Sebastian
Nocoń
Sebastian
Nocoń
Co to jest
immunoterapia?
Postępowanie lekarskie mające na celu
poprawę zdrowia lub likwidacje choroby
poprzez działanie na układ odpornościowy
Typy immunoterapii
Immunoterapia
nieswoista
Immunoterapia swoista
Immunoterapia swoista -
metody
Terapia „szczepionkami” – podawanie
zmodyfikowanych komórek nowotworowych
lub ich antygenów
Terapia adoptywna limfocytami (np. limf.
cytotoksycznymi)
Immunoterapia bierna przeciwciałami
monoklonalnymi
Terapia szczepionkami
Leczenie już istniejącej choroby
Cel – indukcja swoistych mechanizmów odporności
Klasyczna forma – odpowiednio spreparowane
autologiczne bądź allogeniczne komórki
nowotworowe lub ich ekstrakty
Aktualna forma – podawanie antygenów lub
komórek nowotworowych z adiuwantami (np. BCG,
QS
21
, KLH, związki glinu) lub cytokinami IL-2, IL-
12, GM-CSF
Co można stosować jako
szczepionki?
całe komórki nowotworowe
białka/peptydy w tym białka szoku cieplnego
HSP [ang. heat shock proteins]
komórki dendrytyczne [ang. dendritic cells DC]
gangliozydy
DNA/RNA
Przykłady terapii
szczepionkami
Czerniak – Melacine – lizat 2 lini komórkowych
czerniaka z adiuwantem DETOX
Rak okrężnicy – Onco VAX – przygotowywana
z własnych komórek nowotworowych
pacjentów z rakiem okrężnicy i podawana z
BCG
Odmianą immunoterapii szczepionkami jest
podawanie odpowiednio spreparowanych
komórek dendrytycznych
Są to najbardziej reaktywne i najskuteczniejsze
komórki APC
Można je podawać fuzji z komórkami
nowotworowymi lub wprowadzać do nich geny
dla antygenów nowotworowych (np. gen dla
antygenu MART-1 -Czerniak)
Dobre rokowania w badaniach nad czerniakiem,
rakiem prostaty i chłoniakami
Terapia adoptywna
Limfocyty od pacjentów z nowotworem są w stanie
swoiście reagować z komórkami nowotworowymi
Szczególnie efektywne – komórki TIL – limfocyty
naciekające guz, izolowane po jego resekcji i
namnażane w hodowlach z IL-2
Ograniczenia:
-
komórki nowotworowe w większości są
nieimmunogenne lub słabo immunogenne
-
Niewielka liczba TIL trafia do guza po ich podaniu
choremu
Terapia adoptywna c.d.
Wariantem swoistej immunoterapii
adoptywnej jest podanie autologicznych
limfocytów modyfikowanych genetycznie - z
wbudowanymi genami dla TCR rozpoznających
antygeny nowotworowe.
Zachęcające wyniki takiej terapii uzyskano w
próbach leczenia czerniaka
Terapia przeciwciałami
Pierwsze zastosowanie przeciwciał
monoklonalnych – 1982r
PM, skonstruowane indywidualnie dla
pacjenta z chłoniakiem, a skierowane
przeciwko idiotopom komórek chłoniaka.
Terapia ta wiązała się z ograniczeniami;
-
Mutacje i zmiany idiotypów limfocytów
białaczkowych i chłoniakowych – pojawienie się
oporności na przeciwciała
Początki terapii
przeciwciałami –
ograniczenia efektywności
Słaba zdolność aktywowania mechanizmów
cytotoksycznych z udziałem dopełniacza
Krótki okres półtrwania
Powstawanie w organizmie pacjenta
odpowiednich antyprzeciwciał
Poprawienie skuteczności
Modyfikowanie struktury PM – zmniejszenie
immunogenności
Tworzenie wariantów przeciwciał i pochodnych
białek o mniejszej masie
„uzbrajanie” przeciwciał w toksyny, izotopy,
leki cytostatyczne itp..
Stosowano PM sprzężone z cząsteczkami lub
fragmentami toksyn:
-
egzotoksyny Pseudomonas, rycyny i
dyfterotoksyny. Objawy uboczne – nieswoiste
wychwytywanie PM bądź reakcje krzyżowe
immunotoksyn - hepatotoksyczność i
neurotoksyczność.
Inną przeszkodą stało się przechodzenie do
cytoplazmy, po związaniu z powierzchnią
komórki docelowej. Część trafia do lizosomów –
degradacja –brak skuteczności cytotoksycznej
Dotychczas do leczenia nowotworów
zaaprobowano jedną formę immunotoksyny,
preparat o nazwie gemtuzumab ozogamicin.
