Tubercolosi

M.infettiva, di regola contagiosa,
causata da M. tuberculosis
complex. Le manifestazioni
cliniche coinvolgono il polmone ma
possono essere interessati altri
organi e apparati. Esistono anche
forme disseminate

Eziologia

• M.tuberculosis complex: M.tuberculosis,

M.bovis, M.africanum, M.ulcerans, M.microtii

• M.tuberculosis: unico ospite l’uomo

• M.tuberculosis: aerobico, debole gram

positivo, alcol-acido resistente (BAAR),

crescita lenta, colonie non pigmentate,

produce niacina e catalasi termo-sensibile

(eccezione ceppi INH-resistenti), riduce nitrati

• M.bovis: si differenzia per la mancata

produzione di niacina e riduzione dei nitrati.

Infezioni umane rare (aree limitate di

diffusione: San Diego 3% dei casi)

Eziologi

a

• Colorazioni specifiche per dimostrare alcol acido

resistenza (Zhiel-Neelsen Auramina-rodamina)

• Isolamento su terreni solidi (Lowenstain-Jensen o

Middlebrook 7H11) o terreni liquidi (BACTEC, MGIT, e altri)

• Identificazione mediante sonde o prove biochimiche
• Identificazione di M.tubercolosis con PCR su secrezioni

respiratorie

Coltura

Auramina-rodamina

Ziehl-Neelsen

Studio delle resistenze

• Test di sensibilità
• MDR-MT resistenza INI e RIFA
• XDR-MT resistenza INi e RIFA (MDR-

MT) e fluorochinolonici più altre 2
farmaci anti tubercolari di seconda
linea

Epidemiologia

• Affollamento e minore resistenza all’infezione: fattori

principali per la diffusione della TBC

• Rischio annuale stimato di TBC (nuovi casi/anno)

-soggetti non a rischio - USA 0,03%, Italia 0,5%

• Rischio di TBC superiore negli immigrati (pari al paese

di origine), senza tetto, pazienti immunocompromessi,

alcolisti, tossico-dipendenti, altro disagio sociale

• Negli ultimi anni è stato registrato un aumento dei casi

di TBC, legato alla diffusione dell’infezione da HIV

• Rischio di infezione relato all’infettività del caso indice

(superiore se caso indice con esame microscopico

positivo) e al tipo di contatto (ravvicinato e prolungato)

Diffusione della tbc in pazienti
non cucasici, immigrati

CASI/100.000 ABITANTI PER ANNO

0

2

4

6

8

10

12

14

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

Tubercolosi in Umbria, 1995-

2003.

OSPEDALE

N° casi

A.O. Perugia

320

A.O. Terni

203

Città di Castello

20

Umbertide

5

Gubbio

11

Castiglione del lago

3

Città della Pieve

8

Passignano sul T.

1

Assisi

5

Marsciano

3

Todi

2

Foligno

58

Gualdo Tadino

11

Spoleto

14

Norcia

1

Cascia

2

Orvieto

24

Narni

8

Amelia

0

TOT.

699

1

29

6

53

29

53

22

Regione geografica di provenienza dei
pazienti stranieri ricoverati per
tubercolosi in Umbria, 1995-2003.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

ITALIANI NON HIV

IMMIGRATI

HIV

Distribuzione per anno dei casi di
tubercolosi in italiani HIV-negativi,
immigrati e Hiv positivi, 1995-2003.

Nella maggior parte dei casi la tubercolosi è

trasmessa per aerosol di particelle, piccole (< 5 μ),

sospese nell’aria che raggiungono gli alveoli
Le particelle si producono con il parlare, tossire,

starnutire, e con i colpi di tosse

Diffusione

• La maggior parte dei casi sono trasmessi per

aerosol di particelle, sufficientemente piccole (<

5 μ), sospese nell’aria che raggiungono gli

alveoli e che si producono con il parlare, tossire,

starnutire, e con i colpi di tosse

• Aerosol che si formano durante la medicazione

di ferite sono anche implicati nella trasmissione

dell’infezione

• Particella di dimensioni > 5 μ non contagianti.

