LEKI IMMUNOTROPOWE
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
LEKI IMMUNOMODULUJĄCE
LEKI IMMUNOTROPOWE
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
LEKI IMMUNOMODULUJĄCE
IMMUNOSUPRESJA
JEST TO DZIAŁANIE ZMIERZAJĄCE
DO OSŁABIENIA FUNKCJI
UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO
ORGANIZMU.
ŚRODKI IMMUNOSUPRESYJNE
Promienie jonizujące
Leki immunosupresyjne
1.
Glikokortykosteroidy
2.
Inhibitory kalcyneuryny
3.
Leki onkostatyczne:
alkilujące i
antymetabolity
4.
Globulina antylimfocytarna
5.
Przeciwciała monoklonalne
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Zastosowanie w terapii:
Choroby z autoagresji
Choroby o podłożu
immunologicznym
Zapobieganie odrzucania
przeszczepu
oraz reakcji GVH.
Schorzenia alergiczne zagrażające
życiu
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Skłonność do rozwoju zakażeń
bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych
Utrudnione gojenie ran
Predyspozycje do rozwoju chorób
rozrostowych
Toksyczność narządowa:
nefrotoksyczność, hepatotoksyczność,
mielotoksyczność, kardiotoksyczność
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Hydrokortyzon
Kortyzon
Prednizon
Prednizolon
Metyloprednizolon
Deksametazon
Betametazon
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
EFEKTY DZIAŁANIA
SUPLEMENTACJA
PRZECIWZAPALNE
PRZECIWALERGICZNE
IMMUNOSUPRESYJNE
PRZECIWNOWOTWOROWE
LIMFOLITYCZNE
TERAPIE
GLIKOKORYKOSTERYDOWE
Terapia suplementacyjna niedoboru
hormonalnego
(cisawica = choroba Addisona)
Terapia przeciwzapalna i/lub
przeciwalergiczna
Terapia immunosupresyjna
Terapia przeciwnowotworowa
(
leczenie
nowotworów rozrostowych układu
białokrwinkowego
)
Terapia przeciwwstrząsowa
ZASADY DAWKOWANIA
Najniższe dawki stosuje się w terapii
suplementacyjnej.
Dawki przeciwzapalne i przeciwalergiczne są ok.
10 razy wyższe.
Dawki immunosupresyjne są 2 razy wyższe niż
dawki przeciwzapalne.
Dawki przeciwwstrząsowe są 5-10 razy wyższe niż
dawki immunosupresyjne.
GLIKOKORTYKOSTERYDY
mechanizm immunosupresyjnego
działania
Indukcja apoptozy tymocytów
GS podnoszą
stężenie wolnego wapnia w cytozolu
tymocytów, aktywując gen dla wiążącej wapń
kalmoduliny, która stymuluje endogenne
nukleazy rozkładające własne DNA czego
następstwem jest śmierć komórki.
Zahamowanie syntezy cząsteczek MHC klasy I
i II
– upośledzenie prezentacji antygenów
przez komórki APC
Zahamowanie syntezy monokin i cytokin:
IL-
1, IL-2, IL-6, TNF, IFN
Zahamowanie syntezy nabłonkowych
czynników adhezyjnych
GLIKOKORTYKOSTERYDY
mechanizm immunosupresyjnego
działania
Bezpośrednie działanie limfolityczne
Zahamowanie chemotaksji, migracji,
fagocytozy, aktywności bójczej makrofagów i
neutrofilów
Upośledzenie czynności cytotoksycznej
limfocytów T i komórek NK
Zwiększenie katabolizmu immunoglobulin
(przede wszystkim IgA i IgG)
Zahamowanie syntezy swoistych przeciwciał
Hamowanie syntezy nieprawidłowych
autoprzeciwciał
WSKAZANIA DO STOSOWANIA GS
JAKO LEKÓW
IMMUNOSUPRESYJNYCH
Niedokrwistość autoimmunologiczna
Trombocytopenia autoimmunologiczna
Autoimmunologiczne zapalenie stawów
Toczeń rumieniowaty systemowy i krążkowy
Astma (kot)
Atopowe zapalenie skóry, alergiczne dermatozy,
atopowy świąd
Zespół naczyniówkowo-skórny
Wrzodziejące zapalenie jelit
Przewlekłe zapalenie jelita grubego
Limfocytarno-plazmocytowe zapalenie dziąseł u
kotów
PRZECIWWSKAZANIA
Choroby infekcyjne wywołane przez bakterie,
wirusy i grzyby
Zapalenie tworzywa kopytowego
Choroba wrzodowa
Ciąża
Infekcje gałki ocznej
