Bez tytułu slajdu

Układ odpornościowy:

Stanowi zintegrowany układ komórek i tkanek, których
funkcją jest:
-eliminacja patogenów egzogennych (bakteryjnych i
wirusowych)
-eliminacja komórek nowotworowych
-utrzymanie stanu tolerancji:

a) na niektóre czynniki środowiskowe (hamowanie reakcji

alergicznych)

b) na pewne czynniki endogenne (blokowanie reakcji

autoagresyjnych)

Bariera komórek nabłonkowych (skóra, błony śluzowe) zapewnia
ochronę mechaniczną
chemiczną i mikrobiologiczną.

Mechaniczna: szczelne połączenia miedzykomorkowe epitelium,
przepływ powietrza (drogi oddechowe), lub płynu (układ moczowy),
ruch rzęsek.

Chemiczna: kwaśne pH: sok żołądkowy, kwasy tłuszczowe (skora),
enzymy:
lizozym (łzy, pot, ślina), peptydy o aktywności antybakteryjnej:
defensyny beta (skóra)
i p. grzybiczej (defensyny alfa lub kryptydyny produkowane w
komorkach Panetha w
jelicie cieńkim).

Mikrobiologiczna: flora komensalna: wspólzawodniczy z
patogenami o receptory komórkowe i składniki pokarmowe,
indukuje układ odpornościowy, produkuje substancje o działaniu
antybakteryjnym np.. kolicyny syntetyzowane przez E.coli blokuja
kolonizację immych bakterii

Reakcje odpornościowe eliminujące  infekcję przebiegają w trzech
fazach: a) reakcja natychmiastowa: 0-4 godzin, oraz b) wczesna: 4-
96 godzin ( via układ odp. naturalnej), c)  opózniona (via układ
odporności adaptacyjnej). Indukcja  fazy a i b zależy od
rozpoznania patogenu poprzez szereg   receptorów błonowych
makrofagów i komorek dentrytycznych, kodowanych przez geny
linii zarodkowej. Receptory te rozpoznaja  konserwatywne
struktury błonowe drobnoustrojów (np. LPS, kwas lipotechojowy,
reszty cukrowe zawierajace mannozę, fukozę, etc); ich repertuar
swoistości ograniczony do powszechnie wystepujących struktur
drobnoustrojów.  Odporność adaptacyjna (limfocyty T i B).
Ogromna róznorodność swoistości receptorów dla antygenu dzięki
procesowi rekombinacji DNA

Odporność wrodzona-związek z odpornością

adaptacyjną

Uklad odpornościowy zawiera dwa zintegrowane ze sobą systemy: a) odporności
naturalnej (wrodzonej), b) adaptacyjnej. Odporność naturalna stanowi ewolucyjnie
starszą formę. Wiele jej genów występuje   w   prymitywnych organizmach
wielkomórkowych (rośliny i zwierzeta) i bezkręgowców. Uklad ten składa się z
komórek (makrofagi, komorki dentrytyczne, granulocyty, limfocyty NK) i  białek
(cytokiny, interferony, chemokiny,  uklad dopełniacza, białka ostrej fazy, defensyny,
etc. Cechy czynnościowe: 1) szybka reakcja z patogenami, bez cech swoistości, 2)
brak pamięci immunologicznej, 3) ekspresja receptorów komórkowych kodowanych przez
geny obecne w linii zarodkowej (germ line);

U  kręgowców pojawia się odporność adaptacyjna, zalezna od limfocyttów T i B. Cechy
czynnościowe: 1) wymagany czas od 5-7 dni dla skutecznej I reakcji z patogenami, 2)
pamięć immunologiczna, 3) restrykcja klonalna receptorów rozpoznajacych antygen, 4)
nieograniczona liczba swoistości dla potencjalnych antygenow (10

dla receptorow

komorek T i 10

dla receptorow komorek B), 5) różnorodność swoistości receptorów

(repertuar swoistości) powstaje w wyniku rekombinacji DNA (genów somatycznych
w procesie dojrzewania limfocytów w grasicy (T limfocyty) i szpiku kostnym (B limfocyty).

.

Ogromna roznorodność repertuaru swoistości,  która jest  stale tworzona de novo w
populacji limfocytów poprzez przypadkowe mutacje somatyczne, co powoduje że
immunokompetentne limfocyty potencjalnie mogą rozpoznać każdą swoistość
albo jako: a)  obcą (reakcje odpornościowe), b) własną (autoagresja), c) skierowaną na
antygeny środowiskowe (reakcje z nadwrażliwości). Rozwiązanie w postaci mutacji
somatycznych dla tworzenia nowych swoistości receptora dla antygenu rozwinęło się
z powodu ograniczonej liczebności  ludzkiego genomu (75.000- 100.000 genów),
z których większość nie ma nic wspólnego z układem odpornościowym).Dla
porównania szacunkowa ilość swoistości antygenowych  rozpoznawanych  w populacji
komórek T wynosi 10

, a w populacji komorek B 10

Receptory komórek wrodzonego  układu  odpornościowego rozpoznają co najwyzej kilkaset
swoistośći, powszechnie występujacych w róznych gatunkach drobnoustrojów. Struktury
te określa się jako „pathogen associated molecular pattern”, a receptory je rozpoznające
„pattern recognition receptors”. Do najpowszechniej reprezentowanych struktur
rozpoznawanych przez te receptory należą: LPS, peptydoglikan, kwas lipotechojowy,
mannany (cukry  proste o strukturze mannozy), bakteryjny DNA, dwuniciowy RNA i
glukany. Chociaż rozpoznawane struktury drobnoustrojów są chemicznie różne to mają
cechy  wspólne: 1) produkowane są tylko przez drobnoustroje, a nie przez ich gospodarza, 2)
są istotne dla przeżycia drobnoustrojów,3) występują bardzo powszechnie w populacji
drobnoustrojów (np.. LPS jest typowy dla wszystkich gram ujemnych bakterii).