Anche se inalate sono espulse con la tosse

• L’aria della camera del paziente con TBC è

contagiosa anche quando il paziente è assente

Influenza della terapia sulla

diffusione

• Rischio di infezione superiore in casi con esame

microscopico positivo (carica 10.000 BAAR/ml)

• Pazienti adeguatamente trattati diventano

rapidamente non contagiosi (2 settimane nelle

infezioni da M.tuberculosis multi-sensibile)

• In presenza di infezione da M.tuberculosis multi-

resistente (MDR-TB) richiesti 3 espettorati

negativi (esame microscopico), in 3 giorni

consecutivi (> 3 settimane) (CDC 1994)

• L’esame microscopico può persistere positivo

per prolungati periodi dopo l’inizio della terapia

a dispetto della negatività colturale

Rischio di progressione dall’infezione a

tubercolosi

• Infezione primaria → TBC 3-4% dei casi nel 1° anno, e

successivamente 5-15%

• I dati si riferiscono a forti esposizioni e in condizioni di

minore resistenza all’infezione

• Rischio di infezione e progressione superiore per

esposizioni più intense

• Età più suscettibili all’infezione e alla progressione:

bambini, adolescenti 15-25, anziani

• Altri fattori di aumentato rischio: malnutrizione,

alcolismo, disagio sociale, tossicodipendenza, HIV

• Fattori genetici: HLA-DR2, allele DRB1*1501

correlazione con quadri clinici più gravi e fallimenti

terapeutici, allele DRB1*1502 con resistenza

0

10

20

30

40

50

60

70

0

100

200

300

400

500 n° CD4

% TBC

Correlazione tra conta dei linfociti CD4+ e frequenza di

TBC in pazienti con AIDS

(B.Jones. Am.Rev.Respir.Dis.1993,148:1292)

Rischio di TBC in HIV

 

Association of tuberculosis risk with the degree of tuberculin
reaction in HIV-infected patients.
Arch.Intern.Med.1997;157:797.

 

Mantoux

- mm

(n.pz)

 

n.CD4+
(range)

 

n.pz con

TBC/

n.totale

pz

 

 

Incidenz

a di TBC

100- PY*

(95%

C.I.)

 

 

Hazar

d

ratio

(95%

C.I.)

 

P

 

<2 (802)

 

-

5/802

0,39

-

-

2-4 (55)

 

340 (140-

560)

1/55

1,15

2,1

0,5

5-9

(128)

 

380 (240-

560)

5/128

2,78

5,7

0,07

> 10

(69)

 

370 (230-

520)

10/69

10,26

23,1

<0,0

1

 
 

*PY (persone-anno)
2695 pz HIV+ arruolati, 1054 reattivi (Mantoux e/o CMI)
Considerando solo la risposta alla Mantoux: 802 pz erano negativi, 252 pz
erano positivi

Dinamica della reazione immunologica nella

infezione tubercolare

Macrofago
infettato

Reclutamento/ attivazione

linfociti CD4+, CD8+, T, T

Formazione del

granuloma

Killing intracellulare

dei micobatteri

Lisi dei macrofagi infetti

da cellule citotossiche

IL1, IL2,
TNF

Espressione di
antigeni micobatterici

IL2

INT

INT, Vit D, CD4+, T,

T

IL= Interleukina

T = Linfociti T
T = Linfociti T

Immunologia

• Immunità cellulare (risposta antigene specifica): T

helper Th1 - interleuchina 2, interferone e TNF-β -

attivazione dei macrofagi con batteriocidia

• Reazione di ipersensibilità: fenomeni necrotici e

colliquativi (necrosi di macrofagi non attivati nei quali

i micobatteri si replicano), formazione di granulomi

• Alla necrosi caseosa probabilmente partecipano

anche: linfociti T-citotossici, NK, CD4-T linfociti con

recettori yб, fenomeni coagulativi (anossia), prodotti

intermedi del metabolismo azotato e ossidativo dei

macrofagi

• Immunità umorale: nonostante la produzione di

anticorpi, non sembra abbia un ruolo nel controllo

dell’infezione

Immunologia

• Cellule epiteliodi = macrofagi

fortemente attivati

• Cellule giganti, multinucleate di

Langhans = macrofagi fusi orientati
intorno ad antigeni tubercolari e
nuclei alla periferia

Immunologia

• Quando i macrofagi attivati raggiungono un

certo numero si manifesta la reazione di

ipersensibilità tissutale - reazione cutanea

ritardata alla tubercolina (3-9 settimane).

