• Zjawisko eksplozji leków

(nowe leki moczopędne, sulfonamidy,

hipotensyjne, leki psychotropowe,

cytostatyczne, adrenergiczne)

• Zjawisko patologii polekowych

katastrofa z talidomidem,
leki adrenergiczne w aerozolu,
brak badań klinicznych leków

• Nieetyczne eksperymenty na ludziach

(II wojna światowa, lata 60 XX w.)

• Farmakologia kliniczna – 1969 rok WHO

nowa gałąź medycyny (nauki kliniczne)

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna

Dyscyplina obejmująca wszystko, co wiąże się z działaniem
leku u ludzi,

tj. kontrolę skuteczności, mechanizmy działania,

działania niepożądane i toksyczne

1. Prace badawcze
2. Nauczanie
3. Działanie orzecznicze i
konsultacyjne
4. Planowanie i koordynacja
badań
5. Informacja o leku

Zadania farmakologii

Zadania farmakologii

klinicznej

klinicznej

•

Poprawienie opieki nad

Poprawienie opieki nad

pacjentem

pacjentem

(zalecanie stosowania

(zalecanie stosowania

bezpiecznych i skutecznych

bezpiecznych i skutecznych

leków)

leków)

•

Zwiększenie wiedzy o lekach

Zwiększenie wiedzy o lekach

(badania kliniczne leków – na

(badania kliniczne leków – na

ludziach)

ludziach)

•

Świadczenie usług

Świadczenie usług

(farmakokinetyka,

(farmakokinetyka,

farmakodynamika,

farmakodynamika,

informacja o

informacja o

leku, rejestracja działań

leku, rejestracja działań

niepożądanych !)

niepożądanych !)

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna -

racjonalizacja farmakoterapii

 Indywidualizacja terapii

 leczenie pod kontrolą

stężenia leku

we krwi -

terapia

monitorowana

stężeniem

leku w krwi

 oznaczanie genotypu /

fenotypu

pacjenta

(farmakogenetyka)

 skuteczna farmakoterapia
 przeciwdziałanie objawom

niepożądanym

Dziedziny farmakologii klinicznej

Dziedziny farmakologii klinicznej

•

Chronofarmakologia

Chronofarmakologia

(biorytmy w działaniu

(biorytmy w działaniu

leków)

leków)

•

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka

•

Poszukiwanie i badanie

Poszukiwanie i badanie

nowych

nowych

leków

leków

•

Farmakoekonomika

Farmakoekonomika

•

Farmakologia społeczna

Farmakologia społeczna

Chronofarmakologia – wpływ
biorytmów

na organizm człowieka

Zmiany dobowe w organizmie

 temperatura ciała

 częstość skurczów serca

 ciśnienie tętnicze krwi

 czynność płuc i nerek
 stężenie neuroprzekaźników,

hormonów, enzymów, elektrolitów,
glukozy

 zmiany chorobowe (np. zawał serca

występuje w godz. porannych 8 -12)

Działanie leków a rytm dobowy

• Leki znieczulające miejscowo i

przeciwbólowe

rano lub w nocy – słabsze działanie,

dłuższe
działanie wczesnym popołudniem
(wydzielanie endogennych endorfin)

• Glikokortykosteroidy

zmniejszenie działań niepożądanych
dostosowując ich podawanie do rytmu

dnia

(kortyzol) – stężenia maks.

rano 6 - 9godz.

(rano i w południe)

• Leki przeciwastmatyczne

napady dychawicy oskrzelowej w nocy

(wieczorem większe dawki)

• Leki przeciwhistaminowe (anty-H2)

podawać tylko 1x wieczorem
(choroba wrzodowa)

Lata obserwacji i doświadczeń na zwierzętach



konieczność badań na ludziach



rozwój medycyny



pytanie



gdzie przebiega granica w dążeniu do postępu

dla dobra chorego miedzy spodziewaną korzyścią
a ryzykiem wyrządzenia mu krzywdy?