Pattern recognition receptors:

1) kodowane przez geny linii zarodkowej. Ekspresja na wielu typach komórek wrodzonego ukła-
du odporności, głownie profesjonalnych komorek prezentujacych antygen: monocyty, makro-
fagi komorki dentrytyczne i limfocyty B. 2) nie wykazuja restrykcji klonalnej, tj. ich swoistość
jest identyczna wśród komórek danej populacji (np.. makrofagów), 3) ich kontakt z rozpozna-
waną strukturą drobnoustrojów indukuje natychmiastowa reakcję efektorową, zazwyczaj bez
proliferacji.

Strukturalnie „pattern recognitition receptors” należą do wielu rodzin białek. Czynnościowo
dzielą na trzy grupy: wydzielnicze, endocytarne, sygnałowe. Wydzielnicze działaja jako
opsoniny które łącza się z określonymi strukturami blon komórkowych drobnoustrojow , co ułatwia
ich rozpoznanie przez uklad dopelniacza i fagocyty.

Najlepiej scharakteryzowanym receptorem tej klasy jest lektyna wiaząca mannan (mannan -
binding lectin- MB). Wystepuje jako skladnik surowicy, produkowana w watrobie (komponenta
tzw odpowiedzi ostrej fazy). Wiąże się z grupami weglowodanowymi ściany komorkowej
bakterii gram dodatnich i ujemnych , niektórymi wirusami i pasożytami. Jest  czynnościowo
związana jest z 2 proteazami serynowymi, tj. MASP-1 i MASP-2 (mannan-binding lectin- asso-
ciated proteases 1 i 2). Proteazy te są podobne do innych proteaz serynowych tj.  C1r i C1s,
zapoczatkowujacych droge klasyczna aktywacji dopełniacza.. Podobnie jak te proteazy tak i
MASP-1 i MASP-2 po aktywacji powoduja proteolizę skladowej C3 dopełniacza i aktywację
konwertazy C3, wzmagajac aktywację ukladu dopelniacza. W odróznieniu od proteaz C1
ich aktywacja nie zalezy od kompleksow immunologicznych , lecz wiązania ligand
drobnoustrojow przez MB.

Pattern-recognition receptors- cd

Receptory pośredniczace w endocytozie ( endocytic pattern recognition receptors)
występuja w blonie komorkowej fagocytów. Rozpoznanie odpowiednich struktur
drobnoustroju (pathogen -associated molecular pattern) przez te receptory indu-
kuje proces endocytozy i przechodzenie patogenu do lizosomow (destrukcja) oraz
powoduje powstawanie immunogennych peptydow łączacych się z MHC wewnątrz
fagocyta i transport kompleksu MHC/peptyd na powierzchnię komorek. Takimi
receptorami są: receptor wiazący mannozę oraz scavenger receptor makrofagow.

Receptory sygnałowe. Rozpoznają struktury drobnoustrojów (pathogen-associa-
ted molecular pattern) i transmituja sygnaly indukujace ekspresję wielu genów
odpowiedzi immunologicznej, w tym kodujacych syntezę cytokin prozapalnych.
Do receptorów tej grupy należą tzw receptory toll. Zidentyfikowane po raz pierwszy
u muszki owocowej (drosophila). Sekwencja genu toll wykazała, ze koduje on bialko
przezblonowe bogate w reszty leucyny. Sekwencja odcinka cytoplazmatycznego
bialka  toll wykazywala znaczna homologię z cytoplazamatycznym odcinkiem
receptora dla interleukiny-1. Zarówno IL-1 receptor u czlowieka jak i toll receptor
u muszki owocowej transmitował sygnał indukujacy aktywacje  jądrowych czynnikow
transkrypcyjnych rodziny B  (NF- B), które indukuja odpowiedz immunologiczna i

prozapalną u ssakow.

Toll receptors, cd

Receptory o znacznej homologii do receptorów toll  muszki owocowej wykazano u
czlowieka, tzw toll-like receptors (TLR). Najbardziej znany z tej rodziny  jest TLR4,
przekazujacy sygnaly  indukujace ekspresję wielu cytokin i czynników kostymula-
cyjnych o kluczowym znaczeniu dla rozwoju  adaptacyjnej odpowiedzi immunolo-
gicznej. TLRs maja więc znaczenie jako bialka receptorowe wrodzonego układu
odporności. Dotyczy to obecnie 2 receptorow tj. TLR2 i  TLR4.  TLR4 rozpoznaje
LPS oraz uczestniczy jako bialko sygnalowe w interakcji receptora CD14 z LPS.

TLR2 uczestniczy w reakcji rozpoznawania peptydoglikanu i lipoprotein blon
komorkowych drobnoustrojów. U ssakow scharakteryzowano co najmniej 10
TLRs. Wiele z nich uczestniczy w rozpoznawaniu struktur drobnoustrojów indu-
kujacych reaktywność wrodzonego ukladu odpornościowego.

Mutacje w obrebie genów TLR  mogą przyczyniać się do większej podatności na
infekcje. Polimorfizm genu TLR4 u czlowieka korelowal z wieksza wrazliwością
na infekcje bakteriami gram ujemnymi. Dane dotyczace allelicznych wariantow
tych genów u czlowieka  na razie ograniczone, zidentyfikowano mutacje domen
cytoplazmatycznych TLR4.