Jaskra
Owrzodzenia rogówki
Okres gojenia ran i złamań
Zwierzęta w okresie wzrostu
Cukrzyca
Choroby wątroby
Nefropatie przebiegające z dużą utratą białek
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Czynnościowy zanik kory nadnerczy
Wystąpienie jatrogennego zespołu Cushinga (
zmiany
atroficzne skóry, suchość skóry, zanik mięśni,
osteoporoza, gromadzenie się tkanki tłuszczowej
)
Osteoporoza
: efekt zahamowania wchłaniania wapnia
w jelitach i readsorpcji w nerkach
złamania kości
Hypokaliemia i nadciśnienie
Hyperglikemia
cukrzyca
Zatrzymanie sodu i wody
obrzęki
Inwolucja grasicy
dysfunkcja limfocytów T
immunosupresja zwiększona wrażliwość na
zakażenie
Indukcja owrzodzeń
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Opóźnione gojenie
zahamowanie bliznowacenia
Napady padaczkowe, zmiany zachowania
Polifagia
Polidypsja (zwiększone pragnienie)
Poliuria
Proteinuria z następowym uszkodzeniem kłębuszków
nerkowych
Poronienia
Działanie teratogenne
zmiany zniekształceniowe płodu
Zaburzenia hormonalne: zmniejszenie uwalniania
gonadotropin
spadek libido
Scieńczenia skóry i wyłysienia
Owrzodzenia i perforacja rogówki, jaskra.
INHIBITORY KALCYNEURYNY
Cyklosporyna A
Tacrolimus
Kalcyneuryna:
białko enzymatyczne o aktywności
fosfatazy białkowej serynowo-treoninowej.
Kalcyneuryna funkcjonuje jako element szlaku
sygnalizacyjnego prowadzącego do aktywacji
komórek T.
Aktywacja kalcyneuryny powoduje defosforylację
cytoplazmatycznej podjednostki białka
regulatorowego NFATc i jego przemieszczenie do
jądra komórkowego i połączenia z jednostką
jądrową NFATn
ekspresja genów dla cytokin : IL-
2, IL-3, IL-4, IL-5, IFN-γ, TNFα, GM-GSF
INHIBITORY KALCYNEURYNY
MECHANIZM:
Inhibitory kalcyneuryny łączą się z białkami
cytozolowymi:
cyklosporyna z cyklofiliną
, a
takrolimus z makrofiliną-12
.
Powstały kompleks (
lek+białko cytozolowe
)
uniemożliwia defosforylację NFATc
Nie dochodzi do syntezy i uwalniania cytokin.
Blokada degranulacji mastocytów
Ograniczenie ekspresji genów
zaangażowanych w produkcję genów
biorących udział w powstawaniu
leukotrienów.
INHIBITORY KALCYNEURYNY
Zahamowanie proliferacji limfocytów T
przez
hamowanie syntezy i uwalniania IL-
2
obniżenie ekspresji receptorów dla IL-2
Hamowanie uwalniania:
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
IL-8, TNFα, G-CSF.
Zmniejszenie klonalnej proliferacji T i B
limfocytów.
Zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej CD4 i
CD8 T limfocytów.
Osłabienie funkcji:
neutrofilów, makrofagów,
NK, eozynofilów , komórek tucznych
(
uwalniania histaminy)
INHIBITORY KALCYNEURYNY
Stosowana systemowo i miejscowo u psów
i kotów oraz jedynie miejscowo u koni
(leczenie zapalenia naczyniówki)
Drogi podania:
Doustnie
kapsułki (prep. Immunosporin) i
płyn (prep. Equoral)
Dożylnie
( prep.Sandimmun)
Dospojówkowo
maść (prep. Optimmune)
WSKAZANIA
Atopowe zapalenie skóry
Pęcherzyca skóry
Czyraczyca gruczołów okołoodbytowych
(+
ketokonazol)
Astma
(kot)
Niedokrwistość autoimmunologiczna
Trombocytopenia autoimmunologiczna
Toczeń rumieniowaty układowy
Zapalenie wielostawowe
Aplastyczna niedokrwistość
WSKAZANIA
Suche rogowaciejące zapalenie spojówek
Przewlekłe powierzchowne zapalenie
spojówek
Plasmocytowe zapalenie spojówek
Eozynofilowe zapalenie spojówek u kotów
Zapalenie naczyniówki przedniej części oka
(koń)
---------------------------------------------------------
CS-A NIE JEST SKUTECZNA W TERAPII ZAPALENIA
KŁĘBUSZKÓW
NERKOWYCH
O
PODŁOŻU
IMMUNOLOGICZNYM U PSÓW !!!!!
