Patogeneza angiopatii

Patogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Formy angiopatii

Formy angiopatii

Prewencja

Prewencja

Dr med. Roman

Dr med. Roman

Kuczerowski

Kuczerowski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych

i Diabetologii AM

i Diabetologii AM

Angiopatia cukrzycowa

Angiopatia cukrzycowa



Mikroangiopatia

Mikroangiopatia

Swoiste dla cukrzycy zmiany

Swoiste dla cukrzycy zmiany

morfologiczne i czynnościowe

morfologiczne i czynnościowe

dotyczące naczyń włosowatych

dotyczące naczyń włosowatych

oraz naczyń tętniczych i żylnych o

oraz naczyń tętniczych i żylnych o

średnicy poniżej 100

średnicy poniżej 100





m.

m.

Angiopatia cukrzycowa

Angiopatia cukrzycowa



Makroangiopatia cukrzycowa - proces

Makroangiopatia cukrzycowa - proces

miażdżycowy związany z czynnikami

miażdżycowy związany z czynnikami

patogenetycznymi związanymi z

patogenetycznymi związanymi z

cukrzycą

cukrzycą



Zmiany miażdżycowe -

Zmiany miażdżycowe -



wczesne;

wczesne;



o dużym stopniu nasilenia;

o dużym stopniu nasilenia;



wieloogniskowe;

wieloogniskowe;



niestabilne;

niestabilne;



zlokalizowane w małych i średnich naczyniach

zlokalizowane w małych i średnich naczyniach

Mikroangiopatia

Mikroangiopatia

Naczyniowe zmiany

Naczyniowe zmiany

anatomopatologiczne

anatomopatologiczne



pogrubienie błony podstawnej ponad 300

pogrubienie błony podstawnej ponad 300

nm 2-3x (N=140-270 nm)

nm 2-3x (N=140-270 nm)



nierównomierne pogrubienie błony

nierównomierne pogrubienie błony

podstawnej

podstawnej



zanik komórek ściennych (pericytów)

zanik komórek ściennych (pericytów)



mikrotętniaki

mikrotętniaki



rozplem komórek śródbłonka –obliteracja

rozplem komórek śródbłonka –obliteracja

włośniczek

włośniczek



początkowo zmiany w części przyżylnej

początkowo zmiany w części przyżylnej

(proksymalnej) – poszerzenie naczyń żylnych

(proksymalnej) – poszerzenie naczyń żylnych

Zmiany w błonie podstawnej

Zmiany w błonie podstawnej

naczyń

naczyń



zwiększenie zawartości kolagenu typu IV i

zwiększenie zawartości kolagenu typu IV i

jego glikowanych pochodnych

jego glikowanych pochodnych



zwiększenie zawartości glikowanej

zwiększenie zawartości glikowanej

hydroksyproliny

hydroksyproliny



zwiększenie wiązania białek osocza do

zwiększenie wiązania białek osocza do

błony podstawnej

błony podstawnej



zmiana zawartości lamininy i fibronektyny

zmiana zawartości lamininy i fibronektyny



zmniejszenie zawartości siarcznu heparanu

zmniejszenie zawartości siarcznu heparanu



zmniejszenie zawartości kwasu sialowego

zmniejszenie zawartości kwasu sialowego



zmniejszenie zawartości lizyny

zmniejszenie zawartości lizyny

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej



Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne



Czynniki hemodynamiczne

Czynniki hemodynamiczne



Czynniki śródbłonkowe

Czynniki śródbłonkowe



Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne



Czynnik czasu

Czynnik czasu

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne



Hiperglikemia - glukotoksyczność

Hiperglikemia - glukotoksyczność



Dyslipidemia - lipotoksyczność

Dyslipidemia - lipotoksyczność

Toksyczny wpływ

Toksyczny wpływ

hiperglikemii

hiperglikemii



Nieenzymatyczna glikacja białek

Nieenzymatyczna glikacja białek

(reakcja Maillarda)

(reakcja Maillarda)



Aktywacja szlaku poliolowego

Aktywacja szlaku poliolowego



Aktywacja kinazy białkowej C

Aktywacja kinazy białkowej C



Indukcja stresu oksydacyjnego

Indukcja stresu oksydacyjnego



wzrost aktywności prozakrzepowej

wzrost aktywności prozakrzepowej



Zmiana ekspresji genów

Zmiana ekspresji genów

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne

Hiperglikemia

Hiperglikemia





Nieenzymatyczna glikacja protein

Nieenzymatyczna glikacja protein

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne

Nieenzymatyczna glikacja (np.

Nieenzymatyczna glikacja (np.

kolagenu, mieliny, elastyny)

kolagenu, mieliny, elastyny)

Glikacja białek błony podstawnej

Glikacja białek błony podstawnej





pogrubienie błony podstawnej i ściany

pogrubienie błony podstawnej i ściany

naczyń

naczyń

zmniejszenie zawartości proteoglikanów

zmniejszenie zawartości proteoglikanów

(utrata wiązania heparanu)

(utrata wiązania heparanu)

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne

zmniejszona aktywność N-

zmniejszona aktywność N-

deacetylazo/N-sulfatazy

deacetylazo/N-sulfatazy





zaburzenie metabolizmu

zaburzenie metabolizmu

proteoglikanów

proteoglikanów





zmniejszona zawartość siarczanu

zmniejszona zawartość siarczanu

heparanu

heparanu

Toksyczny wpływ

Toksyczny wpływ

hiperglikemii

hiperglikemii



Nieenzymatyczna glikacja białek

Nieenzymatyczna glikacja białek

(reakcja Maillarda)

(reakcja Maillarda)



