Leki hipoglikemizujące

Cukrzyca jest to grupa chorób
metabolicznych charakteryzująca się
hiperglikemią wynikającą z defektu
wydzielania i/lub działania insuliny.
Przewlekła hiperglikemia wiąże się
z uszkodzeniem,
zaburzeniem czynności
i niewydolnością różnych narządów,
szczególnie: oczu, nerek, nerwów,
serca i naczyń krwionośnych.

Retinopatia

Choroba
naczyniowa
mózgu

Choroba

niedokrwienna

serca

Nefropatia

cukrzycowa

Neuropatia

Uszkodzenie

naczyń

krwionośnych

Zespół stopy
cukrzycowej



Cukrzyca jest chorobą, która łączy się ze

znaczącym ryzykiem wystąpienia
poważnych
powikłań związanych najczęściej z układem

krążenia i układem nerwowym.



Od 70% do 80% chorych na cukrzycę
umiera
na skutek powikłań sercowo-naczyniowych



Osoby chore na cukrzyce są
dziesięciokrotnie
bardziej narażone na utratę wzroku niż
osoby
zdrowe



Powikłania cukrzycy powodują skrócenie
życie średnio o 16-20 lat u pacjentów z
cukrzyca typu 1 i 4-6 lat z cukrzycą typu 2 .



Części powikłań można zapobiec lub
oddalić
je w czasie poprzez właściwą profilaktykę

i leczenie cukrzycy.

Powikłania cukrzycy

Powikłania cukrzycy

Przewlekłe powikłania cukrzycy

Przewlekłe powikłania cukrzycy

Źródło:

Źródło:

http://www.eatlas.idf.org/Complications/

http://www.eatlas.idf.org/Complications/

•— zmniejszenie masy ciała;
•— wzmożone pragnienie;
•— wielomocz;
•— osłabienie;
•— pojawienie się zmian ropnych na

skórze oraz stanów zapalnych
narządów moczowo-płciowych.

• — prawidłowa glikemia na czczo: 60–99 mg/dl (3,4– –5,5

mmol/l);

• — nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG, impaired fasting

glucose): 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l);

• — nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT, impaired

glucose tolerance): w 120. minucie testu tolerancji

glukozy według WHO glikemia 140– –199 mg/dl (7,8–11

mmol/l);

• — stan przedcukrzycowy (prediabetes) — nieprawidłowa

glikemia na czczo i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy;

• — cukrzyca: objawy hiperglikemii i glikemia przygodna ≥

200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) lub 2-krotnie glikemia na

czczo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) lub glikemia w 120.

minucie po obciążeniu glukozą według zaleceń WHO ≥

200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).

•Cukrzyca typu 1 — polega na

destrukcji komórek beta, zwykle
prowadzącej do bezwzględnego
niedoboru insuliny:

•— wywołana procesem

immunologicznym

•— idiopatyczna

• II Cukrzyca typu 2 — dochodzi do rozwoju insulinooporności

ze względnym niedoborem insuliny lub przeważa dominujący

defekt wydzielania połączony z insulinoopornością

• III Inne określone typy cukrzycy:

• — defekty genetyczne czynności komórek beta

• — defekty genetyczne działania insuliny

• — choroby wewnątrzwydzielniczej części trzustki

• — endokrynopatie

• — cukrzyca wywołana przez leki lub inne substancje

chemiczne

• — zakażenie

• — rzadkie postacie wywołane procesem immunologicznym

• — inne zespoły genetyczne, niekiedy związane z cukrzycą

• IV Cukrzyca ciążowa

• Samokontrolę glikemii należy prowadzić u chorych

leczonych wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny
lub przy użyciu ciągłego podskórnego wlewu
insuliny.

• Chorzy ci powinni przynajmniej raz w tygodniu

wykonywać dobowy profil glikemii, obejmujący
oznaczenia stężenia glukozy: rano na czczo, przed i
120 minut po każdym głównym posiłku, przed
snem, o godz. 24.00 oraz między godz. 2.00 a 4.00
rano. Częstość i pory oznaczeń wykonywanych
dodatkowo należy dobierać indywidualnie.

• Chorzy leczeni zgodnie z algorytmem wielokrotnych

wstrzyknięć insuliny — wielokrotne pomiary w ciągu doby

według ustalonych zasad leczenia oraz potrzeb pacjenta.

• Chorzy na cukrzycę typu 2 leczeni dietą — raz w miesiącu

skrócony profil glikemii (na czczo i po głównych posiłkach).

• Chorzy na cukrzycę typu 2 stosujący doustne leki

przeciwcukrzycowe lub analogi GLP — raz w tygodniu

skrócony profil glikemii (na czczo i po głównych posiłkach).

• Chorzy na cukrzycę typu 2 leczeni stałymi dawkami

insuliny — codziennie 1–2 pomiary glikemii, dodatkowo raz

w tygodniu skrócony profil glikemii (na czczo i po głównych

posiłkach) oraz raz w miesiącu pełny profil glikemii.

• 1. Należy dążyć do osiągnięcia wszystkich wartości

docelowych dotyczących gospodarki węglowodanowej,

lipidowej oraz ciśnienia tętniczego.

• 2. U osób w starszym wieku i w sytuacji współistnienia

schorzeń towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie

osiąga 10 lat, należy złagodzić kryteria wyrównania do

stopnia, który nie pogorszyć jakości życia pacjenta.

• 3. Intensywność dążenia do wartości docelowych należy

indywidualizować. Uwzględnić trzeba stopień ryzyka

hipoglikemii, stopień edukacji pacjenta i relacje korzyści i

ryzyka uzyskania tych wartości. W niektórych sytuacjach

(np. przy obecności zaawansowanych powikłań, w starszym

wieku) należy osiągać je stopniowo, w ciągu 3-6 tygodni

•

Kryterium ogólne:

•

HbA1c (%): 7%:

•

— glikemia na czczo i przed posiłkami (dotyczy również

samokontroli): 70–110 mg/dl (3,9–6,1 mmol/l);

•

— glikemia 2 godziny po posiłku — podczas

samokontroli: < 160 mg/dl (8,9 mmol/l).