• Nieetyczne eksperymenty na ludziach

(II wojna światowa, lata 60 XX w.)


deklaracje międzynarodowe, kodeksy, zbiory zasad
z zakresu bioetyki medycznej – ocena ryzyko/ korzyść

Badania kliniczne leków

Badania kliniczne leków

Deklaracje międzynarodowe (1)

Deklaracje międzynarodowe (1)





I międzynarodowa deklaracja

I międzynarodowa deklaracja

„Kodeks

„Kodeks

Norymberski” (1947r) - 10 zasad

Norymberski” (1947r) - 10 zasad

dopuszczalności doświadczeń na ludziach

dopuszczalności doświadczeń na ludziach

(uzasadnienie wyroku Amerykańskiego

(uzasadnienie wyroku Amerykańskiego

Trybunału Wojskowego - dekalog norymberski)

Trybunału Wojskowego - dekalog norymberski)

Absolutnie konieczna

Absolutnie konieczna





dokładna informacja

dokładna informacja

i dobrowolna zgoda na udział

i dobrowolna zgoda na udział

w eksperymencie

w eksperymencie

(obecny termin: „świadoma zgoda”

ang. informed consent)

Deklaracje międzynarodowe (2)

Deklaracje międzynarodowe (2)





Deklaracja Helsińska I – 1964r

Deklaracja Helsińska I – 1964r

.

.

(

(

Światowe Stowarzyszenie Medycyny -

Światowe Stowarzyszenie Medycyny -

WMA)

WMA)





zbiór zasad, jakimi powinni się kierować lekarze

zbiór zasad, jakimi powinni się kierować lekarze

prowadzący

prowadzący

badania zarówno terapeutyczne, lecznicze,

badania zarówno terapeutyczne, lecznicze,

jak i nieterapeutyczne – tzn. naukowo-badawcze

jak i nieterapeutyczne – tzn. naukowo-badawcze





lekarz

lekarz





ochrona zdrowia, prywatności i

ochrona zdrowia, prywatności i

godności człowieka

godności człowieka

poddanego

poddanego

badaniom

badaniom





konieczność wysokich kwalifikacji

konieczność wysokich kwalifikacji

prowadzącego eksperyment

prowadzącego eksperyment

Bezwzględnie

Bezwzględnie





zasada korzyści nad ryzykiem

zasada korzyści nad ryzykiem

Deklaracje międzynarodowe (3)

Deklaracje międzynarodowe (3)





Deklaracja Helsinki II – 1975r.

Deklaracja Helsinki II – 1975r.

Tokio

Tokio





projekty badań na człowieku powinny

projekty badań na człowieku powinny

być poddane

być poddane

ocenie

ocenie

niezależnej komisji

niezależnej komisji

(obecna nazwa – komisje bioetyczne)

(obecna nazwa – komisje bioetyczne)





powstanie komisji bioetyki medycznej

powstanie komisji bioetyki medycznej

(Rada Międzynarodowych Organizacji

(Rada Międzynarodowych Organizacji

Medycznych –

Medycznych –

CIOMS – opracowanie

CIOMS – opracowanie

wytycznych do pracy

wytycznych do pracy

niezależnych komisji oceniających protokoły

niezależnych komisji oceniających protokoły

doświadczalne do badań na

doświadczalne do badań na

człowieku)

człowieku)

Deklaracje międzynarodowe (4)

Deklaracje międzynarodowe (4)





Europejska Konwencja o Ochronie

Europejska Konwencja o Ochronie

Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej

Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej

Wobec Zastosowań

Wobec Zastosowań

Biologii i Medycyny – 1997 r.

Biologii i Medycyny – 1997 r.

( opracowana przez Komitet Ministrów Państw

( opracowana przez Komitet Ministrów Państw

Członkowskich Rady Europy, innych Państw i Państw

Członkowskich Rady Europy, innych Państw i Państw

wspólnoty Europejskiej)

wspólnoty Europejskiej)





dokument ten szczegółowo mówi m.in.

dokument ten szczegółowo mówi m.in.





o ochronie osób poddanych badaniom

o ochronie osób poddanych badaniom

naukowym

naukowym





warunkiem badań powinien być brak

warunkiem badań powinien być brak

metody alternatywnej o

metody alternatywnej o

porównywalnej skuteczności

porównywalnej skuteczności

(np.

