Rodzaje aberracji chromosomowych

Trisomia 21

• wywołuje zespół Downa
• ok. 1/800 żywych urodzeń!
• cechy: upośledzenie umysłowe, wady serca,

utrata słuchu, charakterystyczne rysy twarzy

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa

wzrasta wraz z wiekiem matki

• mozaicyzm występuje u 1-3%

Monosomia chromosomu

45,X

• zespół Turnera
• 1/2500-5000 żywych noworodków płci żeńskiej
• 99% płodów z tym kariotypem ulega poronieniu,
• cechy: zredukowane rozmiary ciała, nie rozwijają się

drugorzędowe cechy płciowe, większość bezpłodna

• ok. 30-40% to mozaiki (45,X/46,XX, rzadziej

45,X/46,XY)

• posiadanie w niektórych komórkach chromosomu Y

predysponuje do nowotworów złośliwych
(gonadoblastoma) w pasmach gonadowych

Trisomia 47, XXY

• zespół KIinefeltera
• 1/1000 noworodków płci męskiej
• cechy: zwiększone rozmiary ciała, u ok. 1/3występuje

rozwój gruczołów piersiowych, większość bezpłodna

• częstość występowania choroby wzrasta u

potomstwa matek starszych

• zdarzają się także przypadki o fenotypie mężczyzny i

kariotypie 48,XXXY lub 49,XXXXY, nieprawidłowości
somatyczne wzrastają z każdym dodatkowym X

Trisomia chromosomu

47, XXX

• ok. 1/1000 kobiet
• nie niesie ze sobą bardzo poważnych konsekwencji

zdrowotnych, ale większość kobiet bezpłodna,

niewielki stopień obniżenia IQ

• większa część przypadków wynika z

nieprawidłowości u matki i zwiększa się wraz z

wiekiem

• zdarzają się kobiety z czterema, pięcioma, a nawet

większa liczbą X, każdemu dodatkowemu

towarzyszy zwiększony stopień upośledzenia

umysłowego i nieprawidłowości fizycznych

Mężczyźni XX, kobiety XY i genetyczne

podstawy określania płci

• podczas prawidłowej mejozy u

mężczyzn proces c. o. następuje
pomiędzy końcem krótkiego
ramienia chromosomu Y i
końcem krótkiego ramienia
chromosomu X, pod tym rejonem
na chromosomie Y położony jest
gen SRY

• jeśli proces c. o. zajdzie po

centromerowej stronie genu SRY,
to zostanie on przeniesiony na
chromosom X – potomek
otrzymujący taki chromosom X
będzie mężczyzną XX, natomiast
potomek otrzymujący
chromosom Y pozbawiony tego
genu będzie kobietą XY

Aberracje

strukturalne

• Niezrównoważone – rearanżacja powoduje dodanie lub

utratę materiału chromosomowego

• Zrównoważone – rearanżacja nie powoduje dodania lub

utraty materiału chromosomowego

• Zmiany struktur mogą być spowodowane:
- ustawieniem się chromosomów homologicznych

nieprawidłowo w linii podczas mejozy

- nie naprawionymi lub źle naprawionymi pęknięciami

chromosomów podczas mejozy lub mitozy

- prawdopodobieństwo pęknięcia może się zwiększyć w

przypadku obecności pewnych szkodliwych czynników
zwanych klastogenami (promieniowanie jonizujące, pewne
zakażenia wirusowe, niektóre środki chemiczne)

Translokacje

• Translokacja – wymiana materiału

genetycznego pomiędzy niehomologicznymi
chromosomami

• przynajmniej 1/500 osób jest nosicielem

translokacji zrównoważonej

• Translokacje wzajemne są powodowane przez

dwa pęknięcia na różnych chromosomach, z
następującą wymianą materiału

• Translokacje robertsonowskie to takie, gdzie

dwa krótkie ramiona dwóch niehomologicznych
chromosomów zostają utracone, a ramiona
długie łączą się w centromerze, tworząc
pojedynczy chromosom

Chromosom Philadelphia

• translokacja wzajemna pomiędzy chromosomem 9 i 22 ( t(9;22)

(q34;q11) )