•

Kryteria szczegółowe:

•

a) HbA1c (%): 6,5%:

•

— glikemia na czczo i przed posiłkami (dotyczy również

samokontroli): 70–110 mg/dl (3,9– –6,1 mmol/l);

•

— glikemia w 120. minucie po posiłku — podczas

samokontroli: < 140 mg/dl (7,8 mmol/l);

•

— w odniesieniu do cukrzycy typu 1;

•

— w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2.

•Wg badań epidemiologicznych w

2030 r. na świecie będzie 360 mln
osób z cukrzycą, z czego ponad 90%
stanowić będą chorzy na cukrzycę
typu 2

•W Polsce – 4% (1,5 mln - 2,0 mln

osób)

•W rozwoju cukrzycy biorą udział 2

mechanizmy – insulinooporność oraz
postępujące zaburzenie komórek beta
wysp trzustkowych

•Hiperglikemia (wzmożone pragnienie,

wielomocz, zmiana masy ciała)

•Następstwa metaboliczne –

hiperlipidemia, zaburzenia
krzepnięcia i fibrynolizy, powikłania
sercowo – naczyniowe.

•Zwiększające wrażliwość tkanek

obwodowych na działanie insuliny
endogennej (pochodne biguanidów i
tiazolidinediony (glitazony))

•Pobudzające wydzielanie insuliny (pochodne

sulfonylomocznika, glinidy oraz inhibitory
dipeptydylopeptydazy4)

•Hamujące wchłanianie węglowodanów w

przewodzie pokarmowym (inhibitory alfa-
glukozydaz)

•Skuteczność obniżania glikemii
•Dodatkowe działania pozaglikemiczne
•Działania niepożądane
•Prosty schemat dawkowania
•Koszt terapii

Pochodne

sulfonylomocznika

• Okryte przypadkowo – 1942 r. Janbon

i wsp. – hipoglikemia u zwierząt
doświadczalnych

• 1-bytylo-3-sulfonylomocznik

(karbutamid) – pierwszy zastosowany
w cukrzycy (wycofany ze względu na
toksyczne działanie na szpik kostny)

• Lata 50. - tolbutamid

Pochodne

sulfonylomocznika

• pobudzają wydzielanie insuliny przez

komórki beta

• zwiększenie stężenia insuliny poprzez

redukcję wątrobowego klirensu

• przy przewlekłym stosowaniu brak efektu

zwiększenia wydzielania insuliny

(zmniejszenie wrażliwości receptorów

powierzchniowych na komórkach beta), a

jedynie obniżenie stężenia glukozy (lepszy

efekt działania insuliny na tkanki

docelowe?)

Pochodne

sulfonylomocznika

• łączą się ze swoistymi receptorami błonowymi,

zlokalizowanymi na komórkach beta wysp

trzustkowych, ale też na komórkach alfa wysp

trzustkowych i miocytach.

• receptory są funkcjonalnie związane z kanałami

potasowymi zależnymi od ATP.

• pobudzenie receptora powoduje zamknięcie

kanałów potasowych, zahamowanie wypływu

jonów potasowych i depolaryzację błony

komórkowej, co powoduje otwarcie kanałów

wapniowych.

• napływ jonów wapnia powoduje aktywację

kaskady wewnątrzkomórkowej i wzrost

wydzielania insuliny.

Pochodne

sulfonylomocznika

• skuteczność podobna do metforminy

– zmniejszają HbA1c o ok. 1,5%

• I generacja – znacznie wyższe ryzyko

hipoglikemii niż II generacji
(szczególnie o osób starszych)

• na początku leczenia obserwuje się

wzrost masy ciała o ok. 2kg

Pochodne sulfonylomocznika –

I generacja

• TOLBUTAMID (Orinase)
• CHLORPROPAMID (Diabinese)
• TOLAZAMID (Tolinase)
• ACETOHEKSAMID (Dymelor)

Pochodne sulfonylomocznika –

II generacja

• GLIKLAZYD (Diaprel, Diabrezide,

Gliazidan, Diazide, Gliclada)

• GLIPIZYD (Antidiab, Glibenese,

Glipizide)

• GLIMEPIRYD (Amaryl, Avaron,

Diaryl, Glibetic, Glidiamid,
GlimeHeksal, Glipid, Symglic)

• GLIKWIDON (Glurenorm)

Pochodne

sulfonylomocznika

• Różnią się szybkością wchłaniania, ale wszystkie

dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• Pokarm i hiperglikemia (hamowanie motoryki

żołądka) mogą zwolnić wchłanianie

• I generacja: okresy półtrwania oraz metabolizm

różne (krótki T1/2, ale np. długi dla aktywnych

metabolitów)

• II generacja: krótki T1/2, ale długotrwały efekt

hipoglikemizujący (12-24h)

• Wszystkie metabolizowane w wątrobie, wydalane

przez nerki (wyjątek: glikwidon)

Pochodne sulfonylomocznika –

działania niepożądane

• rzadko – ok. 4% dla I generacji i nieco mniej dla II

generacji

• hipoglikemia, łącznie ze śpiączką hipoglikemiczną

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, nudności,

wymioty, niestrawność, biegunka, zaparcia).

• wysypka, świąd, pokrzywka, rumień, wykwity

plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe,

• zaburzenia w składzie krwi (anemia aplastyczna i

hemolityczna, leukopenia, małopłytkowość,

granulocytopenia),

• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych,

zapalenie wątroby

• hiponatremia (chlorpropamid)

• żółtaczka cholestatyczna

Pochodne sulfonylomocznika –

przeciwwskazania

• cukrzyca typu 1
• ciąża i laktacja
• dla starszych preparatów:

zaawansowana niewydolność nerek i
wątroby

Inhibitory alfa-glukozydazy

• mechanizm działania – blokowanie działania alfa-glukozydaz

rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego i redukują jelitowe

wchłanianie skrobi, dekstryn i disacharydów

• najsilniej blokowane jest działanie glukomaltazy, maltazy i

sacharazy, laktaza praktycznie nie jest blokowana

• hamuje i spowalnia końcowy enzymatyczny etap trawienia

polisacharydów, oligosacharydów i niektórych disacharydów

(maltozy, sacharozy). Na tej drodze zmniejsza glikemię

poposiłkową. Nie ma wpływu na wchłanianie glukozy

• z powodu mniejszej poposiłkowej hiperinsulinemii przyczynia

się do zmniejszenia syntezy triglicerydów oraz ich

magazynowania w wątrobie i tkance tłuszczowej

• praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego

(<2%).