(np.

zastosowanie placebo, inne zabiegi)

zastosowanie placebo, inne zabiegi)

Badania kliniczne nowych leków

Badania kliniczne nowych leków

Międzynarodowy standard medyczny, etyczny i

Międzynarodowy standard medyczny, etyczny i

naukowy dotyczący

naukowy dotyczący

planowania,

planowania,

prowadzenia, dokumentowania

prowadzenia, dokumentowania

i ogłaszania wyników badań

i ogłaszania wyników badań





„

„

Zasady prawidłowego prowadzenia badań

Zasady prawidłowego prowadzenia badań

klinicznych produktów medycznych w

klinicznych produktów medycznych w

krajach wspólnoty europejskiej” - 1990r.

krajach wspólnoty europejskiej” - 1990r.

(Polska - 1993; USA, Japonia – 1997)

(Polska - 1993; USA, Japonia – 1997)

(nazwa potoczna – „zasady dobrej praktyki

(nazwa potoczna – „zasady dobrej praktyki

klinicznej”

klinicznej”

ang.

ang.

GCP

GCP

–

–

„

„

G

G

ood

ood

C

C

inical

inical

P

P

ractice”

ractice”

)

)

Najważniejsze zalecenia

Najważniejsze zalecenia

badania kliniczne leków

badania kliniczne leków

 Ocena etyczna badań (ryzyko  korzyść)

komisja bioetyczna

 Dokładna informacja dla badanego
 Świadoma zgoda osoby biorącej udział
 Ubezpieczenie osób uczestniczących w

badaniu

 Możliwość rezygnacji w trakcie badania

bez podania przyczyny

Zastrzeżenia

 nie można prowadzić badań na osobach

pozostających

w stosunku zależności (np. nieletni,

więźniowie, osoby chore

psychicznie, o

ograniczonej poczytalności)

Badania kliniczne leków - zasady

Badania kliniczne leków - zasady

obowiązujące w Polsce

obowiązujące w Polsce



Terenowa komisja bioetyczna

dokumenty

dokumenty

- protokół badania (CRF)

- protokół badania (CRF)

- wzór pisemnej zgody ochotnika

- wzór pisemnej zgody ochotnika

na udział

na udział

w badaniu

w badaniu

- wzór informacji dla badanego

- wzór informacji dla badanego

- potwierdzenie ubezpieczenia

- potwierdzenie ubezpieczenia

badania

badania

(Zgoda terenowej komisji bioetycznej)

(Zgoda terenowej komisji bioetycznej)





Zgłoszenie badania i uzyskanie zgody

Zgłoszenie badania i uzyskanie zgody



Centralna Komisja Nadzoru nad

Centralna Komisja Nadzoru nad

Dokonywaniem

Dokonywaniem

Badań na Ludziach (Warszawa)

Badań na Ludziach (Warszawa)

Badania przedkliniczne leków

Badania przedkliniczne leków

Fazy badania leku

Fazy badania leku

Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne

– skrining

– skrining

farmakologiczny

farmakologiczny

badania u zwierząt

badania u zwierząt

Krajowa Komisja Etyczna do Spraw

Krajowa Komisja Etyczna do Spraw

Doświadczeń

Doświadczeń

na Zwierzętach

na Zwierzętach

Lokalne komisje do spraw doświadczeń na

Lokalne komisje do spraw doświadczeń na

zwierzętach

zwierzętach

Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne

Badania wstępne i

Badania wstępne i

szczegółowe

szczegółowe





czas trwania od 1-5 lat

czas trwania od 1-5 lat

(średnio 2,6 lat)

(średnio 2,6 lat)





mechanizm działania

mechanizm działania





farmakokinetyka

farmakokinetyka





podanie jednorazowe

podanie jednorazowe

/wielokrotne

/wielokrotne





dawka/toksyczność

dawka/toksyczność

Toksyczność ostra

Toksyczność ostra

LD50, maksymalna dawka. Zazwyczaj co

LD50, maksymalna dawka. Zazwyczaj co

najmniej 2 gatunki,

najmniej 2 gatunki,

dwie drogi podania, pojedyncza dawka leku.

dwie drogi podania, pojedyncza dawka leku.