LPS stymuluje komórki via receptor typu toll (TLR-4)
Indukując czynniki transkrypcyjne NF kappa B.
TLR-4 jest indukowany przez LPS via 2 inne proteiny:
białko wiążące LPS (tj. LBP) oraz receptor CD14.
Receptor CD14 wiaze kompleks LBP/LPS i stymuluje
receptor TLR4 ,który indukuje czynnik transkrypcyjny
NF kappa B, co uruchamia ekspresję genów odpowiedzi
odpornościowwej (cytokin, czynników kostymulacyjnych).

Toll receptors-cd

Ekspresja kostymulatorow CD80  i CD86  makrofagów jest kontrolowana przez re-
ceptory  typu toll. TLRs indukuja ich ekspresję tylko w odpowiedzi na infekcję.
Istotne dla regulacji poziomu kostymulacji limfocyta T  (sygnał II).

Self sygnal nie indukuje receptorów toll i innych receptorów komorek układu
odporności wrodzonej, dlatego sygnały kostymulacyjne sa b. słabe lub ich brak.
Mechanizm ten zapewnia aktywacje tylko tych limfocytów T które są swoiste dla
patogenu.

Odporność wrodzona a choroba

Dwa typy zmian genetycznych mogłyby prowadzić do zaburzeń immunologicznych:

1) mutacje inaktywujace receptory lub czasteczki sygnalowe wrodzonego układu
odporności (ewentualnie w niedoborach odporności)

2) mutacje, które podtrzymuja ich nadmierna reaktywność (stany nadwrazliwości,
autoimmunizacja)

Makrofagi uwalniają szereg cytokin po stymulacji przez bakterie lub ich produkty:
TNF-alfa (lokalna i systemowa reaktywność), IL-8 (czynnik chemotaktyczny granulocytów),
IL-1, IL-6 i TNF (aktywacja białek ostrej fazy, działanie pirogenne), IL-12 (indukuje NK limfo-
Cyty i wykazuje szereg dzialań prozaoalnych zależnych od IFN-gamma)

Cytokiny: TNF-alfa, IL-1, IL-6 wykazują szerokie zakres aktywności biologicznych:
Indukują hepatocyty do produkcji białek ostrej fazy, a szpik kostny do produkcji granulocytów,
dzialają pirogennie (podnoszą temp), mobilizują procesy energetyczne mięśni i tkanki
tłuszczowe. Wzrost temperatury obniża replikację bakterii i wirusów i mobilizuje adaptacyjny
układ odpornościowy.

Infekcja skutkuje  syntezą białek ostrej fazy  w watrobie, w odpowiedzi na cytokiny syntetyzo-
wane przez makrofagi stymulowane przez bakterie: białko C-reaktywne (CRP), fibrynogen,
lektyna wiążąca mannan (MBL). CRP wiąże grupy fosforocholinowe bakterii i grzybów, lecz
nie rozpoznaje ich na komórkach gospodarza;  MBL jest kolektyną; dzialają poprzez aktywacje
dopełniacza.

Uwalnianie TNF-alfa przez makrofagi:
Efekt lokalny lub uogólniony.
TNF oddzialowuje na naczynia krwionosne
szczególnie zylne, zwiększając przepływ
krwi, przepuszczalność dla płynu, komórek
i białek, przyczepność endotelium dla
komórek i płytek. Lokalny efekt TNF
skutkuje naplywem do zainfekowanych tkanek
płynu, komórek i białek uczestniczących
w  reakcjach odpornościowych. Następnie
tworzą się skrzepy w malych naczyniach
zapobiegające rozprzestrzenianiu się infekcji
Drogą krwi. Płyn i komórki (makrofagi,
dentrytyczne) przechodzą do ww chlonnych,
gdzie generowana jest adaptacyjna odpowiedz
na infekcje W przypadky systemowego uwalnia
TNF (sepsa, infekcja uogólniona) TNF z makrofagów
wątroby i śledziony  przechodzi do krazenia.
Szok septyczny, wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
rozsiane, utrata czynników krzepnięcia, krwawienie
wewnątrzustrojowe , wielonarządowa dysfunkcja.

Trzy drogi aktywacji dopelniacza:a)  klasyczna (via interakcję C1q z kompleksem Ag/p.cialo,
lub powierzchnią patogenu), b) lektynowa ( via indukcję C1q poprzez lektynę  wiążącą reszty
cukrowe drobnoustrojow); lektyna (mannans binding lectin (MB), skladnik surowicy, produ-
kowana w wątrobie jako białko ostrej fazy, c) alternatywna (via bezpośrednią indukcję przez
składowe drobnoustrojów. Trzy konsekwencje czynnościowe aktywacji dopełniacza:
opsonizacja, rekrutacja komórek do miejsca zapalenia, bezpośrednia liza komorek.

