Leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne
i hamujące czynność płytek
Leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne
i hamujące czynność płytek
Powikłania zakrzepowo
zatorowe
W powstawaniu zakrzepicy uczestniczą:
Płytki krwi
Śródbłonek naczyń
Osoczowe czynniki krzepnięcia
Zakrzepica tętnicza- płytki krwi
Zakrzepica żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i
fibrynolizy
Zakrzepica wewnątrzsercowa- oba te czynniki
W terapii stanów zakrzepowo-
zatorowych stosuje się:
Leki przeciwzakrzepowe
(antykoagulanty)
Leki hamujące zlepność i agregację
płytek krwi
Leki fibrynolityczne
Leki
przeciwzakrzepowe
Wskazania do stosowania
Stany zakrzepowo- zatorowe (świeży zawał
mięśnia sercowego, zator tętnicy płucnej
zakrzepy i zatory tętnic obwodowych,
zakrzepowe zapalenie żył)
Profilaktyka powikłań zakrzepowo-
zatorowych
1. Antagoniści wit. K
• Antagonistami wit. K są pochodne 4- hydroksykumaryny i indanu 1,3-
dionu.
Działanie:
Antykoagulanty typu 4- hydroksykumaryny przeszkadzają w
biosyntezie 4 proenzymów: protrombiny (II) oraz czynników
krzepnięcia: VII, IX, X
Hamują one zależną od wit. K karboksylację reszty kwasu
glutaminowego w pozycji γ.
Reakcji karboksylacji towarzyszy przekształcenie wit. K w jej epoksyd.
Aby reakcja karboksylacji mogła być kontynuowana niezbędna jest
redukcja epoksydu wit. K do wit.K., którą katalizuje enzym- reduktaza
epoksydu wit.K.
Hydroksykumaryny mogą wiązać się z tym enzymem
elektrostatycznie (grupa OH) i hydrofobowo (reszta R).
Poprzez nukleofilowy atak enzymu na pozycję 2 kumaryny, enzym
zostaje nieodwracalnie inaktywowany.
Istnieje duża liczba doustnych antykoagulantów typu 4-
hydroksykumaryny. W Polsce i w krajach europejskich najczęściej
stosowany jest acenokumarol.
Antagoniści wit. K cd.
Acenocoumarol
(ACENOKUMAROL,
SINTROM, SYNCUMAR)
•
Szybko wchłania się z przewodu
pokarmowego
•
Biologiczny okres półtrwania wynosi 24
h, a maksymalne działanie trwa 36-
48h.
•
Pełny powrót do prawidłowych wartości
krzepnięcia krwi następuje dopiero po
2-3 dniach od podania ostatniej dawki
Zastosowanie:
Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich
Profilaktyka powstawania zatorów
Przebyte operacje naczyniowe
Leczenie uważa się za skuteczne gdy
zawartość protrombiny zostanie
zmniejszona do 20-40% normy.
2. Heparyna i leki heparynopodobne
Heparyna jest naturalnym czynnikiem przeciwkrzepliwy, stale
występującym we krwi.
Wytwarzana jest przez komórki tuczne wątroby, płuc, ścian naczyń
krwionośnych i tkanki łącznej.
Jest mieszaniną oligosacharydów, wykazujących ładunek ujemny.
Jedna cząsteczka składa się z 8-15 podjednostek disacharydowych.
Wychwytywana jest przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyń.
Powoduje to zwiększenie ujemnego ładunku powierzchni ścian
naczyń, co zapobiega tworzeniu przyściennych zakrzepów.
Działanie:
Hamuje pośrednio krzepnięcie krwi poprzez aktywację kofaktora
osoczowego- antytrombiny III (ATIII).
AT III i kompleks AT III- heparyna hamują działanie przede wszystkim
trombiny i czynnika Xa, a ponad to czynników IXa, Xia, XIIa i VIIa oraz
kalikreiny, plazminy i urokinazy.
Neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie do
hamowania tworzenia stosowane są mniejsze dawki (30-40 razy), co
stanowi podstawę do stosowania heparyny w profilaktyce zakrzepów.
W wyższych dawkach hamuje także agregację trombocytów.
Heparyna i leki heparynopodobne
• Heparynę stosuje się parenteralnie ( dożylnie, podskórnie, drogą
wziewną).
• Działanie przeciwzakrzepowe jest szybkie ale krótkotrwałe (2-4h).
• Metabolizowana jest w wątrobie przy udziale enzymu heparynazy do
uroheparyny o małej aktywności biologicznej, która jest następnie
eliminowana przez nerki.