Wewnątrzkomórkowa degradacja immunotoksyn
nie stanowi przeszkody w wypadku stosowania
PM sprzężonych z radioizotopami
Sprzęganie PM z radioizotopami umożliwia
niszczenie komórek nowotworowych, które nie
związały przeciwciała
2 PM bazujące na radioizotopach - swoistość
anty-CD20
-
131
I tozytumomab
-
90
Y Itrytumomab tiuksetan
Leczenie chłoniaków nieziarniczych
Przeciwciała wiążą się z:
CD20 na limfocytach B
HER2, w dużej ilości na komórkach raka piersi
(stosowanie herceptyny)
CD52 na limfocytach B i T, stosowany u
pacjentów po chemioterapii
EGFR, który występuje na wielu komórkach
nowotworowych, stosowany z chemioterapią
w zaawansowanym raku jelita grubego
Przeciwciała
bispecyficzne
Przeciwciała zawierające fragmenty scFv
(nakierowane na cząsteczki CD19 i CD3) – BiTE
(bispecific T-cell engager) – Leczenie chłoniaków
nieziarniczych
Fragment anty-CD19 identyfikuje kom. nowotworową,
a fragmenty anty-CD3 aktywuje limfocyt Tc
Efekt:
-
bezpośredni (efekt cytotoksyczny, fagocytoza)
-
pośredni – wydzielanie THF, IL-6, G-SCF, zwiekszona
zdolność prezentacji natygenu
Przeciwciała
bispecyficzne
Terapia przeciwciało-enzym-
prolek
PM sprzężony z enzymami katalizującymi
przemiany PROLEKu w formę aktywną.
Jest to połączenie IMMUNOTERAPII i
CHEMIOTERAPII - zmniejszenie toksyczności
chemioterapeutyków.
Proleki podawane co pewien czas po infuzji
PM stają się aktywne i wywierają efekt przede
wszystkim na poziomie guza.
Immunoterapia swoista -
odczulanie
Immunoterapię swoistą wykorzystuje się także
w przypadku leczenia chorób alergicznych
Wpływanie na mechanizmy odporności na
wielu poziomach:
-
Indukcja odpowiedzi immunologicznej
-
Przywrócenie właściwej drogi przemian, w której
główną rolę odgrywają limfocyty Th1, a nie Th2
- warunkujące przebieg reakcji alergicznych.
-
Syntezy przeciwciał IgE
-
Funkcji eozynofilów i kom. tucznych
Alergoidy – rekombinowane i poddane
odpowiedniej obróbce antygeny –
wzmocnienie ich immunogenności oraz
redukcja ryzyka wystąpienia objawów
ubocznych
Polimeryzowanie alergenu pod wpływem
formaldehydu
Stosowania aleregenu w połączeniu z
czynnikami indukującymi rozwój limfocytów
Th1
-
Oligodeoksynukleotydy zawierające
niemetylowaną sekwencję CpG , które próbuje
się podać w formie związanej z alergenem
chwastu (Amb a 1)
-
Podawanie alergenu kota (Fel d 1)
skoniugowanego z fragmentem Fc IgG1
Podawanie fragmentów alergenów
Taka terapia stała się możliwa po identyfikacji
w cząsteczkach alergenów T- i B-reaktywnych
epitopów
W próbach klinicznych:
-
Peptydy pochodne fosfolipazy A
2
-
Jad pszczoły
-
Peptydy alergenu Fel d 1 kota
-
Alergen pyłku chwastu ambrozji
Wskazania do
immunoterapii
Uczulenie na jad owadów - jako leczenie z
wyboru.
Uczulenie na alergeny powietrznopochodne
(pyłki roślin, roztocze kurzu domowego,
sierść zwierząt )
Atopowe zapalenie skóry ( AZS ),
spowodowane uczuleniem na pyłki roślin,
nie reagujące na klasyczne leczenie.
Atopowa astma oskrzelowa - we wczesnym
okresie choroby.
Przeciwwskazania
brak współpracy i świadomej zgody ze strony
pacjenta.
współistnienie jawnych chorób autoimunologicznych,
nowotworowych, ciężkich chorób układu krążenia
( choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze ).
ciąża, - podczas której nie należy rozpoczynać SIT,
jednak możliwe jest kontynuowanie leczenia
podtrzymującego.
wiek poniżej 5 lat.
ciężkie atopowe zapalenie skóry ( AZS).
ciężki przebieg astmy.
Immunoterapia ( SIT) zastosowana we
wczesnym etapie choroby hamuje rozwój
zapalenia alergicznego, zapobiega astmie
oskrzelowej, a także przywraca prawidłowe
funkcjonowanie organizmu.
Do prowadzenia immunoterapii zalecane są
szczepionki całoroczne, sezonowe -
podawane podskórnie lub doustnie w
kroplach dla dzieci.
Immunoterapię można rozpocząć od 5 roku
życia i nie ma górnej granicy wieku.
Czas trwania odczulania od 3 do 5 lat.
Kiedy odczulanie przynosi
lepsze efekty?
Lepsze efekty uzyskuje się, gdy pacjent jest
uczulony na niewiele alergenów
W miarę możliwości immunoterapia powinna się
odbywać na początku procesu chorobowego
Efekt można stwierdzić dopiero po dłuższym
czasie - po rocznej kuracji objawy ustępują w ok.
50% , dopiero po zakończeniu 4-5-letniej kuracji
objawy ulegają zdecydowanej redukcji (80-90%),
co często nie uwalnia jednak pacjenta od
przyjmowania niewielkiej ilości leków w sezonie.