Aktywacja szlaku poliolowego

Aktywacja szlaku poliolowego



Aktywacja kinazy białkowej C

Aktywacja kinazy białkowej C



Indukcja stresu oksydacyjnego

Indukcja stresu oksydacyjnego



wzrost aktywności prozakrzepowej

wzrost aktywności prozakrzepowej



Zmiana ekspresji genów

Zmiana ekspresji genów

Szlak poliolowy

Szlak poliolowy



D-glukoza------sorbitol------D-

D-glukoza------sorbitol------D-

fruktoza

fruktoza



reduktaza aldozowa

reduktaza aldozowa



dehydrogenaza sorbitolu

dehydrogenaza sorbitolu



pęcherzyki nasienne, neurony, komórki

pęcherzyki nasienne, neurony, komórki

Schwannna, soczewka, endotelium

Schwannna, soczewka, endotelium

Aktywacja szlaku poliolowego w

Aktywacja szlaku poliolowego w

warunkach hipergikemii

warunkach hipergikemii



Aktywacja reduktazy aldozowej

Aktywacja reduktazy aldozowej



akumulacja sorbitolu

akumulacja sorbitolu



efekt osmotyczny

efekt osmotyczny



Niedobór mioinozytolu (cykl

Niedobór mioinozytolu (cykl

fosfatydyloinozytolu)

fosfatydyloinozytolu)



niedobór NADPH

niedobór NADPH



zmniejszona podaż zredukowanego

zmniejszona podaż zredukowanego

glutationu

glutationu



wolne rodniki -- stress oksydacyjny

wolne rodniki -- stress oksydacyjny

Aktywacja szlaku poliolowego

Aktywacja szlaku poliolowego



Wzrost dokomórkowego transportu glukozy

Wzrost dokomórkowego transportu glukozy

(niezależnego od insuliny)

(niezależnego od insuliny)



Aktywacja

reduktazy

aldozowej

Aktywacja

reduktazy

aldozowej

przekształcająacej glukozę w sorbitol

przekształcająacej glukozę w sorbitol



B. wolne przenikanie sorbitolu przez błony

B. wolne przenikanie sorbitolu przez błony

komórkowe

komórkowe



Wzrost zawartości sorbitolu w komórce

Wzrost zawartości sorbitolu w komórce



Zwiększenie osmolarności płynu

Zwiększenie osmolarności płynu

wewnątrzkomórkowego - napływ wody - uraz

wewnątrzkomórkowego - napływ wody - uraz

osmotyczny

osmotyczny



Aktywacja szlaku poliolowego

Aktywacja szlaku poliolowego



Zmniejszenie stężenia mioinozytolu

Zmniejszenie stężenia mioinozytolu



zaburzenie aktywności błonowych białek

zaburzenie aktywności błonowych białek

transportujących sód i potas

transportujących sód i potas



Hamowanie sodozależnego transportu

Hamowanie sodozależnego transportu

mioinozytolu z płynu pozakomórkowego

mioinozytolu z płynu pozakomórkowego

do komórki

do komórki



Niedobór mioinozytolu - zahamowanie

Niedobór mioinozytolu - zahamowanie

Na

Na

+

+

/K

/K

+

+

ATPazy i zwiększenia zawartości

ATPazy i zwiększenia zawartości

wewnąatrzkomóorkowego sodu

wewnąatrzkomóorkowego sodu



Upośledzenie funkcji komórek śródbłonka

Upośledzenie funkcji komórek śródbłonka

Toksyczny wpływ

Toksyczny wpływ

hiperglikemii

hiperglikemii



Nieenzymatyczna glikacja białek

Nieenzymatyczna glikacja białek

(reakcja Maillarda)

(reakcja Maillarda)



Aktywacja szlaku poliolowego

Aktywacja szlaku poliolowego



Aktywacja kinazy białkowej C

Aktywacja kinazy białkowej C



Indukcja stresu oksydacyjnego

Indukcja stresu oksydacyjnego



wzrost aktywności prozakrzepowej

wzrost aktywności prozakrzepowej



Zmiana ekspresji genów

Zmiana ekspresji genów

Aktywacja kinazy

Aktywacja kinazy

białkowej C (Nishizuka

białkowej C (Nishizuka

1984)

1984)

Kinaza białkowa C

Kinaza białkowa C

pobudzana przez DGA (diacyloglycerol) - produkt

pobudzana przez DGA (diacyloglycerol) - produkt

hydrolizy fosfolipidu inozytolu przez fosfolipazę C (PLC)

hydrolizy fosfolipidu inozytolu przez fosfolipazę C (PLC)

N-końcowy region regulatorowy

N-końcowy region regulatorowy

C- końcowy region katalityczny (kinaza serynowo-

C- końcowy region katalityczny (kinaza serynowo-

treoninowa)

treoninowa)

Izoformy c, n, a

Izoformy c, n, a

c wrażliwe na DAG, Ca

c wrażliwe na DAG, Ca

n wrażliwe na DAG

n wrażliwe na DAG

a wrażliwe na mediatory lipidowe

a wrażliwe na mediatory lipidowe

Aktywacja kinazy

Aktywacja kinazy

białkowej C

białkowej C

Hiperglikemia

Hiperglikemia





AGE

AGE

DAG

DAG

Stress oksydacyjny

Stress oksydacyjny

zaburzenia mikrokrążenia, VEGF

zaburzenia mikrokrążenia, VEGF





Aktywacja PKC beta

Aktywacja PKC beta





TGF beta (czynnik wzrostowy transformujący beta)

TGF beta (czynnik wzrostowy transformujący beta)