• stosowana przed głównymi posiłkami

Inhibitory alfa-glukozydazy

• W Polsce jedynym zarejestrowanym lekiem z tej

grupy jest akarboza, będąca

pseudotetrasacharydem, w którym cząsteczka

maltozy jest zastąpiona pseudomaltozą.

• Inne leki blokujące alfa-glukozydazę - miglitol

(przypominający glukozę) i wogliboza nie są

dostępne w naszym kraju.

• Blokowanie hydrolizy oligosacharydów do

monosacharydów powoduje przesunięcie ich

wchłaniania do dalszych odcinków jelita cienkiego,

co jest przyczyną działań niepożądanych w wyniku

powstawania kwasów organicznych.

Inhibitory alfa-glukozydazy

• Całkowicie wydalana z kałem w ciągu ok.

96 h (część wchłonięta z przewodu
pokarmowego w niewielkim stopniu wiąże
się z białkami osocza, nie ulega
metabolizmowi i jest szybko wydalana
przez nerki).

• Mniej skutecznie niż pochodne

sulfonylomocznika i metformina –
zmniejszają HbA1c o ok. 0,5-0,8%

Inhibitory alfa-glukozydazy

• BADANIE STOP-NIDDM – akarboza

istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia
zawału serca (o 91%) i wszystkich
incydentów sercowo – naczyniowych
(o 49%)

Inhibitory alfa-glukozydazy -

wskazania

Cukrzyca typu 2,
zwłaszcza u osób otyłych,
u których stosowanie samej diety i

wysiłku fizycznego okazało się
nieskuteczne.

Może być stosowana jednocześnie z

insuliną i pochodnymi
sulfonylomocznika.

Inhibitory alfa-glukozydazy -

przeciwwskazania

• nadwrażliwość na którykolwiek

składnik preparatu,

• niewydolność nerek (klirens

kreatyniny <25 ml/min),

• ciąża,
• okres karmienia piersią

Inhibitory alfa-glukozydazy –

działania niepożądane

• ze strony przewodu pokarmowego - wzdęcia,

nadmierne oddawanie gazów (powód odstawienia

leku o ok. 25-45% chorych w badaniach

klinicznych), biegunka, bóle brzucha i inne

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

• rumień, pokrzywka, osutka,
• niedrożność jelit,
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,

zapalenie wątroby i/lub żółtaczka.

• preparat -

Glucobay

Glucobay

Pochodne biguanidu

• mechanizm działania polega na zmianie ładunku

elektrostatycznego błony mitochondrialnej,

spowolnieniu przepływu elektronów na łańcuch

oddechowy i zmniejsza stężenie ATP. Powoduje to

nasilenie glikolizy, hamowanie glukoneogenezy i

zwiększenie stężenia mleczanów (wątroba)

(zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie).

• zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę

(zwiększa obwodowy wychwyt i tkankowe zużycie

glukozy) i hamowanie wchłaniania glukozy i innych

heksoz.

• w komórkach mięśniowych i tłuszczowych - wzrost

liczby i powinowactwa receptorów insulinowych.

Pochodne biguanidu

• Wykazuje też niewielki korzystny wpływ na

stężenie lipidów w surowicy, zmniejszając
stężenie triglicerydów, cholesterolu
całkowitego, LDL i VLDL.

• Metformina może być stosowana u

chorych na cukrzycę typu 2, u których
występuje przynajmniej resztkowe
wydzielanie insuliny i jest szczególnie
korzystna u chorych na cukrzycę ze
współistniejącą otyłością.

Pochodne biguanidu

• dostępność biologiczna leku wynosi 40-60%.
• w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza.
• t

max

dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu

wynosi 2,5 h, dla postaci o przedłużonym

uwalnianiu - 7 h.

• nie jest metabolizowana w wątrobie i w

niezmienionej postaci jest wydalana przez nerki,

głównie przez kanaliki nerkowe, 90% w ciągu 24 h

• niewydolność nerek zmniejsza wydalanie

metforminy proporcjonalnie do klirensu

kreatyniny.

Pochodne biguanidu –

metformina

wskazania

• Niepowikłana cukrzyca typu 2, szczególnie u

osób otyłych (ale obecnie zalecana niezależnie
od masy ciała!), łącznie z dietą cukrzycową
(modyfikacją stylu życia).

• Metformina może być stosowana w

monoterapii (u chorych o niewielkim
niedoborze insuliny), jak również w skojarzeniu
z pochodną sulfonylomocznika, akarbozą,
repaglinidem, nateglinidem, eksenatydem,
wildagliptyną, sitagliptyną, liraglutydem lub
insuliną.

Pochodne biguanidu –

metformina

wskazania

• American Diabetes Association: stosowanie

metforminy w prewencji cukrzycy typu 2 u

osób z grup wysokiego ryzyka:

Osoby otyłe z nasilonym stanem

przedcukrzycowym (IFG i IGT) oraz co najmniej

jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka

(wiek>60 r.ż., BMI>35 kg/m2, HbA1c>6%,

nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia

aterogenna, obciążający wywiad rodzinny)

• Korzyści mogą odnieść osoby z cukrzycą typu

1 z nadwagą skojarzoną z insulinoopornością

Pochodne biguanidu –

dodatkowe działania

Lek kardioprotekcyjny:

redukcja sercowo-naczyniowych
czynników ryzyka: zmniejszenie masy
ciała (tkanki tłuszczowej trzewnej),
korzystne zmiany profilu lipidowego
(zmniejszenie TCh, LDL, TG, wzrost HDL),
redukcja markerów subklinicznego stanu
zapalnego (CRP) i stresu oksydacyjnego,
przywrócenie zaburzonej równowagi
układu krzepnięcia i fibrynolizy

