Medycyna Praktyczna - portal dla lekarzy
Wytyczne EFNS dotyczÄ…ce rozpoznawania i leczenia
neuroboreliozy w Europie
EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis
A. Mygland1,2,3, U. LjØstad1, V. Fingerle4, T. Rupprecht5, E. Schmutzhard6, I. Steiner7
European Journal of Neurology 2010, 17: 8-16
Data utworzenia: 21.06.2010
Ostatnia modyfikacja: 15.09.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/02
1
Department of Neurology; 2 Department of Rehabilitation, Sorlandet Sykehus, Kristiansand; 3 Department of Clinical
Medicine, University of Bergen, Bergen, Norwegia; 4 Bavarian Health and Food Safety Authority, Oberschleißheim; 5
Department of Neurology, Ludwig-Maximilians University, Monachium, Niemcy; 6 Department of Neurology, Medical
University Innsbruck, Innsbruck, Austria; 7 Neurological Sciences Unit, Hadassah University Hospital, Mount Scopus,
Jerozolima, Izrael
Tłumaczył dr med. Wojciech Turaj
Otrzymano 7 sierpnia 2009 roku; przyjęto do druku 2 paz
dziernika 2009 roku.
Adres do korespondencji: A. Mygland, Department of Neurology, Sorlandet Sykehus, Serviceboks 416, N-4604 Kristiansand S, Norwegia
(tel.: [phone]; faks: [phone]; e-mail: [e-mail]).
Skróty: PCR - metoda łańcuchowej reakcji polimerazy, AI - wskaz
nik przeciwciał
Artykuł ten należy do programu medycznego kształcenia ustawicznego i można go znalez
ć wraz z dotyczącymi go pytaniami
na stronie internetowej www.efns.org
EFNSContinuing-Medical-Education-online.301.0.html. Certyfikaty za prawidłowo udzielone odpowiedzi będą wydawane
przez EFNS.
EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis, A. Mygland, U. Ljostad, V. Fingerle,
T. Rupprecht, E. Schmutzhard, I. Steiner, European Journal of Neurology 2010; 17: 8-16
Copyright © 2010 EFNS. Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.
Wstęp: Neuroborelioza jest zakażeniem układu nerwowego spowodowanym przez Borrelia burgdorferi sensu
lato (B. burgdorferi).
Cele: Opracowanie zaleceń dotyczących rozpoznawania i leczenia neuroboreliozy w Europie na podstawie
wiarygodnych i aktualnych danych naukowych.
Metody: Dane naukowe poddano analizie odpowiednio do stopnia wiarygodności określonego zgodnie z
zaleceniami EFNS.
Zalecenia: Ustalenie pewnego rozpoznania neuroboreliozy wymaga spełnienia wszystkich 3, a rozpoznania
możliwego - 2 z następujących kryteriów: (i) objawy neurologiczne, (ii) pleocytoza płynu mózgowo-
rdzeniowego, (iii) wewnątrzpłynowe wytwarzanie przeciwciał przeciw B. burgdorferi. Analiza metodą PCR i
posiewy płynu mózgowo-rdzeniowego mogą potwierdzić rozpoznanie, kiedy objawy występują <6 miesięcy i
przeciwciała przeciw B. burgdorferi mogą być jeszcze niewykrywalne. W innych przypadkach nie zaleca się
wykonywania analizy metodą PCR. Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać następujące badania
diagnostyczne: testy mikroskopowe, oznaczanie chemokiny CXCL13, wykrywanie antygenów, oznaczanie
kompleksów immunologicznych, test transformacji limfocytów, tworzenie się torbieli i analiza wskaz
ników
limfocytarnych. U pacjentów dorosłych, u których ustalono pewne lub możliwe rozpoznanie świeżej
neuroboreliozy (czas utrzymywania się objawów <6 miesięcy), należy zastosować pojedynczy 14-dniowy cykl
leczenia antybiotykiem. Doksycyklina podawana doustnie (200 mg/d) i ceftriakson podawany dożylnie (2 g/d)
są równie skuteczne u pacjentów z objawami ograniczonymi do obwodowego układu nerwowego oraz
zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (siła zalecenia A). Chorym z objawami zajęcia ośrodkowego układu
nerwowego należy podawać dożylnie ceftriakson (2 g/d) przez 14 dni, a pacjentom z póz
nÄ… neuroboreliozÄ…
(czas utrzymywania się objawów >6 miesięcy) - przez 3 tygodnie (wskazówki dobrej praktyki klinicznej).
Dzieci należy leczyć w taki sam sposób jak dorosłych, z wyjątkiem przeciwwskazania do stosowania
doksycykliny u dzieci <8. rż. (w niektórych krajach - <9. rż.). Utrzymywanie się objawów >6 miesięcy mimo
standardowego leczenia określane jest często mianem zespołu po przebytej boreliozie. Leczenie antybiotykami
nie wpływa na ten zespół (siła zalecenia A).