Mechanizmy aktywacji układu dopełniacza

(opis ryciny 1)

Wczesne etapy trzech dróg aktywacji dpełniacza to seria reakcji proteolizy
składowych dopełniacza (przez proteazy serynowe) dające konwertazę C3.
Kowertaza ta rozszczepia skladową  C3 na skladniki C3a i C3b. Produkcja
konwertazy C3 stanowi etap w którym schodzą się trzy drogi aktywacji dopełniacza
generujac jego podstawowe aktywności efektorowe. C3b wiąże się kowalencyjnie z
błoną komorkową bakterii (opsonizacja), co ułatwia fagocytozę. C3a jest lokalnym
peptydowym mediatorem zapalenia (chemotasja, wzrost przep. naczyń, skurcz
m.g ładkiej).C5a i C5b są generowane poprzez proteolizę C5b via konwertazę C5
(w wyniku połączenia konwertazy C3 z C3b). C5a podobnie jak C3a jest silnym
mediatorem zapalenia. C5b indukuje ostatnie etapy aktywacji dajace  tzw komplels
lityczny (C5-C9), wywołujacy destrukcję niektórych patogenów.
C4a powstaje we wczesnej fazie aktywacji dopełniacza, lecz nie poprzez działanie
konwertazy C3, stad  oznaczona *; stosunkowo słaby mediator zxapalenia.
Podobnie C4b (duzy fragment C4) jest slabą opsoniną. Droga klasyczna inicjowana
via interakcję kompleks Ag/p.ciało z C1q, a także bezposrednio via powierzchnię
patogenu, równolegle z droga lektynowa (via mannan-binding lectin). MASP-1,2
to proteazy serynowe (analogi C1r i C1s drogi klasycznej).

Receptory komórkowe dla dopełniacza

Najważniejszą funkcja dopełniacza to ułatwianie wyłapywania i destrukcji
patogenow przez komórki fagocytujące. Proces zalezny od receptorów  komórkowych dla
składników dopełniacza, wiążące składową C3b i produkty jej proteolizy,  oplaszczające
drobnoustroje (proces opsonizacji).  C4b także działa jak opsonina, lecz produkowana jest
w znacznie mniejszych ilosciach.

5 typów receptorów dla składników dopełniacza:
a) CR1 (CD35), ekspresja na makrofagach i granulocytach, monocytach erytrocytach,
komórkach B, komórkach dentrytycznych. Samo wiązanie C3b z CR1 nie indukuje fagocytozy
lecz konieczny jest dodatkowy sygnał  od innych  skladowych wiążących inne receptory makro
faga  (np. C5a z receptorem dla C5a, C3a z receptorem C3a: efekt prozapalny via białka  G.
C5a silniej indukuje chemotaksję.  Fibronektyna także wzmaga fagocytozę

b) Trzy inne receptory CR2 (CD21), CR3 (CD11b/CD18) i CR4 (CD11c/CD18) wiążą inakty-
wowane formy C3b opłaszczające patogen, tj i C3b (wiązanie z CR2 oraz CR3 aktywuje
Fagocytozę). Inna nieaktywna forma C3b (C3dg) wiąże tylko receptor CR2. CR2 występuje
na komórkach B jako koreceptor z receptorem immunoglobulinowym, co wzmacnia
syntezę p. cial.w odpowiedzi na patogen opłaszczony C3dg. .

Niektóre składniki dopełniacza działają jako anafilatoksyny (C3a,C4a i C5a).

Produkowane lokalnie wzmagają odpowiedz zapalną ograniczoną do miejsca podania
antygenu.

Produkowane w dużych ilościach lub podane w warunkach eksperymentalnych dają
szok anafilaktyczny.

Najbardziej stabilna jest C5a i wykazuje najsilniejsza aktywność biologiczną.

Wszystkie trzy indukują skurcz mięśniówki gladkiej, wzmagają przepuszczalność naczyń.

C3a i C5a wzmagają ekspresję cząsteczek adhezyjnych endotelium naczyniowego, aktywują
komórki tuczne tkanki podsluzowkowej do produkcji mediatorów (histamina i TNF-alfa).
Dochodzi do rekrutacji komórek, przeciwcial i dopełniacza do miejsc objetych
zapaleniem. Wysięk ułatwia przechodzenia komórek dentrytycznych do regionalnych
w.chłonnych co inicjuje odpowiedz adaptacyjna.

C5a wzmaga adherencję neutrofilów i monocytów do endotelium naczyniowego, wzmaga
migrację w kierunku antygenu, fagocytarne aktywności komórek, ekspresję CR1 i CR3.

Dystrybucja i funkcje receptorów komorkowych dla składowych
dopełniacza.
Receptory CR1 i CR3 inicjują fagocytozę bakterii opłaszczonych
składnikami dopełniacza.
CR2 (receptor dla wirusa Epsteina-Barra) występuje głównie na
komorkach B. Pełni funkcje
koreceptora. Receptory CR1 i CR2 wiążą fragmenty C3b i C4b. CR3 i
CR4 to integryny;
CR3 uczestniczy w adhezji i migracji (makrofagi, monocyty, granulocyty,
komórki dentry-
Tyczne); CR4 głownie w fagocytozie. C3a i C5a działają jako czynniki
chemotaktyczne i
zwiększające przepuszczalność ściany naczyniowej.

Lokalny proces zapalny może być inicjowany przez składniki
dopełniacza: C5a, C3a, C4a.
C5a jest najbardziej aktywny, C3a  i  C4a mniej.Zwiększają przepływ krwi,
przepuszczalność
naczyń oraz nasilają wiązanie fagocytów z endotelium naczyniowym. C5a
stymuluje też
komórki tuczne do uwalniania mediatorów zapalenia (histamina i TNF-
alfa). Rozszerzanie
naczyń i wzrost ich przepuszczalności powoduje przechodzenie białek i
płynu do przestrzeni
tkankowej, zwiększając drenaż drogami limfatycznymi, co ułatwia
transport patogenów i ich
składników antygenowych do lokalnych węzłów chłonnych, gdzie dochodzi
do inicjowania
odpowiedzi immunologicznej.

Fagocyty wyposażone są w receptory
błonowe rozpoznąjące komponenty
drobnoustrojow
i indukujace proces fagocytozy. Rycina
przedstawia 5 receptorów na makrofagu:
CD14 (receptor dla LPS), CD11b/CD18
(receptor C3 dopełniacza) i receptory dla:
mannozy, glucanu
i „wymiatajacy” (scavenger receptor),
wiążące węglowodany bakteryjne.