Pochodne biguanidu –

dodatkowe działania

Lek przeciwnowotworowy:

otyłość, insulinooporność i cukrzyca –

mitogenny efekt i nowotwory

redukcja umieralności i zapadalności na

choroby nowotworowe oraz poprawa

wyników leczenia

przeciwnowotworowego (badania in vitro

i obserwacje kliniczne)

dominujący mechanizm nieznany
brak zaleceń, planowane są badania

Pochodne biguanidu –

metformina

przeciwwskazania

• niewydolność serca, nerek, wątroby, oddechowa

• nadużywanie alkoholu

• przejściowo choroby infekcyjne i okres

okołooperacyjny

• ZASTOSOWANIE METFORMINY U OSOBY Z

PRZECIWWSKAZANIAMI GROZI WYSTĄPIENIEM

KWASICY MLECZANOWEJ

• przed rozpoczęciem leczenia i po 4 tyg. od jego

rozpoczęcia należy oznaczyć stężenie

kreatyniny w surowicy; badanie powtarzać 1-2

razy w roku, o ile w czasie między badaniami nie

wystąpią dodatkowe objawy związane z

niewydolnością nerek.

Pochodne biguanidu –

metformina

działania niepożądane

• kwasica mleczanowa
• u 30% leczonych występuje, najczęściej

przejściowo: biegunka, nudności,
wymioty, wzdęcia, bóle brzucha, brak
apetytu, metaliczny posmak w ustach;

• w przypadku przedłużającej się biegunki

lub wymiotów lek należy odstawić z
uwagi na zagrożenie odwodnieniem

Preparaty:

•Avamina
•Etform
•Formetic
•Glucophage
•Metfogamma
•Metformax
•Siofor

Inkretynomimetyki

Inkrecja – mechanizm insulinotropowy

polegający na stymulacji wydzielania
insuliny w odpowiedzi na bodziec
glikemiczny po spożyciu pokarmu

Inkretynomimetyki

• 1902 r. Bayliss i Starling - pierwsze

obserwacje dotyczące endokrynnego

regulacyjnego wpływu jelita cienkiego na

poposiłkową stymulację przez glikemię

komórek beta

• 1964 r. Mc Intyre i Elrick

• 1986 r. Nauck i wsp. – rola inkrecji w

patogenezie cukrzycy typu II

• 1987 r. izolacja dwóch hormonów

jelitowych: Glucagon-like Peptide 1

(GLP-1) oraz Glucose-dependent

Insulinotropic Peptide (GIP)

Inkretynomimetyki

Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)

Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

(GIP)

• fizjologiczne stymulatory komórek beta

działające w okresach poposiłkowych

zwyżek glikemii

• Receptory dla GLP-1 i GIP nie tylko w

komórkach alfa i beta trzustki, ale też w:

• układzie krążenia
• tkance tłuszczowej
• mózgu

Inkretynomimetyki

• 1995 r. – dwupeptydylopeptydaza-4

(DPP-4), enzym katabolizujący GLP-1 i
GIP

• Inhibitory DPP-4 hamują rozpad

naturalnych hormonów GLP-1 i GIP

• Inhibitory DPP-4 = gliptyny

Charakterystyka GLP-1 i GIP

GLP

• Komórki L jelita cienkiego w

końcowej jego części oraz

jelito grube

• Pobudza sekrecję insuliny

zależnie od stężenia glikozy

• Zmniejsza uwalnianie glukozy

z wątroby przez zahamowanie

sekrecji glukagonu

• Zwalnia opróżnianie żołądka

(ograniczanie masy ciała)

• Nasila proliferację oraz

żywotność komórek beta u

zwierząt doświadczalnych

oraz w hodowlach

izolowanych komórek

ludzkich

GIP

• Komórki K dwunastnicy

oraz błony śluzowej jelita

czczego

• Pobudza sekrecję insuliny

zależnie od stężenia

glikozy

• Minimalny efekt na

opróżnianie żoładka, nie

wpływa na uczucie sytości i

masę ciała

• Słabo hamuje sekrecję

glukagonu

• Prawdopodobnie zwiększa

proliferację i przeżycie

komórek beta w hodowlach

Leki inkretynowe

• Agoniści receptora

glukagonopodobnego peptydu 1
(GLP-1) – pochodne eksendyny
(eksenatyd vel egzenatyd); analogi
ludzkiego GLP-1 (liraglutyd)

• Inhibitory dipeptydylopeptydazy

(DPP-4) (saksagliptyna, sitagliptyna,
wildagliptyna, alogliptyna, inne)

Agoniści receptora dla GLP-

1

• Eksenatyd – pierwszy dostępny na polskim rynku

inkretynomimetyk

• Syntetyczna wersja naturalnego, 39-

aminokwasowego hormonu białkowego (exendin-4),

izolowanego z gruczołów ślinowych amerykańskiej

jaszczurki Gila monster.

• Preparat zarejestrowany przez FDA w 2005 r, w

Europie w 2007 roku jako terapia dodatkowa w

skojarzeniu z metforminą i/lub pochodnymi

sulfonylomocznika u chorych z cukrzycą typu 2, u

których nie udało się uzyskać optymalnej kontroli

glikemii przy stosowaniu tych leków.

Eksenatyd

• Zwiększa wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia

glukozy, zmniejsza poposiłkowe stężenie glukagonu, które jest

nadmiernie podwyższone w cukrzycy typu 2, spowalnia

opróżnianie żołądka, co warunkuje wolniejsze narastanie stężenia

glukozy w surowicy krwi po posiłku

• W 53% skałd aminokwasowy homologiczny do GLP-1 ssaków,

oporny na DPP-4

• Działania niepożądane – nudności, wymioty, biegunka
• Korzystny wpływ na masę ciała
• T1/2 – 2,4h, czas działania – 10h
• Podawany podskórnie 2xdziennie
• Obniżenie HbA1 o 0,5%-1,0%
• Preparat – Byetta
• Badania III fazy (eksenatyd QW LAR) do podania raz w tygodniu

osobom z niewyrównana cukrzycą typu II

Liraglutyd

• Długodziałający analog GLP-1, częściowo

oporny na działanie enzymu.