ET1

ET1

NOS

NOS

PAI-1

PAI-1

Aktywacja kinazy

Aktywacja kinazy

białkowej C

białkowej C

Hiperglikemia

Hiperglikemia





Aktywacja PKC beta

Aktywacja PKC beta





TGF beta

TGF beta

ET1

ET1

NOS

NOS

PAI-1

PAI-1

Aktywacja kinazy

Aktywacja kinazy

białkowej C

białkowej C

Hiperglikemia

Hiperglikemia





Aktywacja PKC beta

Aktywacja PKC beta





TGF beta

TGF beta





pogrubienie błon

pogrubienie błon

podstawnych

podstawnych

NOS, ET1

NOS, ET1





skurcz naczyń

skurcz naczyń

PAI-1

PAI-1





upośledzenie fibrynolizy

upośledzenie fibrynolizy

Aktywacja kinazy

Aktywacja kinazy

białkowej C

białkowej C

Hiperglikemia

Hiperglikemia





Aktywacja PKC beta

Aktywacja PKC beta





dysfunkcja śródbłonka

dysfunkcja śródbłonka

spadek uwalniania NO

spadek uwalniania NO

Inhibitor PKC beta

Inhibitor PKC beta



LY 333 531 256 mg

LY 333 531 256 mg



hamowanie endoteliopatii oraz

hamowanie endoteliopatii oraz

mikroangiopatii w warunkach

mikroangiopatii w warunkach

hiperglikemii

hiperglikemii

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne

autooksydacja glukozy

autooksydacja glukozy

przemiany kwasu arachidonowego

przemiany kwasu arachidonowego

glikacja białek

glikacja białek





stress oksydacyjny (wolne rodniki)

stress oksydacyjny (wolne rodniki)

Działanie wolnych

Działanie wolnych

rodników

rodników



cytotoksyczne działanie na

cytotoksyczne działanie na

endotelium

endotelium



peroksydacja lipoprotein

peroksydacja lipoprotein



aktywacja płytek

aktywacja płytek



efekt wazokostrykcyjny

efekt wazokostrykcyjny



aktywacja makrofagów

aktywacja makrofagów



pobudzenie uwalniania czynników

pobudzenie uwalniania czynników

wzrostu

wzrostu

Działanie wolnych

Działanie wolnych

rodników

rodników



Hiperglikemia zwiększa wytwarzanie wolnych

Hiperglikemia zwiększa wytwarzanie wolnych

rodników

rodników



Zmniejszaja możliwości ich unieczynniania

Zmniejszaja możliwości ich unieczynniania



Peroksydację tłuszczów zawartych w błonach

Peroksydację tłuszczów zawartych w błonach

komórkowych i utlenianie LDL,

komórkowych i utlenianie LDL,



Cytotoksyczność dla śródbłonka

Cytotoksyczność dla śródbłonka



Zwiększenia przepuszczalności śródbłonka

Zwiększenia przepuszczalności śródbłonka



Zmniejszenie

uwalniania

tlenku

azotu

i

Zmniejszenie

uwalniania

tlenku

azotu

i

prostacykliny

prostacykliny



upośledzenie

aktywności

dysmutazy

upośledzenie

aktywności

dysmutazy

nadtlenkowej usuwającej rodnik ponadtlenkowy

nadtlenkowej usuwającej rodnik ponadtlenkowy

Działanie wolnych

Działanie wolnych

rodników

rodników



Denaturacja białek

Denaturacja białek



Upośledzenie syntezy kolagenu

Upośledzenie syntezy kolagenu



Zaburzenia przepuszczalności błon komórkowych

Zaburzenia przepuszczalności błon komórkowych

oraz wzrost infiltracji komórkami zapalnymi

oraz wzrost infiltracji komórkami zapalnymi



Nasilenie

tworzenia

wtórnych

końcowych

Nasilenie

tworzenia

wtórnych

końcowych

produktów glikacji białek błonowych

produktów glikacji białek błonowych



Pobudzenie czynników wzrostu i uwalniania

Pobudzenie czynników wzrostu i uwalniania

związków adhezyjnych

związków adhezyjnych



Aktywacja

płytkek

krwi

z

uwolnieniem

Aktywacja

płytkek

krwi

z

uwolnieniem

płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF),

płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF),

tromboksanu A

tromboksanu A

2

2

i 5 - hydroksytryptaminy

i 5 - hydroksytryptaminy



Aktywowacja monocytów.

Aktywowacja monocytów.

Efekty
naczyniowe

Działanie na

ściany naczyń

(stres)

Zaburzenie

czynności

endotelium

Miażdżyca i

jej

późne

następstwa

Miażdżyca i

jej

późne

następstwa

IGT

Norma

Hiperglikemia
Hiperlipidemia
Hiperinsulinemia

Posiłek

Efekty
metaboliczne

Hiperglikemia poposiłkowa zwiększa ryzyko Ch.N.S.

Hiperglikemia poposiłkowa zwiększa ryzyko Ch.N.S.

Cukrzyca
typu 2

NO

przepuszczalność

endotelina

przepływ
laminarny

czynniki anty-adhezyjne

Na podstawie: Haller. Diabetic Med 1997; 14: S50-S56

Norma

Czynność śródbłonka

Czynność śródbłonka

Cukrzyca = uszkodzenie czynności śródbłonka

Cukrzyca = uszkodzenie czynności śródbłonka

NO

przepuszczalność

endotelina

przepływ
laminarny

Na podstawie: Haller. Diabetic Med 1997; 14: S50-S56

Norma

nadciśnienie

nadciśnienie

hiperlipidemia

hiperlipidemia

hiperglikemia

hiperglikemia

substancje adhezyjne

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne



Hipoksja – niedobór 2,3-

Hipoksja – niedobór 2,3-

bifosfoglicerynianu –przesunięcie

bifosfoglicerynianu –przesunięcie

krzywej dysocjacji hemoglobiny w

krzywej dysocjacji hemoglobiny w

lewo

lewo



Glikacja hemoglobiny

Glikacja hemoglobiny

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki metaboliczne

Czynniki metaboliczne



Hiperglikemia - glukotoksyczność

Hiperglikemia - glukotoksyczność



Dyslipidemia - lipotoksyczność

Dyslipidemia - lipotoksyczność

Częstość wystepowania

Częstość wystepowania

dyslipidemii u chorych z

dyslipidemii u chorych z

cukrzycą

cukrzycą



U chorych z cukrzycą typu 2

U chorych z cukrzycą typu 2

aterogennna dyslipidemia występuje

aterogennna dyslipidemia występuje

2-3 x częściej niż w populacji ogólnej

2-3 x częściej niż w populacji ogólnej



U skutecznie leczonych chorych z

U skutecznie leczonych chorych z

cukrzycą typu 1 częstość

cukrzycą typu 1 częstość

występowania dyslipidemii jest

występowania dyslipidemii jest

podobna jak w porównywalnej

podobna jak w porównywalnej

populacji bez cukrzycy.

populacji bez cukrzycy.