Wiązanie receptorów przez odpowiednie
ligandy powoduje fagocytozę patogenu i jego
eliminację.

Fagocytoza to aktywny proces: a)
drobnoustrój otoczony jest uchyłkiem błony
komorkowej, b) powstaje fagosom gdzie
dochodzi do internalizacji patogenu i
zmiany
pH (kwaśne), c) fuzja fagosomu z
liozosomami (zawieraja enzymy
proteolityczne, peptydy i białka) powoduje
powstanie fagolizosomu, gdzie patogen
ulega eliminacji.

Fagocytoza uruchamia produkcję czynnikow antybakteryjnych przez fagocyty.
Niektóre sa toksyczne dla bakterii (np.. NO i nadtlenek wodoru generowane przez
oksydazy NADPH lizosomów i inne enzymy w procesie zwanym „wybuch
tlenowy”). Inne,  jak lactoferyna współzawodniczą o składniki pokarmowe.  Te substancje
uwalniane sa też przy reakcjach fagocytozy uruchamianych p.ciałami opłaszczającymi
pasożyty lub własne tkanki, co powoduje ich destrukcję. Neutrofile sa krótkożyjącymi
komorkami.  Giną po reakcji fagocytozy. Martwe i ginące granulocyty sa głównym
składnikiem  ropy. Makrofagi są długożyjacymi komórkami generujacymi nowe lizosomy
po reakcji fagocytozy. Kluczową cechą drobnoustrojów patogennych jest odporność na
dzialanie  wrodzonego układu odpornościowego. Wykształciły one cechy chroniące: np..
otoczkę polisacharydową, która nie jest rozpoznawana przez receptory fagocytów.
Fagocytoza uruchamia syntezę  cytokin i  innych mediatorów oraz ekspresję cząsteczek
kostymulacyjnych przez  makrofagi i komórki dentrytyczne .

Interferony – bialka o dzialaniu antywirusowym i immunoregulacyjnym. Interferony (alfa
i beta): a) indukują oporność na zakażenie komórek nie zainfekowanych poprzez aktywację
niektórych genów komórek  gospodarza indukujacych destrukcję mRNA wirusa i blokujących
replikację bialek wirusa,  b) wzmagają ekspresję MHC klasy I komórek gospodarza, co daje
opornośc na działanie komórek NK, ale w zainfekowanych komórkach uczulają je  na dzialanie
cytotoksycznych komórek T CD8+, c) aktywują komórki NK

IFN-gamma: pochodzenia limfocytarnego- syntetyzowany w pozniejszej fazie infekcji

Zasadnicza róznica czynnościowa pomiędzy wrodzonym a adaptacyjnym
układem odporności polega więc na: a) angażowaniu odrębnych receptorów
komórkowych, b) innych mechanizmach rozpoznawania struktur patogenów.

Receptory komorkowe układu odporności wrodzonej rozpoznają zaledwie
kilkaset swoistości. Poszczegolne receptory są identyczne dla szystkich komórek
wykazujacych jego ekspresję (np.receptor CD14 jest identyczny w dla całej populacji
makrofagów).

Swoistości rozpoznawane przez te receptory występują tylko wśród drobnoustrojow, a
nie pochodza od gospodarza. Dotyczą tych struktur, które są charakterystyczne dla
szerokiej populacji drobnoustrojów (np. obecność LPS jest typowa dla wszystkich
bakterii gram ujemnych).

Cechy genetyczne tych receptorów sa przekazywane następnym generacjom,
a ich swoistosci predysponują do rozpoznania określonych struktur komórkowych
obcego pochodzenia.

Aktywacja ukladu komórek odporności wrodzonej zawsze poprzedza generowanie
odpornośco adaptacyjnej i kształtuje jej  kierunek różnicowania się. Proces ten zależy
od ekspresji określonych czynników kostymulacyjnych.

Infekcja bakteryjna indukuje odpowiedz
immunologiczną.

Makrofagi i komorki tuczne w tkankach po
kontakcie z bakteriami
uwalniają cytokiny, zwiększajace przepuszczalność
naczyń. Płyn
osoczowy, białka i granulocyty przechodzą  z
krążenia do tkanki.
Migracja neutrofilów do miejsca infekcji jest
ukierunkowana przez chemokiny. Endotelium
naczyniowe zwiększa przyczepność wobec  komórek
(adhezja), co sprawia że przechodzą one do
przestrzeni
pozanaczyniowej: granulocyty, monocyty, a przy
przewlekłym procesie limfocyty

. Akumulacja

komorek i płynu w miejscu
infekcji powoduje zaczerwienienie, obrzęk, ból,
wzrost temp.

Adaptacyjna odpowiedz immunologiczna jest inicjowana
przez komórki dentryty-
tyczne.

Niedojrzale komorki dentrytyczne rezydujace w tkankach

wychwytują patogeny poprzez receptorowo niezależną pinocytozę i
receptorowo zależną fagocytozę. Rozpoznanie patogenu powoduje
ich aktywację i migrację via limfatyczne naczynia doprowadzajace
do regionalnych w.chłonnych, do których docierają jako dojrzałe
niefagocytujace kom. dentrytyczne. Tutaj wchodza w interakcję z
„dziewiczymi” limfocytami T które dostaja się do węzła poprzez
wyspecjalizowane żylki pozawłosowate z tzw wysokim
środbłonkiem (HEV).