• Działanie niepożądane – nudności
• T1/2 10-14 h – podawany podskórnie raz

dziennie

• W badaniach LEAD 1-5 (Liraglutyd Effect

and Action in Diabetes) wykazano

obniżenie HbA1c o 1-1,5% (leczenie

glimepirydem lub metforminą) oraz

redukcję masy ciała o ok. 2-4 kg.

Inhibitory

dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-

4)

• Hamują rozpad naturalnie występującego

GLP-1 i tym samym zwiększają jego
aktywność.

• DPP-4 jest enzymem naturalnie

występującym w wątrobie, płucach,
komórkach śródbłonka, rąbku
szczoteczkowym w jelitach i w nerkach.

• DPP-4 aktywuje i inaktywuje peptydy

poprzez uwalnianie proliny lub alaniny od
NH2.

DPP-4

• Substratami są hormony żołądkowo –

jelitowe (GIP i GLP-1), neuropeptydy,

chemokiny, cytokiny.

• Pełni też funkcję receptora oddziałującego z

deaminazą adenozynową (ADA),

glikoproteiną 120 (gp120) otoczki wirusa

HIV, fibronektyną, kolagenem.

• Marker limfocytów, zaangażowany w ich

aktywację; związanie DPP-4 z ADA na

powierzchni limfocytów T hamuje ich

proliferację

Inhibitory DPP-4

• Wiele cech agonistów GLP-1: wpływają na

wydzielanie insuliny i glukagonu

• Aktywują proliferację komórek beta

trzustki oraz hamują ich apoptozę

• Zmniejszają o ok. 80% aktywność DPP w

surowicy

• Nie opóźniają opróżniania żołądka, nie

powodują redukcji masy ciała

• Nie wywołują nudności i wymiotów
• Nie powodują produkcji przeciwciał

Sitagliptyna – działania

niepożądane

• Bóle i zawroty głowy,
• Hipoglikemia,
• Zaparcia

PREPARAT: JANUVIA

Sitagliptyna –

przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na którykolwiek

składnik preparatu.

• W leczeniu cukrzycy typu 1, leczenie

cukrzycowej kwasicy ketonowej.

• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia

czynności nerek.

• dzieci i młodzieży do 18. rż.
• Okres ciąży i laktacji

Sitagliptyna –

przeciwwskazania

• Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy

wpływ na reprodukcję; potencjalne
zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

• Leku nie należy stosować w ciąży.
• Badania na zwierzętach wykazały, że

sitagliptyna przenika do mleka. Nie
wiadomo, czy jest wydzielana do pokarmu
kobiecego, nie należy stosować w okresie
karmienia piersią.

Wildagliptyna

• Dodanie wildagliptyny do metforminy

powoduje redukcję HbA1c o 0,8% po 12 tyg.
leczenia w porównaniu z placebo.

• Wykazano, że skuteczność wildagliptyny w

monoterapii jest porównywalna ze
skutecznością monoterapii
tiazolidynedionami

PREPARAT: GALVUS

Seksagliptyna

PREPARAT: ONGLYZA

Parametr

Agonista rec.

GLP-1

Inhibitor DPP-4

Droga podania

podskórnie

doustnie

Obniżenie

hemoglobiny

glikowanej

1-1,5%

0,5-1%

Funkcja komórek

beta trzustki

Prawdopodobnie

poprawa

Prawdopodobnie

poprawa

Inne korzyści

Obniżenie RR, popr.

param. gosp. lipid

popr. param. gosp.

lipid

Ryzyko hipoglikemii

Bardzo niewielkie

Bardzo niewielkie

Wpływ na masę ciała obniżenie

Brak wpływu

Opróżnianie żołądka

spowolnienie

Brak wpływu

Dz. niepoż. z p.p.

Częste, zależne od

dawki

rzadkie

Inne dział.

niepożądane

Ostre zapal. trzustki

Bóle głowy, infekcje

g.d.o.

Wzrost aktywności

enzymów

wątrobowych

Tiazolidynediony (glitazony)

• Agonisty jądrowego receptora

aktywowanego przez proliferatory
peroksysomów typu gamma (PPAR-γ)

• Receptor PPAR-γ po połączeniu z receptorem

X dla retinoidów staje się czynnikiem
transkrypcyjnym uczestniczącym w translacji
i transkrypcji wielu genów kodujących
enzymy zaangażowane w procesy syntezy,
transportu i wykorzystania glukozy oraz
regulacji metabolizmu kwasów tłuszczowych

Tiazolidynediony (glitazony)

• Obniżają insulinooporność w adipocytach,

miocytach mięśni szkieletowych i hepatocytach

• Zmniejszają zapotrzebowanie na insulinę

endogenną, stężenie WKT, glukozy we krwi

• Redystrybucja tłuszczu z miąższu wątroby –

cofanie się niealkoholowego stłuszczenia,

zmniejszenie stężenia enzymów trzustkowych,

zmniejszenie insulinooporności tkanki wątrobowej

• Redukcja tłuszczu wisceralnego, spowolnienie

lipogenezy i akumulacji tłuszczu

• Zmniejszenie stężenia białek ostrej fazy (CRP)

oraz stężenia cytokin prozapalnych

Tiazolidynediony (glitazony)

• 1997 r. UK, 2000 r. USA – wycofanie

troglitazonu (zapalenie wątroby)

• 2010 r. EMEA – wycofanie

roziglitazonu (niekorzystny wpływ na
niewydolność serca; nie odstawiać
nagle, zawsze w porozumieniu z
lekarzem)

Pioglitazon

• Doustnie 1-2x/dobę, niezależnie od

posiłków

• Nie ma konieczności modyfikacji dawki

u chorych w podeszłym wieku, z

łagodną lub umiarkowaną

niewydolnością nerek

• Przeciwwskazania: nadwrażliwość,

ciąża/karmienie piersią, niewydolność

krążenia obecnie lub w wywiadzie,

niewydolność wątroby

Insulina – rys historyczny

• 1869 r. – Paul Langerhans: obserwacje dotyczące budowy

trzustki

• 1889 r. – Minkowski i von Mering: psy z usuniętą trzustką

rozwijają objawy podobne do cukrzycy u ludzi

• początek XX wieku - Gurg Zuelzer: leczenie wyciągiem z trzustki z

początkową poprawą, ale potem śpiączka i śmierć

• 1911 r. – próba wyizolowania aktywnej substancji z trzustki przez

E.L. Scotta studenta z Uniwersytetu w Chicago: leczenie psów z

cukrzycą alkoholowym ekstraktem z tzrustki

• 1916 – 1920 – Nicolas Paulesco: redukcja zawartości cukru i

ketonów we krwi psów, którym wstrzyknięto wyciąg trzustkowy

• F. Banting i Ch. Best w laboratorium J.R. Macleoda w Toronto:

ekstrakcja insuliny za pomocą alkoholu (nagroda Nobla w 1923 r.)