Kliniczne czynniki

Kliniczne czynniki

modyfikujące dyslipidemię u

modyfikujące dyslipidemię u

chorych na cukrzycę

chorych na cukrzycę



Otyłość androidalna

Otyłość androidalna



niewłaściwe jakościowo żywienie

niewłaściwe jakościowo żywienie



stopień wyrównania cukrzycy

stopień wyrównania cukrzycy



nefropatia cukrzycowa

nefropatia cukrzycowa

(albuminuria, mocznica)

(albuminuria, mocznica)



farmakoterapia (beta blokery,

farmakoterapia (beta blokery,

tiazydy)

tiazydy)



uwarunkowania genetyczne

uwarunkowania genetyczne

Charakterystyczne zespół

Charakterystyczne zespół

zaburzeń składu lipidów u osób

zaburzeń składu lipidów u osób

z cukrzycą typu 2

z cukrzycą typu 2



Podwyższone stężenie trójglicerydów

Podwyższone stężenie trójglicerydów



obniżone stężenie HDL-Ch (HDL)

obniżone stężenie HDL-Ch (HDL)



nadmierna lipidemia postpradialna

nadmierna lipidemia postpradialna



wzrost stężenia lipoprotein LDL,

wzrost stężenia lipoprotein LDL,

VLDLpojawienie się podklasy B LDL-

VLDLpojawienie się podklasy B LDL-

CH (małe, gęste, bardziej aterogenne

CH (małe, gęste, bardziej aterogenne

LDL)

LDL)



wzrost glikacji i modyfikacji

wzrost glikacji i modyfikacji

oksydatywnej lipoprotein)

oksydatywnej lipoprotein)

Glikowane Lipoproteiny LDL

Glikowane Lipoproteiny LDL

Cechy patogenne

Cechy patogenne



Gorsze rozpoznawanie przez

Gorsze rozpoznawanie przez

wątrobowy receptor dla LDL

wątrobowy receptor dla LDL



Powinowactwo do tworzenia

Powinowactwo do tworzenia

silnych kowalencyjnych wiązań z

silnych kowalencyjnych wiązań z

macierzą międzykomórkową

macierzą międzykomórkową



Zwiększenie zdolności płytek do

Zwiększenie zdolności płytek do

agregacji (Lyons 1993)

agregacji (Lyons 1993)

Zaburzenia struktury LDL

Zaburzenia struktury LDL

Cechy patogenne

Cechy patogenne



Typ B rozkładu gęstości LDL

Typ B rozkładu gęstości LDL



więcej małych gęstych LDL3(Sf 3-6)

więcej małych gęstych LDL3(Sf 3-6)



mniej LDL 2 (SF 6-12)

mniej LDL 2 (SF 6-12)



Cząstki wzbogacone w trójglicerydy

Cząstki wzbogacone w trójglicerydy



Cząstki wzbogacone w wolny

Cząstki wzbogacone w wolny

cholesterol (uboższe w estry

cholesterol (uboższe w estry

cholesterolu)

cholesterolu)



Glikacja i oksydacja apoB100

Glikacja i oksydacja apoB100



wydłużenie klirensu wątrobowego o 10-25%

wydłużenie klirensu wątrobowego o 10-25%



nasilenie wychwytu przez makrofagi

nasilenie wychwytu przez makrofagi

Patogenne działanie ox LDL

Patogenne działanie ox LDL

1.

1.

Zmieniają ekspresję genów kodujących

Zmieniają ekspresję genów kodujących

wydzielanie czynników wzrostu i cytokin

wydzielanie czynników wzrostu i cytokin

2.

2.

Działają chemotaktycznie na monocyty

Działają chemotaktycznie na monocyty

3.

3.

Zaburzają działanie EDRF/NO

Zaburzają działanie EDRF/NO

–

Hamują rozkurcz tętniczek

Hamują rozkurcz tętniczek

–

Nasilają adhezję i agregację płytek

Nasilają adhezję i agregację płytek

4.

4.

Nasilają proliferację miocytów

Nasilają proliferację miocytów

5.

5.

Hamują syntezę prostacykliny ( nasilają

Hamują syntezę prostacykliny ( nasilają

zakrzepicę w nacieczonych lipidami

zakrzepicę w nacieczonych lipidami

naczyniu )

naczyniu )

6.

6.

Działają cytotoksycznie na komórki mięśni

Działają cytotoksycznie na komórki mięśni

gładkich i komórki śródbłonka

gładkich i komórki śródbłonka

Ox LDL a nefropatia cukrzycowa

Ox LDL a nefropatia cukrzycowa



Stymulują przyrost macierzy mezangium

Stymulują przyrost macierzy mezangium



Działają cytotoksycznie na komórki mezangium

Działają cytotoksycznie na komórki mezangium



Indukują produkcję patogennych eikosanoidów

Indukują produkcję patogennych eikosanoidów

wpływając na miejscowe warunki hemodynamiczne

wpływając na miejscowe warunki hemodynamiczne

(przepuszczalność naczyń, produkcję cytokin)

(przepuszczalność naczyń, produkcję cytokin)



Nasilają akumulację makrofagów w wyniku działań

Nasilają akumulację makrofagów w wyniku działań

chemotaktycznych

chemotaktycznych



Wywołują szkodliwy wpływ na przyległe komórki

Wywołują szkodliwy wpływ na przyległe komórki

epitelium i endotelium prowadząc do zniszczenia

epitelium i endotelium prowadząc do zniszczenia

kłębuszków nerkowych

kłębuszków nerkowych

Interpretacja oznaczeń LDL-

Interpretacja oznaczeń LDL-

Ch

Ch



Wartości pożądane poniżęj 2.6

Wartości pożądane poniżęj 2.6

mmol/l (100mg/dl)

mmol/l (100mg/dl)