• translokacja powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl

(fragment bcr znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11

zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9

w rejonie q34

Chromosom Philadelphia
występuje w ponad 95%
przypadkach przewlekłych
białaczek szpikowych.
Spotyka się go również w
ostrych białaczkach
limfoblastycznych - (25-30%
u dorosłych, <10% u dzieci),
niekiedy

również w ostrych

białaczkach szpikowych

Gen abl

• jest protoonkogenem
• koduje białko z rodziny kinaz tyrozynowych, które jest

odpowiedzialne za różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź

na uszkodzenie komórek

• ekspresja tego genu, a zatem synteza białka podlega ścisłej

regulacji

• po połączeniu z fragmentem bcr, powstały gen znajduje się

ciągle w pozycji włączonej (staje się onkogenem) i wymyka się

spod kontroli komórki

• produkowane nowe białko o ciężarze 210 kDa lub 185 kDa

przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów

komórkowych, dodatkowo blokując naprawę DNA, powoduje

szybkie gromadzenie się mutacji w nowych pokoleniach

komórek

• wzmożona produkcja kinazy bcr-abl upośledza zdolność

komórek do apoptozy

Translokacja

robertsonowska

chromosomów 14 i 21

• w zależności od segregacji w gametach matki,

potomstwo może mieć:

- trisomię 21 (zespół Downa)
- kariotyp prawidłowy
- translokację zrównoważoną z prawidłowym

fenotypem

- monosomię 21
- płody z trisomią 14 i monosomią 14 nie

przeżywają do porodu

(należy zwrócić uwagę, że te trisomie i

monosomie są genetycznie identyczne z tymi,
które powstały w wyniku nondusjunkcji,
ponieważ tylko długie ramiona tych
chromosomów zawierają istotny materiał
genetyczny)

Delecje

• Delecje powstają na skutek pęknięcia chromosomu i

następującej utraty materiału genetycznego; dotyczą
zwykle dość dużej liczby genów i wywołują
charakterystyczne zespoły chorobowe; są możliwe do
zobaczenia pod mikroskopem

• Delecja terminalna powstaje, kiedy dochodzi do

pojedynczego pęknięcia chromosomu i utraty materiału z
końca chromosomu

• Delecja interstycjalna jest efektem dwóch pęknięć

chromosomu i utraty materiału pomiędzy nimi

Zespół cri-du-chat

• Delecja krótkiego ramienia 5p

chromosomu

• cechy kliniczne są związane z regionami

chromosomu

• piskliwy płacz dziecka w okresie

niemowlęcym występuje w przypadku
utraty proksymalnego 5p.15.3

• pozostałe charakterystyczne cechy

zespołu występują przy utracie małego
regionu w obrębie centralnego 15p,12.2

• zespół cechuje się upośledzeniem

umysłowym (średnie IQ około 35), małą
głową i dość charakterystycznym
wyrazem twarzy

• częstość występowania dużych wad

rozwojowych jest zmienna

• chorzy rzadko dożywają pełnoletności

Zespoły mikrodelecji

Zespół

Cechy kliniczne

Delecje
chromosomo
we

Pradera-Willego

upośledzenie umysłowe, niski wzrost,

otyłość, hipotonia, charakterystyczne

rysy twarzy, małe stopy

15q11-13

Langera-
Giediona

charakterystyczne rysy twarzy, rzadkie

włosy, egzostoza, zmienne upośledzenie

umysłowe

8q24

Millera-Diekera

brak zakrętów mózgowych,

charakterystyczne rysy twarzy

17p13.3

DiGeorge’a

charakterystyczne rysy twarzy rozszczep

podniebienia, wada serca

22q11

Smitha-

Magenisa

upośledzenie umysłowe,

hiperaktywność, cechy dysmorficzne,

autoagresje

17p11.2

Williamsa

zaburzenia rozwojowe,

charakterystyczne rysy twarzy,

nadzastawkowe zwężenie aorty

7q1

Brak tęczówki/
guz Wilmsa

upośledzenie umysłowe, brak tęczówki,

predyspozycja do wystąpienia guza

Wilmsa, defekty narządów płciowych

11p13

Disomia jednorodzicielska

• jedno z rodziców przekazuje potomstwu dwie kopie danego chromosomu, a drugie

żadnej

• izodisomia występuje, kiedy jedno z rodziców przekazuje dwie kopie

homologicznego chromosomu

• heterodisomia występuje w przypadku przekazania przez rodzica jednej kopii

każdego z homologów

• skutkiem izodisomii jednorodzicielskiej może być homozygotyczność zmutowanych

genów znajdujących się w objętych nią chromosomach (ujawnienie choroby
autosomalnej recesywnej)