• Otrzymywanie insuliny w powtarzalny sposób (udział J.B. Collipa –

chemika specjalizującego się w oczyszczaniu adrenaliny)

•Strzykawki
•1985 – peny wielokrotnego użytku
•1989r. – peny jednorazowe
•Pompy osobiste

• niedawno rozpoznana cukrzyca (z

możliwością powrotu do typowego
algorytmu):

• glikemia ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) ze

współistniejącymi objawami klinicznymi
hiperglikemii;

• wtórna nieskuteczność leków doustnych

(HbA1c > 7% mimo intensyfikacji terapii
behawioralnej).

• — kilkakrotnym potwierdzeniu utrzymującego się

stanu

hiperglikemii;
• — rozpoznaniu i próbie zlikwidowania potencjalnie
usuwalnych przyczyn hiperglikemii, takich jak:
• • błędy dietetyczne,
• • zbyt niska aktywność fizyczna,
• • nieregularne przyjmowanie doustnych leków

hipoglikemizujących (brak współpracy),

• • infekcje,
• • nieadekwatna dawka leków doustnych.

•— ciąża;
•— cukrzyca typu LADA (latent

autoimmune diabetes in adults);

•— życzenie pacjenta;

• — dekompensacja cukrzycy wywołana

przemijającymi

przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia itp.);
• — zabieg chirurgiczny;
• — udar mózgu;
• — zabieg przezskórnej wewnątrznaczyniowej

angioplastyki wieńcowej (PTCA, percutaneous

transluminal coronary angioplasty);

• — ostry zespół wieńcowy;
• — inne ostre schorzenia wymagające hospitalizacji

na oddziale intensywnej opieki medycznej

• 1. Insulina o przedłużonym działaniu w jednym

wstrzyknięciu:

• — w wypadku hiperglikemii porannej — wieczorem;

• — w wypadku normoglikemii na czczo i hiperglikemii w

ciągu dnia — rano (do rozważenia wielokrotne

wstrzyknięcia insuliny krótkodziałającej

okołoposiłkowo).

• 2. Dawka początkowa wynosi 0,2 j./kg mc.

• 3. Zaleca się utrzymanie uprzednio stosowanych leków

doustnych, zwłaszcza metforminy lub inhibitorów a-

glukozydazy u osób charakteryzujących się otyłością

lub nadwagą. W wypadku prawidłowej masy ciała

można rozważyć skojarzenie z lekami stymulującymi

wyrzut insuliny (pochodne sulfonylomocznika, glinidy).

• 4. Samodzielna, prowadzona przez chorego (samokontrola)

weryfikacja wyrównania glikemii ze stopniowym zwiększeniem

dawki (4–8 j.) co 2–3 dni, aż do uzyskania pełnego wyrównania.

• 5. W przypadku zapotrzebowania na insulinę powyżej 40 j. na dobę

powinno się zastosować dwa wstrzyknięcia insuliny; należy wziąć

pod uwagę podanie mieszanek insulinowych i odstawić leki

stymulujące wydzielanie insuliny.

• 6. W przypadku zapotrzebowania na insulinę powyżej 80 j. na dobę

trzeba rozważyć wdrożenie algorytmu wielokrotnych wstrzyknięć

(intensywnej insulinoterapii).

• 7. Podczas stosowania wysokich dawek insuliny, czyli > 100 j.

(istnienia insulinooporności), należy poszukiwać przyczyny takiego

zjawiska i, o ile to możliwe, dążyć do jej usunięcia.

• 8. U niektórych chorych na cukrzycę typu 2 można rozważyć model

intensywnej insulinoterapii realizowanej za pomocą wstrzyknięć

podskórnych lub osobistej pompy insulinowej. Dotyczy to

pacjentów relatywnie młodych, aktywnych zawodowo, ze

zmiennym rozkładem dnia.

Farmakoterapia cukrzycy typu 2

powinna: uwzględniać zaburzenia
wydzielania insuliny, występującą
insulinooporność, wywierać wpływ
na poprawę efektu inkretynowego,
wykazywać dobrą skuteczność,
bezpieczeństwo i tolerancję,
uwzględniać koszty leczenia.

•Objawy kliniczne - poliuria, polidypsja,

niewyjaśniony spadek masy ciała

•Glikemia przygodna wyższa niż 200mg/dl
•Glikemia na czczo wyższa niż 126 mg/dl
•Glikemia po 2h po doustnym obciążeniu

glukozą wyższa niż 200mg/dl

•ratuje życie i umożliwia uzyskanie

poprawy zdrowia,

• musi być ciągle i nieustannie

dostosowywane do zmiennych potrzeb
chorego,

• nie powinno wywoływać działań

niepożądanych.

• potrzeby metaboliczne wynikające z indywidualnych

cech patofizjologicznych cukrzycy,

• styl życia chorego,
• indywidualne cele leczenia – u dzieci, młodzieży i osób

młodych dąży się do uzyskania prawie normoglikemii.

U osób w wieku podeszłym wystarczające jest

utrzymanie glikemii poniżej progu nerkowego,

• możliwości techniczne – rodzaj preparatów insuliny,

sprzęt do ich wstrzykiwania,

• stosunek kosztów do korzyści, przy uwzględnieniu

przede wszystkim korzyści medycznych i ludzkich dla

pacjenta.