• W lecznictwie stosuje się sól sodową ( HEPARIN, HEPARINUM, NATRIUM
HEPARIN) i sól wapniową ( CALCIPARINE, HEPARIN CALCIUM, HEPARIN
DEPOT)
Objawy niepożądane:
• Krwawienia ( należy przerwać podawanie)
• Alergie
• małopłytkowość
Przy przedawkowaniu podaje się siarczan protaminy. Jest mieszanina
peptydów i dzięki obecności argininy i lizyny, wykazuje ładunek
dodatni, blokuje matrycę heparynową i tym samym kinetyczna
kontrola reakcji między trombiną i antytrombiną zostaje przywrócona.
Heparyna i leki heparynopodobne
• Ostatnio wytwarzane są heparyny zwane heparynami
małocząsteczkowymi.
• Działają one silniej przeciwzakrzepowo, wykazują dłuższy
biologiczny okres półtrwania i mają lepszą biodostępność.
Należą do nich:
• Enoksyparyna
• Nadroparyna
• Certoparyna
• Tinzaparyna
• Dalteparyna
• Parnaparyna
• Rewiparyna
• Ardeparyna
Antytrombina III
• Fizjologiczny inhibitor krzepnięcia
• Hamuje działanie trombiny oraz czynników
krzepnięcia IX, X, XI, XII
• Uaktywnia działanie heparyny jako
antykoagulantu
• Otrzymywana jest z osocza zdrowych dawców
krwi
Zastosowanie:
• Wrodzone i nabyte niedobory antytrombiny III
Sulodeksyd
• Glikozaminoglikan o działaniu przeciwzakrzepowym w obrębie
naczyń tętniczych i żylnych
• Hamuje czynniki krzepnięcia zwłasza Xa.
• Ze względu na niewielki stopień reakcji z trombiną praktycznie nie
występuje uogólniona reakcja przeciwkrzepliwa.
• Hamuje agregację płytek
• Aktywuje układ fibrynolityczny, ściany naczyń i krążącej krwi.
• Obniża lepkość krwi i normalizuje stężenie lipidów poprzez
aktywacją lipazy lipoproteinowe.
Zastosowanie:
• Schorzenie naczyń tętniczych i żylnych przebiegających z
podwyzszonym ryzykiem zakrzepicy
3. Bezpośrednie inhibitory trombiny
• Inhibitorem trombiny jest hirudyna.
Wady:
1. Należy podawać ją parenteralnie
2. Wiązanie hirudyna- trombina jest tak silne, że
utworzony kompleks jest nieodwracalny ( brak
antidotum)
Dezyrudyna
• Rekombinowana hirudyna
• Stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej
• Hamuje serynoproteazę trombiny bezpośrednio i selektywnie
• Może inaktywować zarówno wolną jak i związaną z włóknikiem
trombinę
• Zapobiega rozkładowi fibrynogenu do fibryny, a także
trombinozależnej aktywacji trombocytów
• Działanie hamujące krzepliwość nie jest zależne od krążącej
antytrombiny III i kofaktroa heparyny, dlatego może być
stosowana u pacjentów z niedoborem tych czynników
Przeciwwskazania:
• U pacjentów z aktywnym krwawieniem i/lub nieodwracalnymi
zaburzeniami krzepnięcia
• U pacjentów z uszkodzeniem nerek i wątroby
• U kobiet w ciąży
• U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem i podostrym
bakteryjnym zapaleniem wsierdzia
UWAGA! Działania niepożądane: zwiększenie wydzieliny z ran,
stwardnienie miejsca iniekcji, krwiaki, anemia, gorączka.
Leki trombolityczne i
zwiększające
fibrynolizę
Leki trombolityczne powodują przemianę
nieaktywnego plazminogenu w aktywną
plazminę, która rozpuszcza fibrynę
tworząc skrzep
Wskazaniem do stosowania jest świeży
zawał mięśnia sercowego, zator lub
zakrzepica żył i tętnic obwodowych
Streptokinaza
• Jest enzymem wytwarzanym przez paciorkowce β-hemolizujące.
Działanie:
• Streptokinaza (nieaktywna) i plazminogen tworzą kompleks (1:1).
• Kompleks ten dyfunduje do zakrzepu i przekształca w nim
plazminogen w plazminę (enzym proteolityczny i fibrynolityczny)
• Powstała w zakrzepie plazmina nie ulega neutralizacji przez
naturalnego inhibitora fibrynolizy- antyplazminę.
Zastosowanie:
• Zakrzepy żył głębokich kończyn i miednicy
• Zatory tętnicy płucnej
• W pierwszych 6 h zawału mięśnia sercowego
Streptokinaza cd.
