98. Przewlekłe zespoły

mieloproliferacyjne (klasyfikacja,

leczenie, diagnostyka)

Zespoły mieloproliferacyjne

• Jest to klonalny, nowotworowy rozrost

wielopotencjalnej krwiotwórczej komórki
macierzystej

• Brak odpowiedzi na czynniki stymulujące i

hamujące komórki

• Dochodzi do nadmiernej proliferacji

• Zahamowania apoptozy

• Zachowana (zwłaszcza na początku choroby)

zdolność do dojrzewania komórek niezależnie od
czynników wzrostowych

Zespóły mieloproliferacyjne

• Wszystkie zespołu mieloproliferacyjne w

swoim naturalnym przebiegu transformują
do ostrej białaczki bądż mielofibrozy

• Niekiedy rozróżnienie poszczególnych

typów nie jest możliwe

• Jedynie CML ma charakterystyczna

mutację – chromosom Ph + / onkogen
bcr/abl

Zespoły mieloproliferacyjne

• Przewlekła białaczka szpikowa

• Nadkrwistość (czerwienica

prawdziwa)

• Nadpłytkowość samoistna

• Pierwotna (idiopatyczna)

mielofibroza

Przewlekła białaczka

szpikowa

Przewlekła białaczka

szpikowa

• Nowotworowa transformacja wielopotencjalnej

komórki macierzystej szpiku

• Ok. 20% wszystkich białaczek

• Najczęściej 40-65 rok życia, nieco częściej

mężczyźni;

• Rozrost głównie dotyczy układu

mieloidalnego

• Powolny rozwój

Przewlekła białaczka

szpikowa

• Translokacja 9q+; 22q- (chromosom

Philadelphia)

• Powstaje gen BCR-ABL (zlokalizowany

na chromosomie 22)

• Gen BCR-ABL koduje białko p210,

które wykazuje nieprawidłową ,

zwiększoną aktywność kinazy

tyrozynowej

• Kinaza hamuje proces apoptozy

komórek krwiotwórczych

Przewlekła białaczka

szpikowa

• Faza przewlekła-

blasty we krwi 2-3%

(3-4 lata)

• Faza akceleracji (przyśpieszenia)-

przyśpieszenie produkcji
nieprawidłowych komórek

• Faza kryzy (transformacji) blastycznej,

w której blasty stanowią ponad 20% we
krwi i szpiku (średni czas przeżycia
wynosi około 4-6 miesięcy).

„

zdrowy”

Faza przewlekła

Faza

akceleracji

Faza kryzy blastycznej

Przewlekła białaczka

szpikowa

Faza
przewlekła

Faza
akceleracji

Kryza
blastyczna

Krew
obwodowa

Szpi
k

CML

Objawy kliniczne zależą od okresu choroby

Wiodący objaw laboratoryjny to leukocytoza

CML

FAZA przewlekła:
A)

Bez objawów

klinicznych

Leukocytoza w przypadkowo

wykonanej morfologii

Możliwy cały szereg rozwojowy

linii białokrwinkowej

Jednak możliwy jedynie

wzrost odsetka seg

Dotyczy ok. 30-40 chorych

Dotyczy ok. 30-40 chorych

CML

• Faza przewlekła

Objawy kliniczne :
- Osłabienie
- Zmęczenie
- Bóle, dyskomfort, uczucie ciężkości itp jamy

brzusznej związane z powiększającą się śledzioną
i ew wątrobą

- Rzadko stany podgorączkowe (nie jest to objaw

charakterystyczny)

- Możliwe rozpoczynające się objawy związane z

anemia, jednak nie nasilone

Przewlekła białaczka szpikowa

Długotrwająca CML w fazie przewlekłej/ bądź

faza akceleracji:

• Postępujące osłabienie
• Utrata masy ciała
• Potliwość
• Stany podgorączkowe
• Bóle kostne
• Bóle brzucha w lewym podżebrzu
• Wzdęcia, uczucie pełności, nudności, wymioty

• Bóle i zawroty głowy, udar mózgu,

zaburzenia widzenia i słuchu

( hiperleukocytoza

)

Przewlekła białaczka szpikowa

• Morfologia krwi obwodowej

• Rozmaz krwi

• FAG obniżony lub nawet 0 !!!

• Badanie cytogenetyczne i/lub molekularne (t

9;22)

• Badanie cytologiczne szpiku kostnego – nie

jest warunkiem niezbędnym.