• Contemporaneamente si è anche sviluppata

l’immunità cellulo mediata.

• Non è ben chiaro se la reazione di ipersensibilità

(fenomeni di necrosi e formazione di granulomi)

e l’immunità cellulo mediata (resistenza

all’infezione) siano espressioni diverse di una

stessa sequenza immunologica e biochimica

oppure il risultato di due processi che dipendono

da diversi antigeni o diverse popolazioni

linfocitarie o entrambi le cose

Immunologia

• Le manifestazioni anatomopatologiche

della tubercolosi sono espressione del

grado di ipersensibilità dell’ospite e della

carica antigenica

• Tubercolosi proliferativa o produttiva

(reazione di ipersensibilità efficiente,

carica antigenica bassa)

• Tubercolosi essudativa (reazione di

ipersensibilità efficiente, carica antigenica

elevata)

• Tubercolosi non reattiva (reazione di

ipersensibilità non efficiente, carica

antigenica elevata)

I micobatteri

raggiungo gli alveoli

- lobi inferiori

(maggiore flusso

d’aria) e periferici

(sub-pleurici) -

Focolaio iniziale

generalmente unico

Migrazione di
micobatteri nei
linfonodi regionali.
Alcuni superano il
filtro linfatico e si
localizzano in altre
sedi con 3
possibilità: restare
silenti, replicarsi
(infezione
progressive),
manifestarsi dopo
qualche mese o anni

Non è definito se la reazione
di ipersensibilità (fenomeni di
necrosi e formazione di
granulomi) e l’immunità
cellulo mediata (resistenza
all’infezione) siano espressioni
diverse di una stessa
sequenza immunologica e
biochimica oppure il risultato
di due processi che dipendono
da diversi antigeni o diverse
popolazioni linfocitarie o
entrambe le cose

granuloma

Mantoux,

immunità cellulo mediata

Patogenesi

• I micobatteri raggiungo gli alveoli - lobi inferiori

(maggiore flusso d’aria) e periferici (sub-pleurici) -

Focolaio iniziale generalmente unico

• I batteri inglobati dai macrofagi non sono uccisi

• Necrosi dei macrofagi, richiamo di altre cellule

immunitarie

• Focolaio di polmonite localizzata

• migrazione di micobatteri nei linfonodi regionali.

Alcuni superano il filtro linfatico e si localizzano in

altre sedi con 3 possibilità: restare silenti, replicarsi

(infezione progressive), manifestarsi dopo qualche

mese o anni

• Lo sviluppo della immunità e della reazione di

ipersibilità coincide con la cuti-conversione

(positività della Mantoux)

Quadri clinici

• Infezione primaria (complesso

primario)

• Tubercolosi primaria
• Tubercolosi post primaria
• Tubercolosi extra polmonare

Tubercolosi primaria

• Morbigena semplice (manifestazioni sia

polmonari (tenui addensamenti sub
lobari o lobari) che extrapolmonari
(pleurite, cherato congiuntivite
flittenulare), essenzialmente di
carattere allergico

• Adenopatia ilare isolata
• Tisiogena evolutiva
• Miliare primaria

Tubercolosi primaria

•

FOCUS INIZIALE IN CAMPO MEDIO o INFERIORE
Iinfiltrato di Gohn)

•

TENDENZA ALLA LINFOADENITE REGIONALE
ESTENSIVA (anche unico segno Rx grafico)

•

RARAMENTE ERITEMA NODOSO, CONGIUNTIVITE
FLITTENULARE

•

± FEBBRE e ASTENIA

In bambini < 3 anni: disseminazione linfoematogena

progressiva

Tra 3-15 anni: progressione rara, incapsulamento,
calcificazioni, guarigione
In pubertà: interessamento apicale o progressione