LPS aktywuje komórki Langerhansa (niedojrzale
komorki dentrytyczne), co uruchamia ich migrację do
okolicznych w.w. chłonnych. Proces aktywacji via
Toll receptory (sygnalizacja), co powoduje dojrzewanie
komórek dentrytycznych (utrata własności fagocytarnych),
nabieranie zdolności aktywacji limfocytów T (ekspresja
czasteczek kostymulacyjnych) i prezentacji antygenu.

Peptydy wiążą się z różnym powinowactwem z różnymi cząsteczkami MHC (antygeny
zgodności tkankowej). Autopeptyd wiąże się silnie z MHC

, słabiej z MHC

, a słabo z innymi

MHC. Przedstawiono graficznie liczbę komórek (prezentujacych antygen) wykazujacych
określoną gęstość kompleksu peptyd/MHC, dla różnych genotypów MHC. ŻÓŁTY:
autopeptyd/MHC  o zbyt niskiej gęstości aby doszło do prezentacji (większość haplotypów HLA),
CZERWONY: wysoka gęstość autopeptyd/MHC  (indukcja tolerancji), NIEBIESKI:
pośrednia  gęstość autopeptyd/MHC (rozpoznawanie przez T limfocyty, bez indukcji tolerancji)

Różnorodność swoistości receptorów dla antygenu.

Jest wynikiem rearanżacji (przemieszczania) genów
somatycznych. Rożne części regionów zmiennych  receptora
dla antygenu  są kodowane przez  określone segmenty
(zbiory) genow  rozmieszczonych w łańcuchu DNA komórek
B (szpik kostny) i T (grasica). Podczas dojrzewania  limfo-
cytów każdy gen danego zbioru łączy się losowo z innym
genem tego zbioru poprzez proces rekombinacji DNA.
Nowo utworzone segmenty  kodują  rejon zmienny jednego
łańcucha receptora (lekki lub ciężki), typowy dla danego
limfocyta. Losowa rearanżacja (rekombinacja DNA)
powtarza się dla innych segmentow genów w łańcuchu DNA,
kodujących  rejony  zmienne drugiego  łańcucha  (lekki lub ciężki).
Po ukończonej rearanżacji  dochodzi do ekspresji nowej
kombinacji  genów i  syntezy 2 łańcuchów ciężkich i 2 lekkich,
o określonej sekwencji aminokwasów w rejonach zmiennych.
Pary łańcuchów (ciężki i lekki) lączą się tworząc receptor
powierzchniowy limfocyta.

Klonalna selekcja.

Każda progenitorowa komórka w grasicy (kora) w
wyniku
proliferacji daje wiele limfocytów, z których każdy
posiada
inny receptor rozpoznający unikalną dla niego
swoistość anty-
genu. Limfocyty rozpoznające własne dla ustroju
swoistości giną
zanim przejdą dalszy proces rożnicowania.
(tolerancja centralna).
Limfocyty przeżywajace:  pula „dziewiczych”
komorek T które
przechodzą na obwód (obwodowe narzady
limfatyczne, cyrkula-
cja w krążeniu).  Kontakt z antygenem (aktywacja)
skutkujacy
jego rozpoznaniem i aktywacją limfocyta
(uczulanie) powoduje
powstanie populacji efektorowych  komorek
potomnych (klonow),
których  receptory rozpoznają  antygen
uczulący.Większość
ginie po eliminacji antygenu  pozostawiajac małą
pulę tzw
komorek pamięci immunologicznej zdolnej do
ponownej reakcji z antygenem uczulajacym.

Eliminacja autoreaktywnych komórek B w ośrodkach
rozmnażania. Mutacje hipersomatyczne limfocytów B
powodują  generowanie nowych swoistości ich receptorów
dla antygenów (w tym autoantygenów). Autoreaktywne limfo-
cyty B giną po wiązaniu autoantygenów (z powodu braku
pomocniczych limfocytów  T w miejscu reakcji.

Anergia obwodowa autoreaktywnych komórek B. Interakcja z
autoantygenem ( rys I)
indukuje spadek ekspresji IgM i inicjuje stan anergii  limfocyta (ryc
II); zanergizowane
limfocyty wykazują wzrost ekspresji antygenu  Fas, co indukuje ich
apoptozę po
interakcji z aktywowanymi  limfocytami T CD4+ , z ekspresją FasL
(ryc III, IV).

Ryc I Ryc II Ryc III
Ryc IV

Cztery podstawowe postulaty selekcji klonalnej:
-

Każdy limfocyt wykazuje ekspresję jednego typu receptorów o

unikalnej swoistości,
-rozpoznanie skutkuje aktywacją jeżeli wiązanie receptor/antygen
jest wysokiego powinowactwa
- efektorowe komorki pochodzace z aktywowanego przez antygen limfocyta
wykazują ekspresję receptorów o identycznej swoistości jak limfocyt z którego
się wywodzą,
- Limfocyty z ekspresja receptorow rozpoznajacych powszechnie występu-
jace własne swoistości są usuwane i nie występuja w populacji limfocytow
dojrzalych.

Dla aktywacji limfocyta wymagane 2 sygnały:

1 sygnał, antygenowo swoisty, indukowany przez
antygen prezentowany limfocytowi T  przez  profesjonalna komórkę
prezentujacą (np.dentrytyczną lub B limfocyt) ), oraz 2 sygnal
(antygenowo nieswoisty): molekuly kostymulujace, cytokiny

Przebieg typowej odpowiedzi typu humoralnego.