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Anoreksja
Wymioty
Spadek masy ciała
Biegunka lub luźny stolec
Zmiany przerostowe dziąseł
Uszkodzenie nerek i/lub wątroby
Predyspozycja do rozwoju infekcji
Predyspozycja do rozwoju nowotworzenia.
PRZECIWWSKAZANIA
Okres ciąży i karmienia
Dysfunkcja nerek i/lub wątroby
Choroba nowotworowa
Psy w wieku poniżej 6 miesięcy
Psy o wadze niższej niż 2 kg
U zwierząt z występującą infekcją systemową lub
gałki ocznej
Zwierzęta chore na cukrzycę
ostrożnie
INTERAKCJE
Leki zwiększające stężenie Cs-A we krwi
wzrost
ryzyka działania toksycznego
Azole o działaniu przeciwgrzybiczym
Blokery wolnych kanałów wapniowych
Glikokortykosterydy
Digoksyna
Antybiotyki makrolidowe
Metoklopramid
Leki nefrotoksyczne
(NLPZ, aminoglikozydy,
amfoterycyna B)
Diuretyki oszczędzające potas
INTERAKCJE
Leki zmniejszające stężenie Cs-A we krwi
spadek efektywności działania
Nafcilina
Rifampina
Fenobarbital
Fenytoina
Odpowiedź na uodpornianie czynne
upośledzone !!!!!
TAKROLIMUS
Stosowany jedynie miejscowo u psów.
Nie stosuje się u psów systemowo.
Jest bardziej toksyczny dla organizmu psa
niż cyklosporyna.
Podawany miejscowo 2x dziennie w
postaci 0,1-0,3% maści.
Stosowany w terapii:
atopowego zapalenia skóry
tocznia rumieniowatego krążkowego.
pęcherzycy rumieniowatej
AZATIOPRYNA
Jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny.
Wykazuje działanie przeciwnowotworowe i
immunosupresyjne.
Mechanizm:
W organiźmie ulega przekształceniu do 6-
merkaptopuryny
antymetabolitu puryn
Blokowanie grup SH przez alkilacje
Hamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych
uniemożliwienie proliferacji komórek układu
odpornościowego zwłaszcza limfocytówT
Wykazuje słabszą aktywność hamującą funkcję
komórek B.
AZATIOPRYNA
Efekt immunosupresyjnego działania występować
może dopiero po 6 tygodniach podawania !!!!
Azatiopryna jest stosowana jedynie u psów.
Jest podawana tylko doustnie
Nie wolno azatiopryny stosować u kotów
powoduje zagrażające życiu uszkodzenie szpiku
kostnego !!!!
Nie występuje korelacja pomiędzy wielkością
stężenia azatiopryny w surowicy a wystąpieniem
działań niepożądanych lub toksycznych !!!
AZATIOPRYNA
Wskazania azatiopryna +GS
Zapalenie wielomięśniowe
Zapalenie wielostawowe
Wrzodziejące zapalenie jelit
Trombocytopenia autoimmunologiczna
Niedokrwistość autoimmunologiczna
Czyraczyca odbytu
Zespół zapalenia błony naczyniowej i
skóry
Autoimmunologiczne zmiany skórne
rumień wielopostaciowy i pęcherzyca
AZATIOPRYNA
Działania niepożądane:
Mielotoksyczność
leukopenia, niedokrwistość,
trombocytopenia
Zaburzenia gastryczne
Słaby wzrost włosa
Ostre zapalenie trzustki
Hepatotoksyczność
Ryzyko infekcji
Ryzyko nowotworzenia
Działanie teratogenne i mutagenne
AZATIOPRYNA
Przeciwwskazania:
Okres ciąży i karmienia
Uszkodzenie funkcji wątroby i/lub nerek
U pacjentów z choroba nowotworową
U pacjentów z czynna infekcją
U pacjentów nadwrażliwych na
azatioprynę.