CML

Badania laboratoryjne:

- Leukocytoza z przesunięciem w lewo aż do

mieloblasta, możliwe zwiększenie odsetka eozynofili

i/lub bazofili (zazwyczaj w chwili rozpoznania więcej

niż 70 tys./mm3

- Nadpłytkowość 400-500 G/l, płytki olbrzymie
- Limfopenia
- FAG niski lub nawet 0!!!
- Kw. Moczowy i wit. B12 może być wzrost
- Anemia
- Małopłytkowość
- Rozmaz krwi: obecność kk układu ziarnistokrw. na

wszystkich szczeblach rozwoju

CML- leczenie:

• Hydroksymocznik – lek pierwszej linii dla

leczenia cytoredukcyjnego- obniża
leukocytozę

• Interferon alfa- powoduje remisję

hematologiczną

• Imatinib ( Glivec)- powoduje uzyskanie

remisji hematologicznej, cytogenetycznej i
molekularnej

• Przeszczep allogeniczny szpiku kostnego-

najlepiej od dawcy spokrewnionego

CML leczenie

Jedyną

metodą stwarzającą obecnie

szansę wyeliminowanie klonu

białaczkowego i być może wyleczenia

niektórych chorych jest przeszczep

allogeniczny szpiku od dawcy

zgodnego pod względem HLA

najlepiej od rodzeństwa.

Przygotowaniem do przeszczepu i

leczeniem po przeszczepie w celu

utrzymania remisji molekularnej

może być Imatinib.

Zagrożenie życia w CML

Zagrożenie życia a CML

Objawy

zespołu nadlepkości

Leukocytoza

powyżej 200 G/L

Anemia poniżej 7,0 g/dl

Nadpłytkowość

powyżej 2000G/L

Gwałtowny spadek PLT i wzrost WBC

Czerwienica prawdziwa

Nadkrwistości

(czerwienica prawdziwa)

Polycythemia vera:
-

jest klonalnym , nowotworowym procesem

rozrostowym

- charakteryzującym się hiperplazją trzech

szeregów hematopoetycznych szpiku kostnego:

erytrocytarnego, granulocytarnego,

megakariocytarnego

- ze szczególnie wyraźnie zaznaczonym rozrostem

linii czerwonokrwinkowej.

Czerwienica prawdziwa

Obraz kliniczny:

• Wiek średni i starszy (szczyt 6.

dekada życia);

• Częściej u mężczyzn;

• Wieloletni przebieg;

Objawy

• Bóle i zawroty głowy

• Szum w uszach, zaburzenia widzenia,

mroczki przed oczami, podwójne

widzenie

• Łatwe męczenie się, duszność,

wzmożona potliwość

• Silny uogólniony świąd

• Uczucie znużenia, a nawet senność

• Zaczerwienienie lub sinicze

zabarwienie skóry (twarzy, dłoni,

karku),

Objawy cd.

• Skaza krwotoczna: krwawienia z

dziąseł, nosa, krwotoki z przewodu

pokarmowego – ok. 25% chorych

• Skłonność do zakrzepów

• Hepato-, splenomegalia

• Często nadciśnienie tętnicze

Czerwienica prawdziwa

Kryteria rozpoznania: A1+A2+A3 lub A4
A1+A2 + dwa objawy z grupy

B

Objawy duże

Objawy małe

A1- wzrost Ht
mężczyźni > 60%
kobiety > 56%
A2 wzrost sat O2 >96%

krwi tętniczej
A3 powiększenie

śledziony w bad.
palpacyjnym
A4 obecność
klonalnych markerów

proliferacji (mutacja
JAK2)

B1 PLT > 400G/L
B2 WBC >10 G/L
B3 powiększona śledziono

w usg lub scyntygrafii
B4 <stężenie ednogennej
Epo

Czerwienica- badania lab.

• Podwyższenie RBC, WBC, PLT

• Wysoki hematokryt

• OB niskie (0-1)

• FAG- wzrost

Zawsze należy wykluczyć przyczyny

wtórne !!!

Powikłania czerwienicy

• Zakrzepy i zatory
• Ostra białaczka
• Mielofibroza

Różnicowanie z nadkrwistościami

wtórnymi

Nadkrwistości wtórne

są objawem:

• Chorób płuc

• Wady układu sercowo- naczyniowego ( przeciek

prawo na lewo)

• Choroby nerek ( rak nerki, torbiel nerki,

wodonercze, zwężenie tętnic nerkowych, stan po

transplantacji nerek)

• Nowotwory: jajnika, wątroby, móżdżku, mięśniaki

macicy, gruczolaki kory nadnerczy,

pheochromocytoma, oponiaki, rak oskrzeli i

gruczołu krokowego.

Czerwienica- leczenie

• Z wyboru : krwioupusty do wartości

poniżej 46% Htc.

( 200-400 ml

) (

uzupełnić objętość pł.

pozakomórkowego, np. dextran, NaCl)

• Cytostatyki: hydroksymocznik (ludzie

młodzi, konieczność częstych

krwioupustów)

• Leczenie uzupełniające

(wspomagające):

Kwas acetylosalicylowy – 75 mg/dobę.

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość

Nadpłytkowością

nazywamy stan kliniczny, w

którym liczba płytek krwi przekracza 600G/l.

