 genów w

drożdżach, 13 601 w

Drosophila

)

lub duża (

około 80 000 u

człowieka i innych ssaków

Geny mogą wraz z innymi, o

podobnych funkcjach genami, tworzyć

rodziny genów, tak jak ma to miejsce u

białek pełniących podobne funkcje w

określonych procesach

metabolicznych.

Ocenia się, że ludzkie geny tworzą

około 1000 takich rodzin genowych.

Każda taka rodzina powstaje w

procesie ewolucji z jednego

pierwotnego genu lub z kilku genów.

Całość genów i DNA zawartych w

każdej komórce organizmu nazywana

jest

jest genomem

genomem

Analogicznie, całość białek zawartych

w organizmie nazywana jest

proteomem

Tak też nazywają się dziedziny badań
dotyczące odpowiednio jednych i drugich:

genomika

proteomika

Interesujący i zastanawiający jest

fakt, że ponad 90% z 3 miliardów (3 x

) par zasad w DNA organizmów

wyżej zorganizowanych nie zawiera

żadnej zakodowanej informacji.

Linearny tekst z informacją zawartą w

zakodowanej sekwencji DNA genu nie

może być odczytany bezpośrednio.

Najpierw jego całkowita sekwencja ulega

transkrypcji

(przepisywaniu)

na określoną

strukturalnie cząsteczkę z odpowiadającymi

jej sekwencjami kodonów.

Tą cząsteczką jest RNA (kwas

rybonukleinowy), ponieważ zawiera w

swojej strukturze rybozę zamiast

deoksyrybozy

Z tej cząsteczki usuwane są przez specjalne

enzymy introny (części niekodujące),

natomiast eksony (części kodujące) są

sklejane razem w końcową cząsteczkę,

zwaną informacyjnym RNA (mRNA)

W procesie nazywanym

translacją

z cząsteczki tej

zakodowana sekwencja

aminokwasów (polipeptyd) jest

odczytywana, a dokonuje się to

w złożonej strukturze

komórkowej (rybosomy).

Geny pełniące takie same lub

podobne funkcje w różnych

organizmach są identyczne lub

podobne

Wyraża się to stopniem

strukturalnego lub funkcjonalnego

podobieństwa.

Przyczyną takiego stanu rzeczy

był proces ewolucji.

Dlatego też struktury genów

kontrolujących podstawowe funkcje

życiowe organizmu, np. kontrolujących

cykl komórkowy lub rozwój embrionalny

czy procesy różnicowania komórkowego,

są chronione i przetrwały w

niezmienionej postaci w ogromnej

grupie różnych organizmów.

Geny te są podobne, a nawet identyczne

u organizmów bardzo od siebie

odległych ewolucyjnie, takich jak

drożdże, owady, robaki, kręgowce,

ssaki, a nawet rośliny.

Geny o podstawowym znaczeniu

nie tolerują zmian (mutacji), ponieważ

skutkowałyby one zmianą ich funkcji.

W rezultacie mutacje uszkadzające

tych genów nie występują często.

Podobne lub identyczne geny

obecne u różnych organizmów są

określane mianem konserwatywnych,

zachowanych bez zmian w procesie

ewolucji.

Wszystkie żywe organizmy

wypracowały mechanizmy i systemy

komórkowe w celu zachowania pełnej

integralności DNA i genów, potrafią

rozpoznawać i eliminować zaistniałe

błędy (naprawa DNA).

Mechanizmy

te pozwalają np. zniszczyć komórkę

przez zaprogramowaną jej śmierć

(apoptosis),

jeśli powstały defekt nie

może być skutecznie naprawiony.

Inaczej aniżeli w przypadku struktur

konserwatywnych DNA zachowanych

w procesie ewolucji przedstawia się

problem innych, nie tak ważnych

sekwencji DNA.

Wykazują dużą

zmienność nawet u osobników tego

samego gatunku.

Te osobnicze różnice (

polimorfizm

genetyczny

) konstytuują genetyczną

istotę unikalności każdego osobnika.