Pierwszy kontakt z antygenem wywołuje odpowiedz pierwotną.
Antygen A podany
w czasie 0 wywoluje niewielką odpowiedz (lag phase) Po tym
czasie pojawiają
się przeciwciala przeciwko A, ich miano narasta, osiaga plateau
i następnie spada.
Przeciwciala przeciwko innemu antygenowi (B) nie sa obecne.
Mieszanina
A+B daje szybką i wysoką  odpowiedz na A. Natomiast antygen
B daje podobny
profil odpowiedzi jak pierwotna reakcja na A. Wtorna szybka
odpowiedz na A
manifestuje zjawisko pamięci immunologicznej.

Efekt cytotoksyczny limfocyta T wobec komórki docelowej
zakazonej
wirusem. Zakazona komorka ginie (apoptoza), wskutek
interakcji z limfo-
cytem cytotoksycznym: aktywacja kaspaz i nukleaz
powoduje fragmentację
DNA wirusa i komorek docelowych gospodarza (apoptoza)

Mycobacteria są pochlaniane prtzez makrofagi, lecz unikają
destrukcji, gdyż namnażają się w pęcherzykach
cytoplazmatycznych, w izolacji od lizosomow (lewy panel).
Kontakt makrofagow z  uczulonymi limfocytami Th1 powoduje
aktywację makrofagów  (via IL-1, TNF-alfa, interferon gamma),
co powoduje fuzję lizosomów  (fagolizosomy) z pęcherzykami i
destrukcję patogenu (prawy panel).

Cząsteczki MHC (klasy I i II) w błonie powierzchniowej komorek
prezentujacych antygen zawierają peptydy antygenu, pochodzace
z bialek antygenu degradowanych w tych komorkach. Peptydy
wiążą się z MHC syntetyzowanymi de novo (przed ekspresją w
błonie komorkowej).

MHC klasy II prezentują antygen przetworzony w pęcherzykach
cytoplazmatycznych komórek prezentujacych antygen. Niektóre
bakterie (np.. Mycobacteria, Listeria monocytogenes) infekują
komorki przechodzą do pęcherzykow (vesicles). Immunogenne
peptydy z tych bakterii wiąża się z cząsteczkami MHC klasy II i
przechodzą do błony komorkowej (gorny panel).

Receptory immunoglobulinowe komorek B wiążą antygen,
komorki internalizują go w pęcherzykach cytoplazmatycznych,
wiążą się z MHC klasy II i przechodzą do
błony komórkowej (dolny panel)

MHC klasy I prezentują antygen (peptydy) pochodzące z ich syntezy de novo
z białek cytozolu. W komorkach zainfekowanych wirusami białka wirusowe
syntetyzowane są w cytozolu. Fragmenty peptydowe tych białek transportowa-
ne sa do reticulum endoplazmatycznego gdzie wiążą się z cząsteczkami MHC
klasy I skad transportowane są do błony komórkowej.

IMMUNOKOMPETENCJA

-Komórki T i B zdolne do rozpoznania
antygenu nazywamy immunokompetentnymi

Immunokompetencja: zachodzi w wyniku
selekcji limfocytów T w grasicy i B w szpiku
kostnym.

Selekcja negatywna (95% komórek)

Selekcja pozytywna (5% komórek); ekspresja
receptorów dla antygenu obcego, tolerancja
własnych antygenów

Rozpoznawanie antygenu przez limfocyty

-poprzez interakcję receptora dla antygenu na
limfocytach (T i B) z miejscem wiążącym
receptor (epitop) w obrębie antygenu (sygnał I)

- poprzez działanie czynników kostymulujących:
receptory błonowe, cytokiny (sygnał II)

- sygnał I + sygnał II = optymalna aktywacja,
wejście w cykl komórkowy, proliferacja,
różnicowanie, eliminacja antygenu, apotoza
większości komórek, pamięć immunologiczna

Rozpoznanie antygenu, cd

Limfocyty T rozpoznają antygeny łącznie
z elementami błony komórkowej
(antygeny HLA) tzw komórek
prezentujących antygen (APC):

Limfocyty  T CD4+ (INDUKCYJNE):  via
HLA klasy II (prezentacja peptydów z
białek
                             degradowanych w APC)

Limfocyty T CD8+ ( CYTOTOKSYCZNE):
via HLA klasy I (prezentacja peptydów

syntetyzowanych de novo w APC)

APC

Th3

Th2

Th1

Mechanizm prezentacji antygenu

antygen

MHC

TCR

Il-2
IFN

TNF

IL-4
IL-5
IL-6
IL-10

TGF

IL-10
(TGF
)

IgE

IgG

IgA

Odpowiedź komórkowaOdpowiedź humoralna

Komorki Th1 (CD4+) rozpoznajace antygen prezentowany via MHC klasy II
aktywują makrofagi, co powoduje destrukcję patogenów wewnątrzkomorkowych
(lewy panel). Zjawisko to nazywa się „uzbrajaniem makrofaga”).
Kiedy limfocyty T CD4+ (Th1 lub Th2) rozpoznają antygen prezentowany im przez
komorki B, limfocyty B proliferują i róznicuja się do komórek plazmatycznych
syntetyzujacych immunoglobuliny.