Wstęp
Neuroborelioza jest zakaz
ną chorobą układu nerwowego, którą wywołują przenoszone przez kleszcze krętki kompleksu
Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi) sensu lato. Objawy kliniczne neuroboreliozy są zróżnicowane i odmienne u chorych w
Europie i Ameryce - najprawdopodobniej ze względu na różne gatunki bakterii. Laboratoryjne potwierdzenie neuroboreliozy
jest utrudnione ze względu na małą wydajność posiewów i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego metodą łańcuchowej reakcji
polimerazy (PCR).[1,2] Wykrycie przeciwciał przeciw B. burgdorferi w płynie mózgowo-rdzeniowym z potwierdzeniem ich
wewnątrzpłynowego wytwarzania jest tradycyjnie złotym standardem diagnostycznym, mającym jednak pewne ograniczenia,
do których należą mała czułość w bardzo wczesnej fazie choroby[3-5] i utrzymywanie się przeciwciał przez wiele lat po
wyleczeniu zakażenia.[6,7] Opracowano szereg innych testów diagnostycznych, uwiarygodnionych w mniejszym lub
większym stopniu, mających poprawić rozpoznawanie choroby. W leczeniu neuroboreliozy należy stosować antybiotyki w
celu szybkiego ustąpienia objawów i teoretycznie zapobieżenia rozprzestrzenieniu się zakażenia i jego przetrwania. Wybór
najlepszego antybiotyku, preferowana droga podania i czas trwania leczenia pozostajÄ… przedmiotem dyskusji. Celem
przedstawianych wytycznych jest opracowanie zaleceń dotyczących postępowania diagnostycznego i leczenia neuroboreliozy
w Europie na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych.
Proces analizy danych
Dane uzyskano, przeszukujÄ…c bazy MEDLINE, EMBASE i Cochrane oraz inne wytyczne i prace przeglÄ…dowe opracowane
na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych, w tym praktyczne wytyczne przedstawione przez American
Academy of Neurology[8] i wytyczne The Infectious Diseases Society of America.[9] Terminy wyszukiwania "borelioza"
(Lyme disease) oraz "neuroborelioza" (Lyme neuroborreliosis) połączono krzyżowo z określeniami: "encefalopatia"
(encephalopathy), "zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych" (meningitis), "choroba obwodowego układu nerwowego"
(peripheral nervous system [PNS] disease), "obwodowy niedowład nerwu twarzowego" (peripheral facial palsy), "badanie
laboratoryjne" (laboratory test), "rozpoznanie" (diagnosis) i "leczenie" (treatment). Stopień wiarygodności danych
naukowych ustalano zgodnie z wytycznymi EFNS10. Uwzględniono również artykuły przeglądowe i rozdziały w książkach,
jeżeli uznano, że stanowią szczegółowy przegląd zagadnienia. Podstawą ostatecznego wyboru artykułów i uwzględnionych
pozycji piśmiennictwa była ocena znaczenia dla badanego tematu. Dwóch autorów oceniało niezależnie jakość badań
klinicznych dotyczących leczenia. Zalecenia uzgadniali wszyscy członkowie grupy zadaniowej, stosując zmodyfikowaną
metodę Delphi; uzgodnione zalecenia uwzględniają wiedzę i doświadczenie kliniczne autorów. W sytuacjach, gdy dane
naukowe były niewystarczające, ale wspólne stanowisko było jednoznaczne, określaliśmy naszą opinię jako wskazówkę
dobrej praktyki klinicznej.
Badania diagnostyczne
Objawy kliniczne neuroboreliozy
Objawy neurologiczne ujawniają się zwykle w ciągu 1-12 (najczęściej 4-6) tygodni po ukąszeniu przez kleszcza, najczęściej
od lipca do grudnia. Jedynie 40-50% pacjentów przypomina sobie ukąszenie przez kleszcza, a 20-30% podaje miejscowe
zakażenie skóry (rumień wędrujący; stadium I).[11,12] Ponad 95% przypadków można sklasyfikować jako neuroboreliozę
wczesną (stadium II), definiowaną jako utrzymywanie się objawów przez <6 miesięcy. Mniej niż 5% chorych ma
neuroboreliozę póz
ną (stadium III), cechującą się występowaniem objawów od 6 miesięcy do kilku lat.[12] Przebieg
naturalny wczesnej neuroboreliozy wskazuje często na samoistne ustępowanie zakażenia,[13] podczas gdy neuroborelioza
póz
na ma przewlekły przebieg, który zależy prawdopodobnie od bakterii przetrwałych w tkance nerwowej.
" Neuroborelioza wczesna
" Objawy ze strony obwodowego układu nerwowego
W Europie najczęstszą postacią neuroboreliozy wczesnej (tab. 1) jest bolesne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i
korzeni nerwowych (zespół Bannwartha). Charakterystycznymi cechami klinicznymi zespołu Bannwartha są ból
korzeniowy (86% chorych) i niedowład (61% chorych).[3] Ból jest zazwyczaj opisywany jako nigdy wcześniej
niewystępujący u chorego. Nasilenie i umiejscowienie bólu może zmieniać się z dnia na dzień i typowo nasila się w
nocy. Niedowład może dotyczyć mięśni zaopatrywanych przez nerwy czaszkowe (zwłaszcza nerw twarzowy, rzadziej
nerw odwodzący lub okoruchowy), mięśni brzucha lub kończyn. Ból głowy występuje u około 43% chorych, ale
dominujący ból głowy bez bólu korzeniowego lub niedowładu jest rzadkością u osób dorosłych. Oprócz zespołu
Bannwartha i limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych występują także inne obwodowe zespoły
neurologiczne (5-10% pacjentów), obejmujące zapalenie splotu oraz mnogą mononeuropatię.