Co najmniej jedna na 1000 par zasad

ludzkiego DNA wykazuje

zróżnicowanie osobnicze (polimorfizm

pojedynczych nukleotydów,

single

nucleotide polymorphism

- SNP).

Istnienie wielu innych form

polimorfizmu DNA świadczy także o

wysokim stopniu indywidualnej

zmienności genetycznej.

Indywidualne różnice

genetyczne obecne w

prawidłowych cyklach

metabolicznych kształtują

predyspozycje organizmu do

choroby, która jest rezultatem

interakcji wielu genów ze

specyficznymi czynnikami

środowiska zewnętrznego.

Różnice te mogą chronić

jedną osobę przed chorobą,

podczas gdy inną

predysponować do

zachorowania.

Takie indywidualne różnice

genetyczne mogą być celem

indywidualizowanej terapii

farmakologicznej, w której

właściwie dobrany lek decyduje

o wysokiej skuteczności i

zmniejszaniu ryzyka

wystąpienia niekorzystnych

efektów ubocznych

(farmakogenomika).

Populacja ludzka, mimo iż

pochodzeniowo wywodzi się z

różnych rejonów geograficznych,

także ma wspólne korzenie

ewolucyjne.

Fakt ten często interpretuje się

błędnie w odniesieniu do ras.

Współczesny człowiek pochodzi z

Afryki, z okresu sprzed około 200 000

lat i zaczął migrację we wszystkie

strony świata około 100 000 lat temu.

Są one rozpoznawane

przez ocenę całkiem

powierzchownych cech,

takich jak kolor skóry, oczu,

włosów, które to przejawiają

stosunkowo mały stopień

genetycznej różnorodności w

stosunku do innych populacji.

W przeciwieństwie do tego

szympansy z jednej grupy w

Zachodniej Afryce są

genetycznie bardziej

zróżnicowane aniżeli wszyscy

kiedykolwiek przebadani ludzie.

W efekcie ewolucji człowiek przystosował

się dobrze do życia w spokoju i w

relatywnie małych grupach o podobnej

przeszłości kulturowej i językowej.

Genetyka nie dostarcza żadnych

naukowych podstaw do tolerowania

dyskryminacji, natomiast dostarcza

bezpośrednich dowodów na istnienie

ewolucji życia na ziemi.

Genetyka jest nauką, która zajmuje się

strukturą i funkcjonowaniem wszystkich

genów w różnych organizmach.

Najnowsze metody badawcze i

obserwacje, poczynione szczególnie w

ostatnich 10-20 latach, pomogły

zintegrować ten obszar wiedzy w główny

nurt nauk biologicznych i medycznych.

Genetyka jest ściśle

powiązana ze wszystkimi

specjalizacjami medycznymi.

Znajomość podstawowych

zasad i zastosowań genetyki w

diagnostyce staje się podstawową

częścią współczesnej edukacji w

różnych specjalnościach

medycznych.

W 1906 r. angielski biolog

William Bateson (1861--1926)

wprowadził termin „genetyka"

do nowego obszaru nauk

biologicznych poświęconych

badaniom reguł, które rządzą

dziedzicznością i

różnicowaniem.

W badaniach porównawczych

organizmów genealogicznie

pokrewnych Bateson odnosił

pojęcie dziedziczności i

zróżnicowania do

stwierdzanych między nimi

podobieństw i różnic, czyli

dwóch aspektów tego samego

zjawiska.

Bateson wyjaśnił również

znaczenie praw Mendla.

Prawa Mendla sformułowane

zostały przez mnicha z zakonu

augustlanów - Grzegorza Mendla

(1822-1884), który przeprowadził

eksperyment krzyżowania grochu

na terenie przyklasztornego

ogrodu w Brnie.

W 1866 r. Mendel pisał, że

dziedziczność jest oparta na

indywidualnych czynnikach, które

są niezależne od siebie.

Przekazywanie tych czynników

następnemu pokoleniu roślin

odbywa się w przewidywalnej

proporcji.