Jako substytucję bezwzględnego niedoboru wydzielania i w

konsekwencji braku tego hormonu we krwi i w tkankach czyli:

· w cukrzycy typu 1, pierwotnej, wynikającej z

autoimmunologicznej lub idiopatycznej destrukcji komórek B,

· w cukrzycy wtórnej, spowodowanej uszkodzeniem trzustki i –

wtórnie układu wyspowego oraz komórek B przez różne

procesy patologiczne, jak nowotwór złośliwy, choroba

alkoholowa i przewlekłe zapalenie trzustki, inne przyczyny.

Jako przezwyciężenie stanów pierwotnej lub wtórnej

insulinooporności obwodowych komórek i tkanek. Do

uzyskania normalizacji metabolicznych zaburzeń w stanach

insulinooporności konieczne jest wytworzenie wyższego

aniżeli fizjologiczne stężenia insuliny i wyrównanie,

względnego w stosunku do poziomu insulinooporności,

niedoboru regulacyjnego wpływu insuliny na komórki.

•Wytworzone metodą rekombinacji

DNA, szybka przemiana do formy
monomerycznej, szybko wchłaniają
się z tkanki podskórnej (Lispro,
Aspart)

•Lepsza kontrola glikemii poposiłkowej,

niższe ryzyko hipoglikemii
(bezszczytowe)

•Zapewnienie dobrej jakości życia
•Zapobieganie ostrym i przewlekłym

powikłaniom cukrzycy

•Utrzymanie glikemi na poziomie

zbliżonym do normoglikemi wpływa
na zmniejszenie ryzyka:

•Nefropatii o 54%
•Neuropatii o 60%
•Retinopatii o 76%

•RR poniżej 130/80 mmHg
•lipidogram

• Roztworu insuliny neutralnej (regular), krystalicznej

insuliny cynkowej rozpuszczonej w buforze o
obojętnym pH.

• Najszybszy początek działania i najkrótszy czas trwania
• Humulin R, Actrapid, Gensulin R, Maxirapid , Polhumin

R(rozpuszczalne) – jedyne preparaty do podawania
drogą dożylną.

• Powodują poposiłkową hiperglikemię.
• Początek działania po ok. 30min., szczyt po ok. 1-3h,

całkowity czas działania – 6-8 h.

• Muszą być podawane ok. 30 min., przed posiłkiem.

•Dzięki formie monomerycznej są

szybko wchłanialne (3x szybciej).

•Lispro; Aspart
•Humalog; NovoRapid
•Czas działania – 0-15 min po

wstrzyknięciu, maks. Stężenie po 1h;
czas działania tylko 4h.

• Insulina protaminowa (neutral protamine

Hagedron – NPH) – zawiesina kompleksu insuliny z
cynkiem i protaminą w buforze fosforanowym.
(izofanowa)

• Lente – mieszanina insuliny krystalicznej

(ultralente) i bezpostaciowej (semilente) w
buforze octanowym.

• Isophanicum i Lente – czas działania ok. 18-24h,

początek działania po ok. 1-2h, szczyt po 6-12h.

• Monotard HM, Polhumin N, Humilin N i L, Gensulin

N oraz Insulatard HM

•Ultralente oraz zawiesina insuliny

protaminowo –cynkowej

•Protamino – cynkowa – rzadko

używana, w USA wycofana

•Początek działania - 4-6h, szczyt –

14-20h; czas działania do 36h.

•Ultratard HM
•Humulin U

•Rekombinacja DNA - zamiana glicyny na

argininę w pozycji 21 łańcucha A i dodanie 2
cząsteczek argininy w pozycjach B31 i B32

•Wchłania się powoli i równomiernie (brak

szczytu)

•Czas działania 20-30h
•Do podawania podskórnego przed snem (raz

na dobę) dorosłym i dzieciom >6 roku życia.

•Analog długodziałający – przyłączenie

reszty kwasu tłuszczowego (w pozycji
30 łańcucha B aminokwas treoninę
zastąpiono 14-węglowym kwasem
mirystynowym) i poprawienie
łączenia insuliny z białkami osocza.

•Działa krócej niż glargina – 2

wstrzyknięcia na dobę

•Hipoglikemia
•Alergia
•Lipoatrofia
•Miejscowe odczyny alergiczne

• przemiana węglowodanowa: nasilenie dokomórkowego transportu

glukozy (również D-galaktozy, L-arabinozy i D-ksylozy) do komórek

mięśniowych (również m. sercowego), komórek tłuszczowych i

fibroblastów (za pośrednictwem wrażliwych na działanie insuliny

przenośników glukozy GLUT-4), nasilenie wewnątrzkomórkowego

zużycia glukozy, hamowanie resyntezy i zmniejszenie oddawania

glukozy przez wątrobę do krwi, zwiększenie syntezy glikogenu

(głównie w wątrobie i w mięśniach);

• przemiana lipidowa: zwiększenie syntezy kwasów tłuszczowych,

pobudzenie estryfikacji kwasów tłuszczowych do triglicerydów,

hamowanie wewnątrzkomórkowej lipolizy, modyfikowanie

aktywności lipazy lipoproteinowej (przyczynia się do zwiększonego

pobierania kwasów tłuszczowych z chylomikronów i lipoprotein o

bardzo małej gęstości [VLDL] i zmniejszenia stężenia wolnych

kwasów tłuszczowych we krwi);

• przemiana białkowa: zwiększenie dokomórkowego transportu

aminokwasów, pobudzenie syntezy białek, przeciwdziałanie

rozpadowi białka przez hamowanie syntezy glukozy z aminokwasów.

• cukrzyca typu 1,
• cukrzyca typu 2 w przypadkach pierwotnej lub

wtórnej nieskuteczności leków doustnych oraz

przeciwwskazań do ich stosowania,

• ciąża u chorej na cukrzycę, większość przypadków

cukrzycy wtórnej,

• cukrzycowa kwasica ketonowa i sytuacje jej

sprzyjające (zakażenia, zabiegi chirurgiczne), ostra

faza zawału serca i okres okołozawałowy, śpiączka

ketonowa, śpiączka hipermolarna (osmotyczna),

śpiączka mleczanowa oraz inne stany śpiączkowe

w cukrzycy z wyjątkiem śpiączki hipoglikemicznej.