Complesso primario in giovane

immunocompetente

Tubercolosi polmonare post

primaria

• Miliare
• Tubercolosi polmonare essudativa

(infiltrato precoce di Asmann, lobite,
brocopolmonite a focolai disseminati)

• Tubercolosi polmonare cavitaria

cronica

TUBERCOLOSI POLMONARE

SINTOMI

• ANORESSIA, ASTENIA, PERDITA DI PESO, SENSO DI

FREDDO

• FEBBRE POMERIDIANA, SUDORAZIONE NOTTURNA

• ± EMOTTISI , ± DOLORE PLEURICO

• ESAME CLINICO NON SPECIFICO

• ANEMIA NORMOCROMICA, NORMOCITICA,GB

NORMAli

• ± IPER γ GLOBULINEMIA, IPOALBUMINEMIA

• RX TORACE POSITIVO

TUBERCOLOSI POLMONARE

Polmonite lobare inferiore dell’anziano

QUADRI CLINICI SPESSO NON SPECIFICI, A

LENTA RISOLUZIONE O NON RISOLVENTISI.
(disseminazione
endobronchiale da riattivazione apicale !)

Tubercoloma

LESIONI ROTONDE ASINTOMATICHE.

GRANULOMI CASEOSI CIRCONDATI DA STRATI
CONCENTRICI DI FIBROSI, ± CALCIFICAZIONI

TBC cavitaria apicale dx

Tubercolosi miliare

Lobite tubercolare

Tubercolosi polmonare cavitaria cronica

Tubercoloma polmonare

Ascesso tubercolare, tubercolomi cerebrali

Tubercolosi extra-polmonare

• Miliare disseminata, menigite,

pleurite, pericardite, renale, genitale,
osteo-articolare, laringea, intestinale,
linfonodale, epatite, e altre

Ascesso splenico da M.tuberculosis

TUBERCOLOSI

EXTRAPOLMONARE

TUBERCOLOSI MILIARE

• COMPRENDE TUTTE LE FORME DI DISSEMINAZIONE

EMATOGENA ESTENSIVA. INIZIO E DECORSO
SUBDOLO, NEI BAMBINI FEBBRE INTERMITTENTE

• SUDORAZIONI NOTTURNE
• ANEMIA, GB NORMALI, ± IPONATREMIA
• Rx TORACE SPESSO NEG (noduli miliarici < 1 mm→ TC

polmone)

Nb:

PUO’ CAPITARE IN FORMA ACUTA PRIMA DELLO

SVILUPPO DI IPERSENSIBILITA’,
PUO’ ESSERE DI GRADO MODERATO IN PRESENZA DI

PATOLOGIA

POLMONARE CRONICA,
PUO’ DERIVARE ANCHE DA UN FOCOLAIO EXTRAPOLMONARE

INTRADERMOREAZIONE DI

MANTOUX

• PPD (purified protein derivative). Precipitato proteico

della vecchia tubercolina

• Inoculazione sotto cute, non più profondamente per

evitare il wash out da parte del circolo !!

• VIENE DESCRITTA RICONVERSIONE A CUTINEGATIVO

IN PERCENTUALE PARI A 8% ALL’ANNO

• IN PERSONE CON INFEZIONE ANTICA LA MANTOUX

CON 5 U.tà PUO’ QUINDI RISULTARE NEGATIVA.

UN SUCCESSIVO TEST EFFETTUATO PUO`

RISULTARE POSITIVO (Effetto booster )

Criteri di positività della

Mantoux

• HIV/AIDS, contatti recenti paziente con TBC 5 mm
• Immigrati da paesi ad alta prevalenza di TBC 10 mm
• Immunocompetenti sani 15 mm
• Se il test è positivo può essere indicato eseguire altri

accertamenti (escludere una TBC)

• Se il test è positivo ed è stata esclusa una TBC si

può decidere di trattare l’infezione latente

• Durante i primi giorni dell’infezione primaria e nelle

forme gravi la Mantoux può risultare negativa

INFEZIONE
TUBERCOLARE

LATENTE

Dosaggio y-interferon
(Quantiferon o Ellispot-TB)