• disomia jednorodzicielska chromosomu 15 wywołuje zespół Angelmana (opóźnienie

umysłowe, zaburzenia ruchowe, śmiech i wesołość) i Pradera-Williego (opóźnienie
umysłowe, niski wzrost, oczy w kształcie migdałów, chorobliwy apetyt)

Zespół Pradera-Williego

zespół
Angelmana

Piętno genomowe w Zespole

Pradera-Williego i Angelmana

•

gen związany z AS (gen UBE3A
kodujący ligazę ubikwityny) ulega w
mózgu ekspresji wyłącznie z
matczynego allelu

•

ekspresja genów związanych z
regionem PWS ulega ekspresji z
ojcowskiego allelu

Duplikacje

• mogą występować u potomstwa osób będących

nosicielami translokacji wzajemnej

• mogą zachodzić podczas rekombinacji homologicznej

w mejozie, w wyniku nierównomiernego procesu

crossing over

• generalnie wywołują mniej poważne konsekwencje

niż delecje

• Choroba Charcota-Marie’a-Tootha

• duplikacja chromosomu 17p11.2

• neuropatia, zaburzenia mielinizacji i regeneracji

aksonu, zanik włókien nerwowych, zanik mięśni
• gen PMP22 (peripheral myelin gene

)

w rejonie

chromosomu 17p11.2

Chromosomy pierścieniowe

• często ulegają utracie, co powoduje monosomię

chromosomową w niektórych komórkach

• zostały opisane przynajmniej w jednym przypadku dla

każdego autosomu człowieka

• chromosomy pierścieniowe 13 i 14 wywołują zespół

związany z upośledzeniem umysłowym

• zespół pierścieniowego chromosomu 20 powodujący

padaczkę i upośledzenie umysłowe

• powstają gdy na obu końcach chromosomów dochodzi

do delecji, a następnie końce te łączą się ze sobą

Inwersje

• są one rzadko przyczyną choroby u

nosiciela inwersji, ale inwersja która
przerywa gen czynnika krzepliwości
VIII, jest przyczyną poważnej
hemofilii A

• są rezultatem dwóch pęknięć, po których następuje reinsercja brakującego

fragmentu w oryginalnym miejscu, ale w odwrotnej kolejności

• inwersja pericentryczna obejmuje centromer

•inwersja paracentryczna nie obejmuje centromeru

Rodzice z inwersjami i ich dzieci

• inwersje mogą wpływać na proces mejozy,
wywołując aberracje chromosomowe u potomstwa
nosicieli

• aby chromosom z inwersją ustawił się w
idealnym porządku ze swoim prawidłowym
homologiem podczas profazy I, musi
uformować pętlę

•crossing over w ramach tej pętli może prowadzić do
wystąpienia duplikacji i delecji w chromosomach
komórek potomnych

•crossing over w ramach tej
pętli może prowadzić do
wystąpienia duplikacji i delecji
w chromosomach komórek
potomnych

Izochromosomy

• powstają w rezultacie podziału wzdłuż osi prostopadłej do zwykłej osi

podziału chromosomu

• posiadają dwie kopie jednego ramienia i żadnej kopii drugiego

ramienia

• Izochromosomy większości chromosomów są śmiertelne
• większość izochromosomów obserwowanych u żywych noworodków dotyczy

chromosomu X, a dzieci z chromosomem Xq (46,X,i[Xq]) zwykle wykazują

cechy zespołu Turnera

Literatura

• Bruce R. Korf; „Genetyka człowieka. Rozwiązywanie

problemów medycznych"; PWN, Warszawa 2000

• L. B. Jorde, J. C. Carey, M. J. Bamshad, R. L. White;

„Genetyka medyczna”; Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o. 2000

• Michael Connor, Malcolm Ferguson-Smith; „Podstawy

genetyki medycznej”; Wydawnictwo Lekarskie PZWL 1998

• http://web.feccbologna.it/abstract_home.htm

• http://www.cvmbs.colostate.edu/bms/bowen.htm
• http://www.sciencemuseum.org.uk/on-line/genes
• http://www.cafamily.org.uk/inherita.html
• http://www.ibis-birthdefects.org/index.htm
• http://learn.genetics.utah.edu/
• http://www.wikipedia.org

Document Outline