•uczulenie na dany typ insuliny

(substancje dodatkowe)

•hipoglikemia

•Hipoglikemia.
•Miejscowe reakcje alergiczne: rumień,

obrzęk, świąd w miejscu wstrzyknięć, mogą
być przejściowe (od kilku dni do kilku
tygodni) lub trwałe;

•uogólniona reakcja alergiczna: pokrzywka,

duszność, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia
tętniczego, tachykardia, rzadko reakcja
anafilaktyczna; lipodystrofia: lipohipertrofia
lub lipoatrofia.

• Hipoglikemię rozpoznaje się przy obniżeniu

stężenia glukozy poniżej 55 mg/dl (3,0 mmol/l),
niezależnie od występowania objawów klinicznych,
które u części osób, zwłaszcza chorujących od
wielu lat na cukrzycę typu 1, mogą pojawiać się
dopiero przy znacznie niższych wartościach
glikemii. Tak zwana „nieświadomość hipoglikemii”,
określana jako nieodczuwanie patologicznie niskich
(< 55 mg/dl, tj. < 3,0 mmol/l) wartości glikemii jest
istotnym powikłaniem częstego występowania
epizodów hipoglikemii.

• U chorego przytomnego:
• — w zależności od stopnia hipoglikemii doustne podanie
10–20 g glukozy (tabletki zawierające glukozę, żele) lub

napoju słodzonego;

• — 10–20 g glukozy powoduje krótkotrwały wzrost

glikemii po około 10–20 minutach. Aby uniknąć

wystąpienia ponownego incydentu hipoglikemii, należy

spożyć węglowodany złożone, a pomiar glikemii

powtórzyć po 60 minutach;

• — monitorować glikemię;
• — rozważyć podanie glukagonu domięśniowo,

przeszkolić osoby bliskie pacjentowi w zakresie

podawania glukagonu

• U chorego nieprzytomnego lub u osoby mającej

zaburzenia świadomości i niemogącej połykać:

• — podanie dożylnie 20-procentowego roztworu

glukozy (0,2 g glukozy/kg mc.), a następnie wlew 10-

procentowego roztworu glukozy;

• — w sytuacji trudności z dostępem do żył — podanie

domięśniowo lub podskórnie 1 mg glukagonu (0,5 mg

u dzieci < 6. rż.), w przypadku braku poprawy po 10

minutach — ponowne podanie glukagonu;

• — po uzyskaniu przytomności podanie doustnych

węglowodanów do chwili całkowitego ustąpienia

ryzyka

nawrotu incydentu hipoglikemii;

• — uwaga: nie należy podawać glukagonu

chorym na cukrzycę typu 2, a także osobom po

spożyciu alkoholu;

• — u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych insuliną i

pochodnymi sulfonylomocznika mogą wystąpić

przedłużające się epizody hipoglikemii, które

czasami wymagają długotrwałego wlewu roztworu

glukozy;

• — w przypadku wystąpienia incydentu ciężkiej

hipoglikemii należy rozważyć hospitalizację chorego

ze względu na stan zagrożenia życia związany z

możliwością rozwoju nieodwracalnych zmian w

ośrodkowym układzie nerwowym.

•Obniżenie hiperglikemii na zasadnicze

znaczenie w zapobieganiu i hamowaniu
postępu przewlekłych powikłań cukrzycy

•Obniżanie hiperglikemii musi uwzględniać

oba mechanizmy patogenetyczne T2DM tj.
insulinooporność i upośledzenie wydzielania
insuliny.

•Leczenie T2DM musi być etapami

dostosowane do postępującego charakteru
schorzenia

• Etap 1. monoterapia: modyfikacja stylu życia w

połączeniu z metforminą (wyjątkowo u osoby bez

nadwagi z zachowaną funkcją komórki beta –

pochodne sulfonylomocznika)

• Etap 2. Opcja 2a dołączenie do metforminy

pochodnej sulfonylomocznika lub glinidu albo

dołączenie insuliny bazalnej

• Opcja 2b: dołączenie do metforminy

inkretynomimetyku lub glitazonu, możliwe jest

dołączenie 3 leku lub insuliny bazalnej

• Etap 3 i 4. Insulinoterapia z ewentualną

kontynuacją metforminy.

Działania niepożądane

insulinoterapii

• Hipoglikemia:

•

Nieodpowiednio duża dawka insuliny, rozbieżność między czasem szczytu uwalniania

insuliny a przyjęciem posiłku, nakładanie dodatkowych czynników zwiększających

wrażliwość na insulinę; im bardziej intensywna terapia tym większy ryzyko hipoglikemii

•

Objawy gdy glikemia 60-80 mg/dL: głód, pocenie, parestezje, kołatanie serca, drżenie,

niepokój….zaburzenia koncentracji, splatanie, osłabienie, senność, uczucie gorąca,

zawroty głowy, nieostre widzenie… utrata przytomności….drgawki, śpiączka

• Zwiększenie masy ciała

• Nadwrażliwość (IgE) i oporność (IgG) na insulinę

• Testy skórne dodatnie u osób z brakiem jakiejkolwiek patologicznej reakcji na

podskórne podanie insuliny

• Jeśli reakcje alergiczne po insulinie wieprzowej to powinna być zastosowana

ludzka

• Zanik i przerost tkanki tłuszczowej

• Zanik jako wynik odpowiedzi immunologicznej, przerost jako wynik

lipogenetycznego działania insuliny

• Głownie przy stosowaniu preparatów zanieczyszczonych

• Przerost przy podawaniu w to samo miejsce; może zaburzać procesy

wchłaniania

• Obrzęk insulinowy

• Retencja sodu oraz zwiększona przepuszczalność naczyń towarzysząca

nieodpowiedniej kontroli metabolicznej

• analogów insuliny długodziałających
• pioglitazonu
• inkretynomimetyków (injekcje)

– Liraglutyd (w Europie 200 000 osób)
– Eksenatyd (w Europie 1 300 000 osób)

• inhibitoru DPP-IV (wildagliptyna,

saksogliptyna, sitagliptyna) (w Europie
5% chorych z cukrzycą typu 2)