Wartości graniczne 2.6-3.35

Wartości graniczne 2.6-3.35

mmol/l (100-129 mg/dl)

mmol/l (100-129 mg/dl)



Wartości nieprawidłowe > 3.35

Wartości nieprawidłowe > 3.35

mmol/l (130 mg/dl)

mmol/l (130 mg/dl)

Molekuły adhezyjne

Molekuły adhezyjne



Integryny

Integryny







-1 (very late apearing antigen VLA) adhezja

-1 (very late apearing antigen VLA) adhezja

białek do kolagenu, lamininy, fibronektyny

białek do kolagenu, lamininy, fibronektyny







-2 na leukocytach

-2 na leukocytach







-3 tzw. cytoadhezyny; płytki, megakaroicyty

-3 tzw. cytoadhezyny; płytki, megakaroicyty

(GP Iib/IIIa), agregacja, łączenie płytek z

(GP Iib/IIIa), agregacja, łączenie płytek z

fibronektyną, czynnikiem vonWillebranda

fibronektyną, czynnikiem vonWillebranda

(adhezja)

(adhezja)



Selektyny

Selektyny



Immunoglobuliny

Immunoglobuliny

Molekuły adhezyjne

Molekuły adhezyjne



Selektyny

Selektyny



E-Selektyna (endotelium synteza de

E-Selektyna (endotelium synteza de

novo; max 4-6 godz, adhezja

novo; max 4-6 godz, adhezja

leukocytów)

leukocytów)



P-Selektyna (megakariocyty, endotelium,

P-Selektyna (megakariocyty, endotelium,

płytki; wiąże płytki, monocyty, limfocyty)

płytki; wiąże płytki, monocyty, limfocyty)



L-Selektyna na leukocytach, anhezja do

L-Selektyna na leukocytach, anhezja do

endotelium

endotelium



immunoglobuliny

immunoglobuliny

Molekuły adhezyjne

Molekuły adhezyjne



Immunoglobuliny (ekspresja indukowana przez

Immunoglobuliny (ekspresja indukowana przez

IL-1, TNF, IF-

IL-1, TNF, IF-





)

)



90-100 AA

90-100 AA



Śródbłonkowe ligandy dla integryn

Śródbłonkowe ligandy dla integryn



Migracja komórek

Migracja komórek



ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1)

ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1)

wiązanie leukocytów

wiązanie leukocytów



VCAM-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1 )

VCAM-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1 )

akumulacja leukocytów, wczesne zmiany

akumulacja leukocytów, wczesne zmiany

miażdzycowe, stymulowana przez oxy-LDL

miażdzycowe, stymulowana przez oxy-LDL

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej



Hiperinsulinemia

Hiperinsulinemia



Hiperproinsulinemia

Hiperproinsulinemia



IGF-1

IGF-1



GH

GH

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki hemodynamiczne

Czynniki hemodynamiczne



Zwiększenie przepływu

Zwiększenie przepływu



zwiększona przepuszczalność

zwiększona przepuszczalność

mikronaczyń

mikronaczyń



wzrost wydzielania czynników

wzrost wydzielania czynników

wzrostowych śródbłonka,

wzrostowych śródbłonka,

endoteliny

endoteliny



nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki hemostatyczne

Czynniki hemostatyczne



wzrost stężenie fibrynogenu

wzrost stężenie fibrynogenu



zwiększone stężenie czynnika VII, X

zwiększone stężenie czynnika VII, X



zmniejszone stężenie antytrombiny

zmniejszone stężenie antytrombiny

III

III



zmniejszenie stężenia białka C

zmniejszenie stężenia białka C



wzrost stężenia i aktywności PAI-1

wzrost stężenia i aktywności PAI-1



zwiększone stężenie czynnika von

zwiększone stężenie czynnika von

Willebranda

Willebranda



wzmożenie adhezji i agragacji płytek

wzmożenie adhezji i agragacji płytek

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki hemostatyczne

Czynniki hemostatyczne



Zaburzenia układu hemostazy są u chorych na

Zaburzenia układu hemostazy są u chorych na

cukrzycę przyczyną powikłań zatorowo -

cukrzycę przyczyną powikłań zatorowo -

zakrzepowych, odgrywają istotną rolę w

zakrzepowych, odgrywają istotną rolę w

patogenezie angiopatii

patogenezie angiopatii



Glikacja białek biorących udział w procesach

Glikacja białek biorących udział w procesach

krzepnięcia i fibrynolizy powoduje zmianę ich

krzepnięcia i fibrynolizy powoduje zmianę ich

czynności.

czynności.



Glikowana fibryna jest mniej wrażliwa na

Glikowana fibryna jest mniej wrażliwa na

proces fibrynolizy

proces fibrynolizy



Glikacja białek błony komórkowej trombocytów

Glikacja białek błony komórkowej trombocytów

zwiększa wpływ czynników agregujących

zwiększa wpływ czynników agregujących

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki hemostatyczne

Czynniki hemostatyczne



Glikacja błony komórkowej erytrocytów zmniejsza

Glikacja błony komórkowej erytrocytów zmniejsza

ich zdolność do odkształcania się w czasie

ich zdolność do odkształcania się w czasie

przechodzenia przez naczynia włosowate -

przechodzenia przez naczynia włosowate -

zwiększa lepkość krwi

zwiększa lepkość krwi



Podwyższone stężenie fibrynogenu zwiększa

Podwyższone stężenie fibrynogenu zwiększa

lepkość krwi oraz podwyższa zdolność

lepkość krwi oraz podwyższa zdolność

agregacyjną płytek.

agregacyjną płytek.



Obniżenie aktywności biologicznej antytrombiny

Obniżenie aktywności biologicznej antytrombiny

III - inhibitora proteaz serynowych, (trombiny).