Termin „gen" dla tego właśnie

czynnika dziedziczności został

wprowadzony w 1909 r. przez

duńskiego biologa Wilhelma

Johannsena (1857-1927

Począwszy od roku 1902, odkrycia

Mendla były systematycznie

sprawdzane na zwierzętach, roślinach

i także na człowieku. Niektóre

choroby występujące u człowieka

zostały rozpoznane jako te, które są

dziedziczne. Postać brachydaktylii

stwierdzona wśród licznego

rodzeństwa w Pensylwanii przez W.

C. Farabee w 1902r. była pierwszą

opisaną u człowieka chorobą

dziedziczoną autosomalnie

dominująco.
W roku 1909 Archibald Garrod (1857-

1936) udowodnił, że cztery wrodzone

choroby metaboliczne (albinizm,

alkaptonuria, cystynuria i pentosuria)

są przekazywane przez autosomalne

recesywne czynniki dziedziczne.

Genetyka stała się niezależną dziedziną

wiedzy w 1910 r., kiedy to zainicjowano

badania muszki owocowej

(Drosophila

melanogaster),

prowadzone przez

Thomasa H. Morgana (1866 – 1945) na

Uniwersytecie Columbia w Nowym Jorku.

Systematyczne badania genetyczne nad

Drosophila,

prowadzone przez wiele lat

wykazały, że geny są umiejscowione

linearnie na chromosomach.

Doprowadziło to do powstania teorii

dziedziczności chromosomalnej (Morgan,

1915).

Otrzymał nagrodę Nobla w 1933

roku.

W 1908 r.

angielski matematyk Hardy i niemiecki

fizyk

Weinberg

zauważyli, że dziedziczenie

mendlowskie jest odpowiedzialne za pewne

regularności spotykane w genetycznej strukturze

populacji .

Ich praca przyczyniła się do wprowadzenia

koncepcji genetycznej do uprawy roślin i hodowli

zwierząt.

Chociaż genetyka była dobrze rozwiniętą nauką

biologiczną do końca trzeciej dekady ubiegłego

wieku, znajomość fizycznej i chemicznej natury

genów stale była niewystarczająca.

Wciąż nie znano struktury i funkcji genów.

Wielki przełom nastąpił w 1944

roku, kiedy to Avery, MacLeod i

McCarty w Instytucie

Rockefellera w Nowym Jorku

wykazali, że chemicznie prosty,

długołańcuchowy kwas

nukleinowy (kwas

deoksyrybonukleinowy, DNA)

zawiera informację genetyczną u

bakterii. Wiele lat wcześniej F.

Griffith (w 1928 r.) zaobserwował, że

trwałe (genetyczne) zmiany mogą

być wprowadzone do bakterii

pneumococcus przez przeniesienie

do niej ekstraktu z komórek bakterii

należących do innego szczepu

pneumococcus („reguła

transformacji").
Avery i jego współpracownicy

udowodnili, że to właśnie DNA

stanowił czynnik przenoszący

określoną cechę.

Oswald T. Avery (1877-

1955)

Systematyczne badania nad

mikroorganizmami doprowadziły do

innych ważnych odkryć w latach 40. XX

wieku: na przykładzie bakterii (Lederberg

i Tatum, 1946) i wirusów

(Delbrück

Biley 1947) przedstawiono zjawisko

rekombinacji genetycznej

( proces wymiany materiału genetycznego, w

wyniku którego powstają nowe genotypy

Dwuniciowa

helisa zbudowana

jest z dwóch

komplementarnych

położonych

przeciwstawnie

łańcuchów cukru

(deoksyryboza) i

monofosforanów.

Wewnątrz tych helis

leżą pary zasad

nukleinowych, a

każda z nich zawiera

purynę i pirymidynę.

Najważniejszą cechą

DNA jest to, że pary

nukleotydowe leżą

wewnątrz cząsteczki,

a nie na zewnątrz.