• Streptokinaza stosowana jest w skojarzeniu z streptodornazą
w leczeniu miejscowym ran i zmian skórnych, wymagających
usunięcia skrzepów lub ropnych wydzielin
Streptodornaza
• Nukleaza wytwarzana przez paciorkowce
Działanie:
• Katalizuje depolimeryzację spolimeryzowanych
deoksyrybonukleoprotein, powodując upłynnienie lepkiej
nukleoproteiny martwych komórek
• Nie wpływa na komórki żywe
Anistreplaza
Jest acylowanym kompleksem strepokinazy i Lys-
plazminogenu, który jest nieaktywny, w skutek acylowania
centrum aktywnego enzymu
W ustroju ma miejsce powolna nieenzymatyczna deacylacja
prowadząca do aktywacji kompleksu
Powolna hydroliza warunkuje długi biologiczny okres
półtrwania ( ok. 70- 120 min) i utrzymywanie działania
przez 6-9 h.
Lys -plazminogen ułatwia wiązanie włókien skrzepu.
Streptokiznaza warunkuje przemianę plazminogenu w
plazminę, która warunkuje proces lizy skrzepu.
Urokinaza
• Jest trypsynopodobnym enzymem proteolitycznym, wytwarzanym
w nerkach.
• Do celów leczniczych otrzymuje się ją z moczu ludzkiego lub
metodą rekombinacji DNA
Działanie
:
• Aktywuje bezpośredni przemianę plazminogenu w plazminę
• Nie działa antygenowo
Zastosowanie
:
• Zakrzepy tętnicze i żylne
UWAGA!!!
Działanie Streptokinazy i Urokinazy jest uogólnione. Zwiększją
aktywność fibrynolityczną zarówno w skrzepie jak i w osoczu.
Mogą prowadzic do hipofibrynogemii.
Pro- urokinaza
• Jest prekursorem urokinazy
• Otrzymywana jest metodą inżynierii genetycznej
Działanie
:
• Wykazuje wybiórcze działanie na plazminogen
znajdujący się w skrzepie
Stosowanie
:
• Dożylnie i do naczyń wieńcowych
Alteplaza (rt-PA)
• Jest syntetycznym rekombinowanym ludzkim tkankowym aktywatorem
plazminogenu otrzymywanym aktualnie metodą biosyntezy
• Jest to glikoproteina o identycznej budowie jak naturalny t-PA,
otrzymywany dawniej z łożyska ludzkiego
• Nie ma właściwości antygenowych.
Działanie
:
• t-PA wytwarzany w ustroju przez śródbłonek naczyń jest nieczynny.
Jego przekształcenie w postać czynną następuje po połączeniu z
fibryną.
• W procesie fibrynolizy aktywuje bezpośrednio przekształcenie
plazminogenu w plazminę, która powoduje rozpad fibryny (włóknika).
• Alteplaza wywołuje tylko miejscową trombolizę bez powodowania
uogólnionej fibrynolizy.
• rt-PA ma minimalny wpływ na wartość parametrów krzepnięcia i
fibrynolizy
Zastosowanie
:
• Leczenie fibrynolityczne ostrego zawału serca
Tenekteplaza
• Jest rekombinowanym aktywatorem plazminogenu
Różnice w budowie tenekteplazy i alteplazy dotyczą 3 miejsc:
1. Pozycja 103 pierwszej domeny- zamiana treoniny przez asparginę-
obniżenie klirensu osoczowego
2. Pozycja 117 pierwszej domeny- zamiana asparginy przez glutaminę-
wydłużenie okresu półtrwania
3. Pozycje 296-299 domeny proteazowej- zamiana lizyny, histydyny i 2
cz. Argininy przez 4 cząsteczki alaniny - zwiększa specyficzność
fibrynową i prowadzi do większej oporności na działanie inaktywujące
przez 1- PAI (endogenny inhibitor aktywacji plazminogenu)
Zastosowanie:
• W kombinacji z ASA i heparyną w leczeniu świeżego zawału serca
Ankord
• Otrzymywany z jadu węża malajskiego
Działanie:
• Zawiera enzym rozkładający fibrynogen w osoczu na
mniejsze cząsteczki, które nie tworzą wiązań krzyżowych i
nie powodują powstawania skrzepów.
• Są usuwane z krwi w wyniku fagocytozy.
• Prowadzi to do zmniejszenia lepkości osocza
Zastosowanie:
• Choroby naczyń obwodowych
• Udar mózgu
Batroskobina
• Otrzymywana z jadu węża południowoamerykańskiego
Działanie:
• Mechanizm podobny do ankordu
• Enzym ten (proteaza seryny) odłącza monomer fibrynogenu w
wyniku proteolizy wiązania w pozycji α 16 Arg-17Gly.
• Aktywność tego enzymu nie jest hamowana przez antytrombinę III,
nawet w obecności heparyny.