PAZIENTI CUTINEGATIVI VANNO
RITESTATI DOPO UNA
SETTIMANA PER DIFFERENZIARE
L’EFFETTO BOOSTER DALLA
CUTICONVERSIONE

Intradermoreazione di Mantoux

Infezione latente

• Contatto con M.tuberculosis,

controllo della replica batterica,
adeguata risposta immunitaria,
complesso primario, persistenza di
M.tuberculosis con possibilità di
riattivazione, Mantoux positiva

• Terapia

Differenze tra infezione

tubercolare latente e TBC

• Infezione latente
• Assenza sintomi
• Assenza espettorato
• RX torace negativo
• Non contagioso
• Generalmente Mantoux

positiva

• TBC
• Sintomi
• RX torace non sempre

patologico

• Esame microscopico e

coltura non sempre

positivi

• Usualmente Mantoux

positiva

• Contagioso

Diagnosi di TBC

• SOSPETTO CLINO

• Esami microscopici, colturali, PCR
• Secrezioni respiratorie (almeno 10 ml in 3 giorni

consecutivi e processati quanto prima)

• Urine (igiene dei genitali, tutte le urine del

mattino in 3-5 giorni consecutivi, processare

subito o neutralizzare pH)

• Sondaggio gastrico (pazienti che non hanno

espettorazione, bambini, processare subito o

neutralizzare pH)

• Altri campioni (liquor, biopsie, secrezioni)
• Rx torace, TC ad alta risoluzione

Trattamento

• Resistenza primaria: pazienti che non

hanno mai ricevuto terapia.
Incremento dei ceppi INI R dal 3% al
9% dopo il 1997. MDR 2%

• Resistenza secondaria: pazienti che

hanno già assunto farmaci anti-TBC.
Maggiore incidenza degli isolati MDR,
più diffusa in alcune aree geografiche

Farmaci anti-tubercolari e possibili

effetti indesiderati

Farmaco

Dose giornaliera

(adulto)

Isoniazide

5 mg/kg (max 300
mg)

Rifampicina

10 mg/kg (max 600

mg)

Rifabutina

5 mg/kg (max 300

mg)

Pirazinamide

15-50 mg/kg (max
2gr)

Etambutolo

15-25 mg/kg

Sterptomicina

15 mg/kg (max 1 gr)

Farmaci anti-tubercolari e possibili effetti

indesiderati

Farmaco

Effetti indesiderati

Isoniazide

Epatite (1/1000 età < 30 a., 23/1000 età
30-65), neuropatia periferica

Rifampicina Epatite aumenta il rischio di tossicità da

isoniazide, sindrome simil influenzale,

anemia emolitica, piastrinopenia

Rifabutina

Come rifampicina

Pirazinamide Epatite, iperuricemia, gastralgie, artralgie

Etambutolo Neurite ottica, sconsigliato età < 8 anni

Streptomicin

a

Sordità, disturbi vestibolare,

nefrotossicità

Terapia tubercolosi da

M.tuberculosis multi-sensibile

• Schemi di terapia con associazione di

4 farmaci (INI, RIFA, PZA, EBM o STM)

nei primi 2 mesi, proseguire con 2

molecole (INI e RIFA) per altri 4 mesi

se a 2 settimane esame diretto

dell’espettorato negativo o a 2 mesi

coltura negativa altrimenti 7 mesi

• Schemi prolungati nelle forme extra-

polmonari

Terapia tubercolosi

• DOT = directly observed treatment =

terapia supervisionata

Mantoux

pre-
espos.

Positiva

(10 mm)

Negativa

(< 5 mm)

Non nota

ESPOSIZIONE

Mantoux

post-
esposiz.

Negativa o

5-9 mm

10-14 mm

> 15 mm

> 10 mm

Indicazioni se

RX
negativo

Non

tratt

are

se

non

altri

ment

i

indic

ato

Trattare

solo se

HIV +

Rischio

minimo

Trattamento

Può essere

indicato

Alto

rischio

Trattar

e

Stesse

indicazio

ni della

cuti

conversi

one

Protocollo comportamentale per

esposizione.

Annalas Intern Med, 1995