Dowodem na to, że

autorzy w pełni

zdawali sobie sprawę

ze znaczenia tej

nowo odkrytej

struktury genów dla

genetyki niech

będzie ostatnie

zdanie z ich

artykułu, w którym

stwierdzają: „nie

umknął naszej uwagi

fakt, że postulowany

przez nas model

tworzenia par w

konsekwencji

sugeruje możliwość

istnienia

mechanizmu

kopiowania

materiału

genetycznego".

Zasady purynowe:

Zasady purynowe: adenina (A)

adenina (A)

guanina (G)

Zasady pirymidynowe

: tymina

tymina

(T)

i cytozyna

cytozyna

(C)

Od samego początku genetyka była tą

dziedziną nauki, której rozwój uwarunkowany byt

postępem w zakresie nowych metod badawczych.

W latach 50. i 60. stworzono podstawy

genetyki biochemicznej i immunologii. Do genetyki

wprowadzono ważne procedury wyodrębniania

złożonych cząsteczek przez różnorodne techniki

elektroforezy czy metody syntetyzowania

DNA

vitro

(Kornberg, 1956).

Szczególnie ważny dla badań z zakresu

genetyki człowieka był rozwój metod hodowli

komórek. W roku 1958

Pontecorvo

zainicjował

badania genetyczne hodowli komórek

eukariotycznych (genetyka komórek

somatycznych

Na początku lat 60. XX wieku ogromny

udział w poszerzeniu ogólnej wiedzy

genetycznej miały wyniki, często

prekursorskich, badań nad człowiekiem.

Analiza chorób determinowanych

genetycznie u człowieka dostarczyła

wielu ważnych wniosków i informacji

dotyczących prawidłowego

funkcjonowania genów także w innych

organizmach. Obecnie wiedza o

genetyce człowieka jest o wiele większa

niż o genetyce innych gatunków.

enetycznie zdeterminowane choroby

nie mogą być w zasadzie

wyeliminowane.

Nikt nie jest wolny od obciążeń

genetycznych.

Każda osoba jest nosicielem około

pięciu lub sześciu poważnych defektów

genetycznych, które choć są

niewidoczne mogą ujawnić się u

potomstwa.

Według aktualnej naszej

wiedzy

W genetyce człowieka pojawiło się wiele

podspecjalizacji, takich jak:



genetyka biochemiczna,



immunogenetyka,



genetyka komórek somatycznych,



cytogenetyka,



genetyka kliniczna,



genetyka populacji,



teratologia,



badania nad mutacjami.

Genetyka i medycyna

Większość procesów chorobowych może

być rozpatrywana jako rezultat wpływów

środowiska zewnętrznego, które

oddziałują na indywidualną genetyczną

strukturę osoby, prowadząc do

zachorowania.

Choroba jest genetycznie

zdeterminowana, jeśli jest głównie lub

wyłącznie powodowana przez zaburzenie

w komórkowym i tkankowym programie

genetycznym.

Ponad 3000

opisanych chorób

genetycznych (genetycznie

uwarunkowanych) człowieka ma związek

z mutacją pojedynczego genu (choroby

monogeniczne) i dziedziczonych jest

zgodnie z prawami Mendla.

Ich zróżnicowanie wynika z różnych

funkcji zmutowanych genów oraz tego, że

mogą ujawniać się we wszystkich grupach

wiekowych oraz wszystkich narządach i

układach.

Ważną grupę chorób stanowią te,

które wynikają z interakcji

genetycznej predyspozycji oraz

określonych czynników środowiska

zewnętrznego (

zewnętrznego (choroby

choroby

wieloczynnikowe

Należy do nich wiele chorób

przewlekłych (np. nadciśnienie

tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca,

dna, choroby psychiczne, określone

wady wrodzone).

Inne kategorie chorób

genetycznych (uwarunkowanych

genetycznie) to choroby

niedziedziczne, determinowane

zmianami genetycznymi w

komórkach somatycznych

(niektóre nowotwory) oraz

aberracje chromosomalne.

Jeśli choroba genetyczna dotyczy wielu

narządów organizmu i występuje we

wszystkich grupach wiekowych, to często

nie jest rozpoznawana jako genetyczna. Jej

udział wśród przyczyn chorobowości

wydaje się mniejszy, aniżeli jest w

rzeczywistości.