Toksyczność podostra

Toksyczność podostra

Zazwyczaj trzy dawki leku, 2 gatunki. Czas

Zazwyczaj trzy dawki leku, 2 gatunki. Czas

trwania do 6 miesięcy (zwykle przed

trwania do 6 miesięcy (zwykle przed

rozpoczęciem badań klinicznych). Czas badania

rozpoczęciem badań klinicznych). Czas badania

zależy od przewidywanego czasu klinicznego

zależy od przewidywanego czasu klinicznego

podawania leku.

podawania leku.

Toksyczność przewlekła

Toksyczność przewlekła

1 do 2 lat. Wymagana, gdy przewiduje się

1 do 2 lat. Wymagana, gdy przewiduje się

długotrwałe

długotrwałe

stosowanie leków. Zazwyczaj prowadzone

stosowanie leków. Zazwyczaj prowadzone

równolegle do badań klinicznych.

równolegle do badań klinicznych.

Wpływ na płodność, działanie teratogenne

Wpływ na płodność, działanie teratogenne

Działanie rakotwórcze

Działanie rakotwórcze

Dwa lata, dwa gatunki. Wymagane, gdy

Dwa lata, dwa gatunki. Wymagane, gdy

przewiduje się długotrwałe stosowanie leków.

przewiduje się długotrwałe stosowanie leków.

Działanie mutagenne

Działanie mutagenne

Wpływ na stabilność genetyczną: test

Wpływ na stabilność genetyczną: test

Amesa lub hodowle

Amesa lub hodowle

komórkowe

komórkowe

Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne

Wpływ na układ immunologiczny i ośrodkowy układ nerwowy

Wpływ na układ immunologiczny i ośrodkowy układ nerwowy

Zasady badań klinicznych

Zasady badań klinicznych

Fazy badań klinicznych leków

Fazy badań klinicznych leków

Faza I

Faza I

– wstępne badania kliniczne

– wstępne badania kliniczne

Faza II

Faza II

– wstępne kontrolowane

– wstępne kontrolowane

badania kliniczne

badania kliniczne

Faza III

Faza III

– rozszerzone kontrolowane

– rozszerzone kontrolowane

badania kliniczne

badania kliniczne

Faza IV

Faza IV

– przedłużone badania

– przedłużone badania

kliniczne

kliniczne

(po rejestracji leku)

(po rejestracji leku)

Faza I – III

Faza I – III

- zgoda komisji bioetycznej
- ubezpieczenie badania,
- świadoma zgoda osoby biorącej udział

w badaniach (ochotnicy)

FAZA I

Faza I 

wstępne badania

kliniczne

 ustalenie reakcji całego

organizmu
na lek, rejestracja działań
niepożądanych

 określenie tolerancji osoby badanej na stopniowo

zwiększane

pojedyncze lub wielokrotne dawki

dobowe nowej substancji

 badanie dostępności biologicznej i właściwości

farmakokinetycznych

substancji leczniczej

 Obserwacja i rejestracja działań niepożądanych

Liczba uczestników  10 – 24 (60) zdrowych osób,
wiek 21-55 lat

Badania lekarskie oraz rutynowe badania

laboratoryjne

(przed i po zakończeniu badania)

Faza II 

wstępne

kontrolowane

badania

kliniczne

Randomizowanie 

pacjenci dobierani pod względem

wieku, płci, stadium zaawansowania

choroby w każdej z grup

(badanej i kontrolnej)

 Ustalenie skutecznych dawek leczniczych, wskazań,

rejestracja działań niepożądanych, wstępne badania

farmakokinetyczne, 3 ośrodki

(10 - 30 osób -100/400 pacjentów 

ochotników)

 Badania z grupą kontrolną – placebo lub lek standardowy

 Badania podwójnie ślepe, potrójnie ślepe

FAZA II

Placebo

Placebo

Placebo – (łac.) –

Placebo – (łac.) –

placere –

placere –

podobać się

podobać się





terminologia farmakologiczna

terminologia farmakologiczna

substancja podobna do leku, nie

substancja podobna do leku, nie

zawierająca

zawierająca

składników leczniczych,

składników leczniczych,

podawana dla osiągnięcia

podawana dla osiągnięcia

skutku

skutku

psychologicznego

psychologicznego





1 zastosowanie placebo w medycynie przez

1 zastosowanie placebo w medycynie przez

Linda –

Linda –

1747 r. próby

1747 r. próby

leczenia szkorbutu

leczenia szkorbutu


słownik lekarski – 1787r.