III - inhibitora proteaz serynowych, (trombiny).

zmniejsza wytwarzanie kompleksów trombina -

zmniejsza wytwarzanie kompleksów trombina -

antytrombina III, - nadmiernej aktywacji trombiny

antytrombina III, - nadmiernej aktywacji trombiny

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki hemostatyczne

Czynniki hemostatyczne

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne



Rodzinne występowanie angiopatiii

Rodzinne występowanie angiopatiii



Genetycznie uwarunkowane nadciśnienie

Genetycznie uwarunkowane nadciśnienie

tętnicze

tętnicze



Genetycznie uwarunkowana zwiększona

Genetycznie uwarunkowana zwiększona

aktywność wymiennego transportu sodowo-

aktywność wymiennego transportu sodowo-

wodorowego

wodorowego



Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I

Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I



Polimorfizm genu N-acetylazy/N-sulfatazy

Polimorfizm genu N-acetylazy/N-sulfatazy



Zaburzenia lipidowe uwarunkowane

Zaburzenia lipidowe uwarunkowane

genetycznie

genetycznie

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe



Palenie tytoniu

Palenie tytoniu

Etiopatogeneza angiopatii

Etiopatogeneza angiopatii

cukrzycowej

cukrzycowej

Czynnik czasu

Czynnik czasu

Angiopatia cukrzycowa

Angiopatia cukrzycowa



Mikroangiopatia

Mikroangiopatia



retinopatia

retinopatia



nefropatia

nefropatia



Makroangiopatia

Makroangiopatia



choroba niedokrwienna serca

choroba niedokrwienna serca



miażdżyca zarostowa tętnic kończyn

miażdżyca zarostowa tętnic kończyn

dolnych

dolnych



angiopatia tętnic mózgowych

angiopatia tętnic mózgowych



Zespół stopy cukrzycowej

Zespół stopy cukrzycowej

Mikroangiopatia

Mikroangiopatia



retinopatia

retinopatia



nefropatia

nefropatia

Późne powikłania

Późne powikłania

cukrzycy

cukrzycy

Retinopatia

Retinopatia

Zespół swoistych dla cukrzycy

Zespół swoistych dla cukrzycy

zmian czynnościowych i

zmian czynnościowych i

strukturalnych naczyń

strukturalnych naczyń

siatkówki

siatkówki

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa



zwiększenie przepływu w naczyniach

zwiększenie przepływu w naczyniach

siatkówki

siatkówki



rozszerzenie żył

rozszerzenie żył



nierównomierne rozszerzenie włośniczek

nierównomierne rozszerzenie włośniczek



zanik pericytów

zanik pericytów



mikroaneuryzmaty

mikroaneuryzmaty



wybroczyny

wybroczyny



wylewy

wylewy



obrzęk okołonaczyniowy

obrzęk okołonaczyniowy

Późne powikłania

Późne powikłania

cukrzycy

cukrzycy

Retinopatia

Retinopatia

Retinopatia nieproliferacyjna

Retinopatia nieproliferacyjna

prosta

prosta

przedproliferacyjna

przedproliferacyjna

Retinopatia proliferacyjna

Retinopatia proliferacyjna

Obraz dna oka

Obraz dna oka

Obraz dna oka

Obraz dna oka

Retinopatia

Retinopatia

Faza przedkliniczna

Faza przedkliniczna



Zaburzenia przepływu krwi w siatkówce

Zaburzenia przepływu krwi w siatkówce



zmiany w błonie podstawnej(utrata pericytów)

zmiany w błonie podstawnej(utrata pericytów)

Faza wczesna

Faza wczesna

(retinopatia

(retinopatia

nieproliferacyjna)

nieproliferacyjna)



mikrotętniaki naczyń siatkówki

mikrotętniaki naczyń siatkówki



wybroczyny punktowate

wybroczyny punktowate



zwiększona przepuszczalność naczyń

zwiększona przepuszczalność naczyń



obrzęk plamki

obrzęk plamki



nieregularny przebieg naczyń żylnych

nieregularny przebieg naczyń żylnych



zaburzenia krążenia śródsiatkówkowego

zaburzenia krążenia śródsiatkówkowego

IRMA

IRMA



niedokrwienie siatkówki

niedokrwienie siatkówki



rozległe wybroczyny (wylewy podsiatkówkowe)

rozległe wybroczyny (wylewy podsiatkówkowe)

Retinopatia

Retinopatia

Retinopatia proliferacyjna

Retinopatia proliferacyjna



proliferacja nowych naczyń

proliferacja nowych naczyń



nowotworzenie naczyń w tarczy

nowotworzenie naczyń w tarczy

nerwu wzrokowego

nerwu wzrokowego



nowotworzenie naczyń poza

nowotworzenie naczyń poza

obszarem tarczy nerwu wzrokowego

obszarem tarczy nerwu wzrokowego



proliferacja naczyń tęczówki

proliferacja naczyń tęczówki



wylewy przedsiatkówkowe

wylewy przedsiatkówkowe



proliferacja włóknisto-naczyniowa

proliferacja włóknisto-naczyniowa



odwarstwienie siatkówki

odwarstwienie siatkówki

Późne powikłania

Późne powikłania

cukrzycy

cukrzycy

Nefropatia

Nefropatia

Zespół kliniczny występujący u

Zespół kliniczny występujący u

chorych na cukrzycę którego

chorych na cukrzycę którego

podłożem są swoiste dla

podłożem są swoiste dla

cukrzycy zmiany naczyniowe

cukrzycy zmiany naczyniowe

kłębków nerkowych.

kłębków nerkowych.