AZATIOPRYNA
INTERAKCJE
nie wolno stosować
równocześnie z:
Inhibitorami konwertazy angiotensyny
benazepril, enalapril
Sulfasalazyną
Lekami zwiotczającymi wywołującymi blok
niedepolaryzacyjny
tubokuraryna,
pankuronium
Lekami wywołującymi działanie
mielotoksyczne
cyklofosfamid,
potencjonowane sulfonamidy
.
CYKLOFOSFAMID
Lek przeciwnowotworowy z grupy alkilujących.
Wykazuje działanie immunosupresyjne.
Może być stosowany u psów i kotów doustnie i
parenteralnie (1-2,2 mg/kg)
Wskazania:
Toczeń rumieniowaty układowy
Pęcherzyca,
Kłębuszkowe zapalenie nerek
Reumatoidalne zapalenie stawów
Proliferacyjne zapalenie cewki moczowej
CYKLOFOSFAMID
NIE NALEŻY STOSOWAĆ W TERAPII
NIEDOKRWISTOŚCI
AUTOIMMUNOLOGICZNEJ !!!
Działania niepożądane:
Psy
–
jałowe krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego wywołane przez metabolit
akroleinę
infekcje pęcherza, uszkodzenie szpiku,
wyłysienia (
pudle i bobtaile
), zapalenie żołądka i
jelit, zwłóknienie płuc, bezpłodność
Koty - anoreksja, nudności , wymioty, krwiomocz,
bezmocz.
CYKLOFOSFAMID
INTERAKCJE:
z barbituranami
wzrost metabolizmu cyklofosfamidu
z allopurinolem i diuretykami tiazydowymi
nasilenie mielotoksyczności
z doksorubicyną
nasilenie kardiotoksyczności
antybiotyku
z digoksyną
zmniejszone wchłanianie glikozydu
nasercowego
z sukcynylocholiną
nasilone działanie zwiotczające
mięśnie szkieletowe.
z neuroleptykami fenotiazydowymi
hamowanie
metabolizmu cyklofosfamidu
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Lek o działaniu immunosupresyjnym
Stosowany jedynie u psów
Podawany jest doustnie
Duże różnice osobnicze w biodostępności
leku.
We krwi ulega natychmiastowej hydrolizie do
kwasu mykofenolowego
aktywny
metabolit !!!.
Nie ma zależności pomiędzy wielkością dawki
substancji macierzystej a stężeniem kwasu
mykofenolowego !!!!!
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Kwas mykofenolanowy hamuje aktywność
enzymu dehydrogenazy monofosforanu
inozyny
enzym niezbędny do syntezy nukleotydów
guaninowych
puryny niezbędne do proliferacji
limfocytów.
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Efekt:
Hamowanie proliferacji limfocytów T i B
Hamowanie różnicowania limfocytów
cytotoksycznych
Hamowanie wytwarzania przeciwciał
Indukcja apoptozy limfocytów
Hamowanie wytwarzania NO
Upośledzenie dojrzewania komórek
dendrytycznych
Hamowanie podziałów fibroblastów i miocytów
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Wskazania:
Niedokrwistość hemolityczna o podłożu
immunologicznym
12-17 mg/kg po +
prednizolon 2 mg/kg po 1 x dz
Pęcherzyca zwykła i pęcherzyca liściasta
22-
39 mg/kg po w 3 dawkach dziennych +
glikokortykosteryd
Trombocytopenia o podłożu immunologicznym
10 mg/kg po w 2 dawkach dziennych
Kłębuszkowe zapalenie nerek
10-20 mg/kg w 2
dawkach
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Działania niepożądane:
Limfopenia
Zwiększona podatność na infekcje
Nowotworzenie
Zaburzenia gastryczne
czasami bardzo
intensywne !!
Interakcje:
Nie stosować z azatiopryną nasilone
działanie mielotoksyczne
Korzystna interakcja z glikokortykosterydmi
Nie stosować równocześnie szczepień
profilaktycznych