GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

•

proto-onkogeny

•

geny supresorowe

•

geny kontrolujące apoptozę

•

geny związane z procesem naprawy błędów

w DNA

•

chromosomy markerowe

•

unieśmiertelnienie się komórek

nowotworowych (telomeraza)

•

genetyczne predyspozycje i wpływ czynników

zewnętrznych a pojawienie się raka piersi,
raka jelita grubego, czerniaka, raka krtani,
raka płuc



NOWOTWÓR-zmieniona patologicznie
rozrastająca się tkanka, powstała na skutek
niekontrolowanego podziału komórek
nowotworowych



Czynniki kancerogenne:

Wirusy onkogenne substancje chemiczne wrodzona podatność

organizmu



Proto-onkogeny(białko Ras)

W sposób
kontrolowany

dalej już
niekontrolowany



Geny supresorowe(białko p53)



Geny regulujące apoptozę – zahamowanie procesu
apoptozy wydłuża okres przeżycia komórek, zwiększając tym
samym liczebność populacji komórek narażonych na działanie
karcynogenów i prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w
komórce. Przykładami genów hamujących apoptozę są BCL-2
czy BCL-XL, zaś proapoptycznych – BAX, BAD, BID. Oporność
na apoptozę jest związana również z opornością na
chemioterapię.

CHROMOSOMY

MARKEROWE

Chromosom markerowy – dodatkowy,
najczęściej mały chromosom, niepodobny
morfologicznie do innych chromosomów. Jest
on możliwy do wykrycia w klasycznym
badaniu cytogenetycznym.
Zbadanie pochodzenia takiego chromosomu
oraz określenie skutków klinicznych dla
pacjenta wymaga badań molekularnych .

Wpływ obecności chromosomów

markerowych na fenotyp zależy od:



zawartości euchromatyny,



pochodzenia chromosomowego,



stopnia mozaikowatości,



rodzicielskiego pochodzenia.

Geny regulujące naprawę DNA



W czasie replikacji DNA pary zasad mogą zostać
błędnie sparowane. Za naprawę tych błędów
odpowiedzialne są geny naprawcze błędnie
sparowanych zasad (ang. mismach repair
genes) zwane też genami mutatorami.



Do chorób charakteryzujących się rodzinnie
występującą podatnością na nowotwory, u
podłoża których leżą wrodzone mutacje w
obrębie genów naprawczych DNA należą m.in.:
ataxia teleangiectasia, xeroderma pigmentosum
i zespół Blooma.

Telomeraza w komórkach

nowotworowych

Komórki nowotworowe mają krótkie
telomery w porównaniu z komórkami
prawidłowymi i są w większości zależne od
aktywności telomerazy.
Stwarza to możliwość blokowania procesu
nowotworowego poprzez blokowanie
aktywności telomerazy praktycznie bez
skutków ubocznych dla normalnych
komórek. Komórki prawidłowe zależne od
aktywności telomerazy przetrzymają okres
działania inhibitora telomerazy, a po jego
odstawieniu naturalna aktywność tego
enzymu odbuduje fizjologiczną długość
telomeru (okienko terapeutyczne). Komórki
nowotworowe mające krótkie telomery,
przestaną się dzielić i będą kierowane np.
na drogę apoptozy.

Główne metody blokowania
telomerazy:
• immunoterapia – szczepionki
przeciwko telomerazie,
• terapia genowa:
a) geny samobójcze lub geny wirusów
onkolitycznych
b) antysensowne oligonukleotydy to
chemicznie zmodyfikowane, DNA lub
RNA specyficznie blokujące ekspresję
danego genu
c) siRNA – oligonukleotydy występujące
naturalnie i mogą być syntetyzowane
in vitro mające zdolność do tworzenia
kompleksu z białkami, które mogą
specyficznie degradować mRNA
lub blokować jego translację, wyciszając
tym samym ekspresję danego genu
d) rybozymy to krótkie sekwencje RNA,
mające zdolność do specyficznego
przecinania innego danego RNA
• inhibitory odwrotnej transkryptazy –
małe cząsteczki syntetyzowane chemic
znie.
• stabilizacja kwadrupleksów
(przestrzenna konformacja formowana
przez jednoniciowy telomerowy DNA
bogatyw guaninę
• blokowanie dostępu telomerazy do
telomeru

Czynniki powodujące pojawienie

się nowotworów:

Szacuje się, że nawet około 30
proc. wszystkich nowotworów
złośliwych powstaje w wyniku
predyspozycji genetycznej, co
oznacza, że dziedziczna
predyspozycja do nowotworów
stanowi jeden z najbardziej
istotnych czynników ryzyka.

Czynniki zewnetrzne powodujące
raka:

•

Biologiczne:



wirusy oknogenne np. wirus typu B
zapalenia wątroby



HIV



Opryszczki narządów rodnych



błędy podczas replikacji czy też pośrednie
produkty przemiany materii (hormony i
wolne rodniki)

•

Fizyczne:

- Promieniowanie UV(nadmierne słoneczne i
lamp kwarcowych)
- Promieniowania jonizujące (radu i innych
izotopów promieniotwórczych)

•

Chemiczne:



Benzopiren zawarty w dymie
papierosowym



Azbest



Weglowodory aromatyczne



Środki anaboliczno-androgenne



Sadza i smoła węglowa



Etapy rozwoju nowotworu złośliwego
1. Działanie czynników kancerogennych na
zdrowa komórkę.
2. Mutacje – pierwotna przyczyna
transformacji zdrowej komórki w
nowotworową
3. Intensywne podziały mitotyczne
komórek nowotworowych
4. Przerastanie zdrowych tkanek



5. Angiogeneza stymulacja naczyń
krwionośnych do rozrostu
6. Migracja komórek nowotworowych wraz
z krwią lub limfą i tworzenie przerzutów
(kolonizacja)

Etapy rozwoju nowotworu złośliwego

1. Działanie czynników kancerogennych na zdrowa komórkę.
2. Mutacje – pierwotna przyczyna transformacji zdrowej komórki w
nowotworową
3. Intensywne podziały mitotyczne komórek nowotworowych
4. Przerastanie zdrowych tkanek
5. Angiogeneza stymulacja naczyń krwionośnych do rozrostu
6. Migracja komórek nowotworowych wraz z krwią lub limfą i
tworzenie przerzutów (kolonizacja)