Nefropatia cukrzycowa

Nefropatia cukrzycowa

Nefropatia

Nefropatia

Podział wg Mogensena (1999)

Podział wg Mogensena (1999)

I

I

. Stadium przerostowe (czynnościowa

. Stadium przerostowe (czynnościowa

hiperfiltracja)

hiperfiltracja)

II. Stadium utajenia (uszkodzenia

II. Stadium utajenia (uszkodzenia

strukturalne)

strukturalne)

III. Wczesna nefropatia (mikroalbuminuria)

III. Wczesna nefropatia (mikroalbuminuria)

IV. Jawna nefropatia (albuminuria powyżej

IV. Jawna nefropatia (albuminuria powyżej

300mg/d, białkomocz od 0.5g/d)

300mg/d, białkomocz od 0.5g/d)

V. Mocznica

V. Mocznica

Czynniki ryzyka nefropatii cukrzycowej

Czynniki ryzyka nefropatii cukrzycowej

:

:



Uwarunkowania genetyczne

Uwarunkowania genetyczne



Niedostateczna kontrola cukrzycy

Niedostateczna kontrola cukrzycy



Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze



Nadmierna podaż białka w diecie

Nadmierna podaż białka w diecie



Nikotynizm

Nikotynizm



Zaburzenia lipidowe

Zaburzenia lipidowe

Doria A., J.Warram, A.Królewski: Genetic predisposition to diabetic

Doria A., J.Warram, A.Królewski: Genetic predisposition to diabetic

nephropathy. Diabetes 1994, 43: 690-694

nephropathy. Diabetes 1994, 43: 690-694

McCance D., Hadden D., Atkinson A.,: The relationship between long- term

McCance D., Hadden D., Atkinson A.,: The relationship between long- term

glycaemic control and diabetic nephropathy. Q.J.Med. 1992 Jan; 82(297); 53-61

glycaemic control and diabetic nephropathy. Q.J.Med. 1992 Jan; 82(297); 53-61

Microalbuminuria Collaborative Study Group, United Kingdom: Risk factors

Microalbuminuria Collaborative Study Group, United Kingdom: Risk factors

for development of microalbuminuria in insulin-dependent diabetic patients: a

for development of microalbuminuria in insulin-dependent diabetic patients: a

cohort study. BMJ 1993 May 8; 306(6887): 1235-9

cohort study. BMJ 1993 May 8; 306(6887): 1235-9



U pacjentów z nefropatią cukrzycową ryzyko

U pacjentów z nefropatią cukrzycową ryzyko

wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest 15

wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest 15

razy większe niż u osób bez powikłań nerkowych

razy większe niż u osób bez powikłań nerkowych



U pacjentów z jawnym białkomoczem umieralność

U pacjentów z jawnym białkomoczem umieralność

z powodu chorób układu krążenia określa się na

z powodu chorób układu krążenia określa się na

37 razy większą niż w populacji ogólnej

37 razy większą niż w populacji ogólnej

Broch-Johsen K., Kreiner S.: Proteinuria- value as predictor of cardiovascular mortality

Broch-Johsen K., Kreiner S.: Proteinuria- value as predictor of cardiovascular mortality

in insulin dependent diabetes mellitus. BMJ 1987, 294: 1651-1654

in insulin dependent diabetes mellitus. BMJ 1987, 294: 1651-1654

Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK I wsp: Diabetic nephropathy in type 1

Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK I wsp: Diabetic nephropathy in type 1

(insulin-dependent diabetes): an epidemiological study.Diabetologia, 1983, 25: 496-501

(insulin-dependent diabetes): an epidemiological study.Diabetologia, 1983, 25: 496-501

Makroangiopatia

Makroangiopatia



choroba niedokrwienna serca

choroba niedokrwienna serca



miażdżyca zarostowa tętnic

miażdżyca zarostowa tętnic

kończyn dolnych

kończyn dolnych



angiopatia tętnic mózgowych

angiopatia tętnic mózgowych

Makroangiopatia

Makroangiopatia



Choroba niedokrwienna serca -

Choroba niedokrwienna serca -

najczęstszy zespół makroangiopatii

najczęstszy zespół makroangiopatii

u chorych na cukrzycę

u chorych na cukrzycę

Odmienności

Odmienności



młodszy wiek

młodszy wiek



podobna częstość u mężczyzn i kobiet

podobna częstość u mężczyzn i kobiet



zwiększona śmiertelność z powodu

zwiększona śmiertelność z powodu

zawału

zawału



częstsze powikłania np. niewydolność

częstsze powikłania np. niewydolność

krążenia, zaburzenia rytmu

krążenia, zaburzenia rytmu



zmiany rozsiane wielonaczyniowe

zmiany rozsiane wielonaczyniowe

Makroangiopatia

Makroangiopatia

Choroba niedokrwienna

Choroba niedokrwienna

serca

serca



Czynniki ryzyka CHNS zależne

Czynniki ryzyka CHNS zależne

od cukrzycy

od cukrzycy



nasilenie hiperglikemii i glikacji białek

nasilenie hiperglikemii i glikacji białek



wtórne zaburzenia lipidowe

wtórne zaburzenia lipidowe



nadciśnienie tętnicze związane z cukrzycą

nadciśnienie tętnicze związane z cukrzycą



nefropatia

nefropatia



hiperurykemia

hiperurykemia



stres oksydacyjny

stres oksydacyjny



endoteliopatia(uszkodzenie śródbłonka0

endoteliopatia(uszkodzenie śródbłonka0



trombofilia

trombofilia



czas trwania cukrzycy

czas trwania cukrzycy

Zespół stopy cukrzycowej

Zespół stopy cukrzycowej

Późne powikłania

Późne powikłania

cukrzycy

cukrzycy

Zespół stopy cukrzycowej

Zespół stopy cukrzycowej



makroangiopatia

makroangiopatia



mikroangiopatia

mikroangiopatia



neuropatia obwodowa i autonomiczna

neuropatia obwodowa i autonomiczna

Zespół stopy cukrzycowej

Zespół stopy cukrzycowej

Klasyfiakcja wg. Wagnera

Klasyfiakcja wg. Wagnera



Stopień 0

Stopień 0

- zniekształcenia stopy (palce

- zniekształcenia stopy (palce

młoteczkowate, paluchy koślawe, obniżenie głowek

młoteczkowate, paluchy koślawe, obniżenie głowek

kości śródstopia I-V ); bez otwartych uszkodzeń

kości śródstopia I-V ); bez otwartych uszkodzeń

skóry

skóry



Stopień 1

Stopień 1

-

-

powierzchowne owrzodzenie

powierzchowne owrzodzenie



Stopień 2

Stopień 2

-

-

rozległe głębokie owrzodzenie, wrzód

rozległe głębokie owrzodzenie, wrzód

drążący, zapalenie pochewki, unieruchomienie

drążący, zapalenie pochewki, unieruchomienie

mięśnia zginacza

mięśnia zginacza



Stopień 3

Stopień 3

- ropowica grzbietu stopy, zapalenie kości,

- ropowica grzbietu stopy, zapalenie kości,

martwica powięzi podeszwowej, pochewek scięgien,

martwica powięzi podeszwowej, pochewek scięgien,

zakrzepica łuku tętniczego (II,III,IV)

zakrzepica łuku tętniczego (II,III,IV)