CZYNNIKI INFEKCYJNE

(bakterie, wirusy)

ODPORNOŚĆ NATURALNA:

 granulocyty -fagocytoza

monocyty -nieswoiste reakcje

cytotoksyczne

makrofagi -synteza TNF, IL-1, IFN-

 limfocyty -cytotoksycznośc

NK -synteza IFN-

 ADCC -komórkowe cytotoksyczne

reakcje zależne od przeciwciał

 dopełniacz -opsonizacja

-efekt lityczny

ODPORNOŚĆ ADAPTACYJNA:

 typu komórkowego (komórki T pamięci immunologicznej, Th1)



typu humoralnego (komórki B pamięci, synteza swoistych

przeciwciał IgG, IgA, IgE, działanie układu komórek Th2)

Synteza immunoglobulin wydzielniczych (IgA i

IgM) oraz IgG

W śluzówce zachodzi masywna synteza wydzielniczej

IgA, IgM

oraz znaczna lokalna synteza IgG. Limfocyty B

pochodzą z tkanki

limfoidalnej błon śluzowych. (mucosa associated

lymphoid tissue-

MALT): migdałki, pojedyńcze, rozproszone

grudki chłonne,

kępki Peyera, najliczniejsze w odcinku dystalnym

jelita cieńkiego.

Dzienna produkcja wydzielniczej IgA w przewodzie

pokarmowym  wynosi  około  40  mg/kg  wagi  ciała  i  jest
większa  aniżeli  IgG  (30  mg/kg  wagi  ciała).  Stad  też
błony  śluzowe  przewodu  pokarmowego  są  ilościowo
najbardziej

efektywne

jako

miejsce

syntezy

immunoglobulin wydzielniczych.

Są

one

odporne

działanie

enzymów

proteolitycznych,

nie

aktywują

dopełniacza

(co

zapobiega  indukcji  reakcji  zapalnych)  i  występuja  w
formie  polimerycznej  (co  zwieksza  ich  aktywność
efektorową).  Ich  funkcją  jest  zapobieganie  penetracji
błon

śluzowych

przez

patogeny

pochodzenia

bakteryjnego, wirusowego i grzybiczego.

Udział wydzielniczej IgM

w ochronie błon

śluzowych  jest  mniejszy  niż  IgA,  lecz    ma  miejsce  u
noworodków  oraz  u  osób  dorosłych  z  selektywnym
niedoborem  IgA.  Znaczacą  rolę  w  ochronie  błon
śluzowych

pełni

także

immunoglobulina

IgG

(pochodzaca z surowicy lub syntetyzowana lokalnie),
przede wszystkim w układzie oddechowym, gdzie
aktywność enzymów proteolitycznych jest słaba.

Immunoglobuliny,

w kooperacji z innymi,

niespecyficznymi  czynnikami  bariery  błon  śluzowych
(śluz,  enzymy  proteolityczne,  etc)  utrzymują  potencjalne
antygeny  w  obrębie  powierzchni  śluzówek,  nie
dopuszczajac do uszkodzenia błony śluzowej. Zjawisko to
nosi  nazwę  „immune  exclusion”  i  oznacza  działanie
ochronne

bez

indukcji

prozapalnych

reakcji

odpornościowych.

Wydzielnicze

immunoglobuliny

neutralizują

czynniki  patogenne  (wirusy,  bakterie)  co  ochrania
komórki  epitelialne  przed  cytolizą  i  zapewnia  ciągłość
bariery śluzówkowej. Ogromna większość potencjalnych
antygenów  w  obrębie  błon  śluzowych    jest  usuwana
właśnie poprzez ten mechanizm.

Część antygenów penetruje

jednak epitelium i

przechodzi  do  przestrzeni  subepitelialnych  komórek
zrębu  lub  blaszki  właściwej  błon  śluzowych.  Proces  ten
uruchamia  aktywację  układu  immunologicznego  błon
śluzowych,  co    pozwala  na  eliminację  antygenu  i
podtrzymanie

ciągłej

aktywności

układu

immunologicznego, tj. syntezę wydzielniczej IgA i IgM
oraz lokalną produkcję IgG.

Antygeny
(Ag)
rozpuszcza
lne

Autologicz
na
mikroflora

Supresja reakcji prozapalnych

IgG,IgE (Th2), and DTH (Th1)

Stymulacja IgA i IgM

Patogeny-antygeny (Ag)
korpuskularne

Usuwanie Ag przez p.ciala wydzielnicze

Indukcja tolerancji
w śluzówkowym
układzie
odpornościowym

Lokalna

Obwodowa

Mechanizmy reakcji immunologicznych w śluzówkowym układzie
odpornościowym

epiteli
um

Komórki śródbłonka

APC

IgE

IgA

IgG

Antygen wnikający per os

limfocyty
lamina
propria

Intraepiteli
alne
limfocyty T

Krezkowe
węzły chłonne

Komórka
M

Przewód piersiowy

Mechanizm
odpowiedzi
immunologicz
nej
w obrębie
śluzówki

Faza indukcji

Faza efektorowa

Kępka

Peyera

APC

Kępka

Peyera

Śluzówka

Obwód

Niska dawka

Wysoka dawka

MLN

Aktywna supresja

Anergia / klonalna delecja

Th2
IL-4
IL-10
TGF

Th1

Mechanizm tolerancji w zależności od podanej

doustnie dawki antygenu

Doustne podanie antygenu

GALT

Aktywna supresja

Wysoka dawka

Indukcja Th2
(IL-4, IL-10) i
Th3 (TGF-)-

komórek
regulatorowyc
h

Delecja lub
anergia komórek
Th1 i Th2

Niska dawka

Klonalna delecja / anergia

Tolerancja

Tolerancja indukowana przez antygeny podane
drogą pokarmową

Niektóre aktywności immunomodulacyjne bakterii

komensalnych

generowanie i stymulacja  komórek NK
fagocytoza
 synteza immunoglobulin ( IgA, IgM  i IgG)
odnowa limfocytarną
synteza cytokin (zróżnicowany profil: Th1- Th2)

-modulacja prezentacji antygenu (kostymulacja):

• efekt adjuwantowy

• tolerancja immunologiczna

Document Outline