Choroby genetyczne nie należą do rzadkości.

Ponad 1/3 hospitalizacji w szpitalach dziecięcych

spowodowana jest chorobami i zaburzeniami

rozwojowymi, których znaczna część

uwarunkowana jest genetycznie.

Szacuje się, że częstość występowania chorób

uwarunkowanych genetycznie (różnych

kategorii) w populacji ogólnej wynosi 3,5-5,0%.

Znacząca liczba rzadko występujących chorób

determinowanych genetycznie, a także chorób z

podobnymi objawami klinicznymi, lecz różną

etiologią (zasada genetycznej lub etiologicznej

heterogenicz-ności) jest dodatkowym

utrudnieniem w ich diagnozowaniu.

Postępujący w ostatnich latach

rozwój metod badań molekularnych

przyczynił się do ogromnego,

niespodziewanego postępu w

zakresie badań nad poznaniem

genetycznej etiologii chorób

człowieka, umożliwiając też wgląd w

strukturę i funkcję prawidłowych

genów.

Genetyka molekularna

Odkrycie w roku 1970 odwrotnej

transkryptazy, niezwykłego enzymu w

RNA wirusów zburzyło dogmat - do

tego czasu uznawany - iż przekaz

informacji genetycznej dokonuje się

tylko w jednym kierunku, tzn. od DNA

do RNA i stamtąd do produktu genu

(peptydu

(peptydu).

W tym samym czasie (1969-1971)w

bakteriach odkryte zostały enzymy, które

przecinają DNA w ściśle określonych

miejscach - restrykcyjne endonukleazy lub

inaczej

inaczej enzymy restrykcyjne

enzymy restrykcyjne

Stosując odpowiednie enzymy restrykcyjne,

DNA może zostać pocięte na kawałki o

określonych i powtarzalnych rozmiarach,

umożliwiając tym samym przygotowanie

łatwego do identyfikacji obszaru

badawczego.

Fragmenty DNA różnego pochodzenia mogą

być łączone, a ich właściwości analizowane.

Metody produkowania złożonych

kopii fragmentów DNA i

sekwencjonowania

ich (określając

kolejność par zasad) zostały

wynalezione między rokiem 1977 a

1985.

Wszystkie te metody mieszczą się

w procedurach tzw. technologii

rekombinacji DNA.

Wraz z pojawieniem się

możliwości molekularnej analizy DNA

dokonano identyfikacji wielu różnych

typów markerów polimorficznych

DNA, np. indywidualnie dziedziczone

różnice określonych sekwencji

nukleotydowych umożliwiły

zmapowanie określonych miejsc na

chromosomie.

W rezultacie tego odkrycia

chromosomalna lokalizacja

interesującego nas genu może być

ustalona (zmapowana) w wyniku analizy

segregacji

locus

choroby w stosunku do

określonych markerów polimorficznych

DNA (analiza sprzężeń). Po ustaleniu

umiejscowienia genu w chromosomie

możliwa jest z kolei jego izolacja oraz

poznanie struktury.

Innym, komplementarnym

podejściem badawczym jest

identyfikacja genu prawdopodobnie

odpowiedzialnego za wystąpienie

określonej choroby (gen-kandydat)

przez określenie jego miejsca w

chromosomie, a następnie wykazanie

u pacjenta z tą chorobą obecności

mutacji w tym genie.

Do takich chorób należą :

achondroplazja, zwyrodnienie

siatkówki, mukowiscydoza, pląsawica

Huntingtona oraz inne choroby

neurodegeneracyjne, jak: dystrofia

mięśniowa Duchenne'a, a także choroby

mięśni, tkanek mezenchymalnych z

defektem kolagenu

(osteogenesis

imperfecta),

zespól Marfana (w wyniku

defektu wcześniej nieznanego białka,

fibryliny), niektóre choroby

immunologiczne i niektóre nowotwory.

Document Outline