Stopień 4

Stopień 4

- zgorzel palców

- zgorzel palców



Stopień 5

Stopień 5

- zgorzel stopy

- zgorzel stopy

Prewencja angiopatii

Prewencja angiopatii



Dobre wyrównanie cukrzycy -

Dobre wyrównanie cukrzycy -

prawie normoglikemia

prawie normoglikemia



normalizacja ciśnienia tętniczego

normalizacja ciśnienia tętniczego



normalizacja zaburzen lipidowych

normalizacja zaburzen lipidowych



zmniejszenie zaburzeń hemostazy

zmniejszenie zaburzeń hemostazy



normalizacja masy ciała

normalizacja masy ciała

Prewencja angiopatii

Prewencja angiopatii



Dobre wyrównanie cukrzycy

Dobre wyrównanie cukrzycy



prawie normoglikemia

prawie normoglikemia



HBA1c

HBA1c





6.5% (7.5%)

6.5% (7.5%)



glikemia na czczo

glikemia na czczo





6 mmol/l (7

6 mmol/l (7

mml/l/)

mml/l/)



glikemia poposiłkowa

glikemia poposiłkowa





7.5mmol/l

7.5mmol/l

(9mmol/l)

(9mmol/l)

Prewencja angiopatii

Prewencja angiopatii

Normalizacja ciśnienia

Normalizacja ciśnienia

tętniczego

tętniczego



Utrzymanie ciśnienia tętniczego w

Utrzymanie ciśnienia tętniczego w

zakresie

zakresie



wartości optymalnych

wartości optymalnych





120/80

120/80

mmHg lub

mmHg lub



prawidłowych

prawidłowych





130/80 mmHg

130/80 mmHg

Cele leczenia

Cele leczenia

hiperlidemii

hiperlidemii



Obniżenie ryzyka choroby

Obniżenie ryzyka choroby

niedokrwiennej serca (prewencja

niedokrwiennej serca (prewencja

pierwotna)

pierwotna)



zmniejszenie objawów i powikłań

zmniejszenie objawów i powikłań

miażdżycy (prewencja wtórna)

miażdżycy (prewencja wtórna)



Zahamowanie rozwoju lub uzyskanie

Zahamowanie rozwoju lub uzyskanie

regresji zmian miażdżycowych

regresji zmian miażdżycowych

Prewencja angiopatii

Prewencja angiopatii

Stężenie pożądane LDL-

Stężenie pożądane LDL-

Ch

Ch





100 mg/dl

100 mg/dl

Prewencja angiopatii

Prewencja angiopatii

Eliminacja

Eliminacja

środowiskowych

środowiskowych

czynników ryzyka

czynników ryzyka

angiopatii

angiopatii

Angiopatia cukrzycowa

Angiopatia cukrzycowa

Główna przyczyna zgonów w populacji

Główna przyczyna zgonów w populacji

chorych na cukrzycę

chorych na cukrzycę

Możliwa prewencja angiopatii

Możliwa prewencja angiopatii

Realizacja głównych celów leczenia cukrzycy

Realizacja głównych celów leczenia cukrzycy

wydłużenie długości życia,

wydłużenie długości życia,

redukcja inwalidztwa,

redukcja inwalidztwa,

poprawa jakości życia

poprawa jakości życia

Kryteria wyrównanie cukrzycy

Kryteria wyrównanie cukrzycy

European Diabetes Policy Group

European Diabetes Policy Group

Małe ryzyko

Małe ryzyko

Ryzyko

Ryzyko

miazdżyc

miazdżyc

y

y

Ryzyko

Ryzyko

mikroangiop

mikroangiop

atii

atii

HBA1c

HBA1c





6.5%

6.5%





6 .5

6 .5





7.5

7.5

Glikemia na

Glikemia na

czczo

czczo



6 mmol/

6 mmol/



110 mg/dl

110 mg/dl





6

6





7 mmol/l/

7 mmol/l/

(125 mg/dl)

(125 mg/dl)

Glikemia po

Glikemia po

posiłkowa

posiłkowa

7.5mmol/

7.5mmol/

135 mg/dl

135 mg/dl





7.5

7.5





135mg/dl

135mg/dl





9

9





160 mg/dl

160 mg/dl

Kryteria wyrównanie cukrzycy

Kryteria wyrównanie cukrzycy

European Diabetes Policy Group

European Diabetes Policy Group

Cholester

Cholester

ol

ol





4.8

4.8

mmol/l

mmol/l

4.8-6

4.8-6





6

6





185mg/

185mg/

dl

dl

185-230

185-230





230

230

LDL-Ch

LDL-Ch





3

3

mmol/l

mmol/l

3-4

3-4





4

4





115mg/

115mg/

d

d

115-155

115-155





155

155

HDL

HDL





1.2

1.2

mmol/l

mmol/l

1-1.2

1-1.2





1

1





46mg/dl

46mg/dl

36-46

36-46





36

36

TG

TG





1.7

1.7

mmol/l

mmol/l

1.7-2.2

1.7-2.2





2.2

2.2





150

150

mg/dl

mg/dl

150-200

150-200





200

200