słownik lekarski – 1787r.

placebo

placebo

– „lek bez efektów farmakologicznych

– „lek bez efektów farmakologicznych

stosowany w celu

stosowany w celu

uspokojenia chorego i zrobienia

uspokojenia chorego i zrobienia

na nim wrażenia przez pewien czas”

na nim wrażenia przez pewien czas”

Placebo

Placebo





narzędzie farmakologiczne w

narzędzie farmakologiczne w

randomizowanych

randomizowanych

badaniach

badaniach

kontrolowanych (II i III fazy) przy

kontrolowanych (II i III fazy) przy

użyciu podwójnie ślepej próby

użyciu podwójnie ślepej próby

Placebo

Placebo

Cel stosowania placebo

Cel stosowania placebo





dążenie do

dążenie do

obiektywizacji badań

obiektywizacji badań

poprzez uniezależnienie

poprzez uniezależnienie

wyników badania od

wyników badania od

czynników nie związanych

czynników nie związanych

ze swoistym działaniem nowej

ze swoistym działaniem nowej

badanej substancji

badanej substancji

leczniczej

leczniczej

(np. reakcja psychiczna chorego)

(np. reakcja psychiczna chorego)

Stosowanie placebo krytykowane z punktu widzenia

Stosowanie placebo krytykowane z punktu widzenia

prawnego i etyczno-moralnego

prawnego i etyczno-moralnego









pozbawia chorego korzyści standardowego

pozbawia chorego korzyści standardowego

leczenia

leczenia





nie jest używane w codziennej praktyce

nie jest używane w codziennej praktyce

klinicznej

klinicznej





stosowanie placebo powinno być

stosowanie placebo powinno być

niedozwolone u chorych

niedozwolone u chorych

na zakażenia,

na zakażenia,

nowotwory, z rozpoznaniem depresji

nowotwory, z rozpoznaniem depresji

endnogennej, psychoz schizofrenicznych

endnogennej, psychoz schizofrenicznych

w psychogeriatrii, w wielu ciężkich

w psychogeriatrii, w wielu ciężkich

stanach

stanach

chorobowych

chorobowych

Proponowane rozwiązania

Proponowane rozwiązania

problemów etycznych

problemów etycznych

związanych z placebo

związanych z placebo



rezygnacja z badań z użyciem placebo

rezygnacja z badań z użyciem placebo

proponowanych przez firmy

proponowanych przez firmy

farmaceutyczne

farmaceutyczne



stosowanie innych bezpiecznych

stosowanie innych bezpiecznych

metod obiektywizacji

metod obiektywizacji

wyników nowej

wyników nowej

terapii przez porównanie wyników

terapii przez porównanie wyników

badań klinicznych w grupie, której

badań klinicznych w grupie, której

zastosowano nowy lek z grupą, której

zastosowano nowy lek z grupą, której

zastosowano standardową

zastosowano standardową

konwencjonalną uznaną dotychczas za

konwencjonalną uznaną dotychczas za

najlepszą farmakoterapię

najlepszą farmakoterapię

Faza III 

rozszerzone

kontrolowane badania
kliniczne

 Określenie związku pomiędzy bezpieczeństwem

a skutecznością podczas krótkotrwałego i

przewlekłego stosowania preparatu

 Porównanie działania badanego leku z działaniem

terapeutycznym leku

zarejestrowanego lub placebo

 Wiele ośrodków (500 – 12 000 pacjentów - ochotników)
 Ocena jakości życia pacjentów
 Statystyczna ocena leku (meta - analiza)

FAZA III

Faza IV 

przedłużone

badania kliniczne (po
rejestracji leku)

 Powtórna ocena wskazań do stosowania

leku

(również nowych wskazań)

 Ocena przedawkowania i innych działań

niepożądanych, postępowanie

 Interakcje leków

 Ocena leku u ludzi w wieku podeszłym,

dzieci,

kobiet w ciąży, chorych z

niewydolnością

nerek lub wątroby

FAZA IV