Może współwystępować leukocytoza

Z reguły przebiega bezobjawowo

Najczęstsze objawy związane są z powikłaniami

zakrzepowo-krwotocznymi

Nadpłytkowość

Kryteria rozpoznania:
1. Wykluczenie przyczyn wtórnych !

(nadpłytkowość wtórna- ostra utrata krwi,

niedobór Fe, po wysiłku, po splenektomii,

nowotwory płuc, trzustki, przewlekłe

choroby zapalne, dawcy krwi)

2. Wykluczenie innych zespołów

mieloproliferacyjnych.

Nad. samoistna-

diagnostyka

1. PLT > 600 G/L
2. Hb norma
3. Prawidłowe stężenie Fe
4. Wykluczenie obecności

chromosomu Ph lub /i onkogenu

bcr/abl

5. Niewystępowanie kolagenowego

zwłóknienia szpiku lub zajmuje <

1/3 pola biopsyjnego

Objawy

• Nieznaczna splenomegalia
• Skłonność do występowania

krwawień( upośledzenie czynności płytek) lub

zakrzepów

• Erytromelalgia - niedrożność drobnych naczyń

stóp i dłoni

• Objawy neurologiczne: objawy niedokrwienia

mózgu, parestezje, przemijająca ślepota, bóle

głowy i napady padaczkowe)

• Zakrzepy dużych naczyń np. żyły wątrobowe

( zesp. Budd-Chiari), nerkowe, śledzionowe,

krezkowe.

Nadpłytkowość samoistna

• Zwiększona liczba megakariocytów w

szpiku kostnym,

• Brak chromosomu Ph,

• Prawidłowe stężenie Fe i transferyny,

• Brak kolagenowego zwłóknienia szpiku

Leczenie

• Kontrowersje co do czasu rozpoczęcia leczenia,

niektórzy autorzy reprezentują pogląd, że chorzy,

u których liczba płytek nie przekracza 1500 G/l

nie wymagają leczenia,

• Leki p/płytkowe ( aspiryna, ticlopidyna) w niskich

wartościach PLT,

• Cytostatyki: hydroksymocznik,
• Interferon alfa,
• Anagrelide ( Agrelin, Tromboreductin) – powoduje

zmniejszenie liczby płytek krwi poprzez

hamowanie dojrzewania megakariocytów w

szpiku kostnym (duża skuteczność, dość małe

objawy uboczne).

Nadpłytkowość samoistna

Leczenie:

gdy występują objawy

gdy obciążony wywiad zakrzepowy

gdy występują czynniki predysponujące do

powikłań: wiek>60rż

cukrzyca, nadciśnienie,

hypercholesterolemia,

choroba wieńcowa, palenie papierosów

PLT powyżej 1500 (1000G/L)

doustne leki antykoncepcyje p/skazane

TAK

Mielofibroza pierwotna

Mielofibroza pierwotna

Faza policytemiczna – obraz jak w CML +

spelnomegalia

Faza aplastyczna-

z

splenomegalią,

niedokrwistością z obecnością erytroblastów i

prekursorów granulocytów we krwi obwodowej

oraz zwłóknieniem szpiku.

Pojawiają się pozaszpikowe ogniska hematopoezy

(śledziona, wątroba, nerki, węzły chłonne,

nadnercza, płuca, przewód pokarmowy, skóra,

opony twarde mózgu).

Mielofibroza pierwotna

Zwłóknienie szpiku związane z

nadprodukcja kolagenu pod wpływem

działania czynników stymulujących

m.in. na megakariocyty.

Badanie szpiku histopatologiczne jest

niezbędne

Konieczne wykluczenie CML

(chromosomu Ph lub/i onkogen )

• Najczęściej 6 dekada życia
• M=K
• Przebieg przewlekły

MP- objawy

• Hepatosplenomegalia
• Skaza krwotoczna
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Objawy anemii
• Defekt odporności

MP- diagnostyka

• Niedokrwistość i obecność erytroblastów na

obwodzie,

• Leukopenia, neutropenia,

• Małopłytkowość, (w pierwszym okresie choroby

nadpłytkowość)

• W końcowym stadium choroby może być

leukocytoza i obecne blasty,

• FAG w granulocytach zwiększony lub w normie,

• Wysokie LDH, ALAT, AP,

• Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej i kwasu

moczowego w surowicy.

• Suche punkcje szpiku, imprinty

Mielofibroza pierwotna

Lakrimocyty – tear drop cells – dowód na
obecność hemopoezy pozaszpikowej.

Obecność erytroblastów we krwi
obwodowej

Mielofibroza pierwotna

Leczenie:
• Przetaczania KKCz,
• Androgeny,
• Glikokorykosteroidy,
• Hydroksymocznik,
• Erytropoetyna,
• Kontrowersje w stosunku do

splenektomii.