" Objawy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego występuje rzadko, ale zapalenie rdzenia kręgowego lub mózgu może być
pierwszym objawem choroby. Z zakażeniem B. burgdorferi wiązano takie zespoły neurologiczne, jak splątanie,
ataksja móżdżkowa, zespół opsoklonii i mioklonii, trzepoczące ruchy gałek ocznych (ocular flutter), apraksja,
niedowład połowiczy i objawy przypominające parkinsonizm.[14] Zespoły przypominające zapalenie rogów
przednich rdzenia kręgowego[15] lub świeży udar mózgu w przebiegu zapalenia naczyń mózgowych[15] zdarzają się
rzadko (opisano jedynie pojedyncze przypadki).
" Neuroborelioza póz
na (tab. 1)
Póz
ne neurologiczne objawy neuroboreliozy określane są również mianem "neuroboreliozy przewlekłej".
Tabela 1. Klasyfikacja neuroboreliozy
neuroborelioza wczesna
objawy neurologiczne występujące <6 miesięcy
z objawami ograniczonymi do obwodowego układu nerwowego (nerwy
czaszkowe, korzenie nerwowe lub nerwy obwodowe; zespół Bannwartha)
z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
neuroborelioza póz
na
objawy neurologiczne występujące >6 miesięcy
z objawami zajęcia obwodowego układu nerwowego
z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
" Objawy zajęcia obwodowego układu nerwowego
Mogą przyjąć postać mononeuropatii, radikulopatii lub polineuropatii.[17,18] W Europie póz
nÄ… polineuropatiÄ™
obserwowano tylko w połączeniu z przewlekłym zanikowym zapaleniem skóry kończyn (acrodermatitis chronica
atrophicans),[19] typowym objawem dermatologicznym póz
nego stadium III boreliozy. W Ameryce Północnej
opisano przypadki odosobnionej symetrycznej polineuropatii odsiebnej w przebiegu zakażenia Borrelia.[20] Należy
zwrócić uwagę, że nie można potwierdzić związku przyczynowego polineuropatii z zakażeniem Borrelia wyłącznie
na podstawie wykrycia u chorych na polineuropatię swoistych przeciwciał przeciw B. burgdorferi; przeciwciała te
wykrywa się również u 5-25% zdrowych osób.[21]
" Objawy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
Obejmują zapalenie naczyń mózgowych i przewlekłe postępujące boreliozowe zapalenie mózgu albo mózgu i rdzenia
kręgowego z tetraparezą spastyczną, spastyczno-ataktycznymi zaburzeniami chodu i zaburzeniami oddawania moczu.
[18]
" Różnice między neuroboreliozą w Europie i Ameryce Północnej
W przeciwieństwie do boreliozy w Europie choroba rozpoznawana w Ameryce Północnej cechuje się rumieniem
wędrującym, zapaleniem stawów i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zazwyczaj bez bolesnych objawów
korzeniowych, zajęcia nerwów czaszkowych innych niż nerw twarzowy czy przewlekłego zanikowego zapalenia
skóry kończyn.
" Neuroborelioza u dzieci
W Europie najczęstsze objawy neuroboreliozy u dzieci obejmują: ostre porażenie nerwu twarzowego (55%),
porażenie innych nerwów czaszkowych oraz limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (27%).[22,23] U
młodszych dzieci dolegliwości mogą być nieswoiste i polegać na utracie łaknienia i zmęczeniu. Chociaż objawy
zajęcia ośrodkowego układu nerwowego zdarzają się rzadko, u dzieci z neuroboreliozą wczesną mogą wystąpić: ostre
zapalenie rdzenia kręgowego,[24] ostry niedowład połowiczy,[25] zespół opsoklonii i mioklonii[26] lub ataksja.[27]
Opisano również neuroboreliozę póz
ną z przewlekłym niedowładem połowiczym.[25]
Badania laboratoryjne
" Płyn mózgowo-rdzeniowy - wskaz
niki zapalne
Neuroborelioza wiąże się ze zwiększoną pleocytozą płynu mózgowo-rdzeniowego, zwykle 10-1000 leukocytów w
mm3, głównie limfocytów i komórek plazmatycznych.[12] U wielu chorych stwierdza się zwiększone stężenie białka
i prążki oligoklonalne IgG12. U pacjentów z polineuropatią związaną z przewlekłym zanikowym zapaleniem skóry
kończyn wyniki analizy płynu mózgowo-rdzeniowego są często prawidłowe. U pozostałych chorych rzadko stwierdza
się prawidłową liczbę komórek w płynie mózgowo-rdzeniowym, chociaż może się to zdarzyć,[5] szczególnie w
bardzo wczesnym stadium choroby, u osób z osłabioną odpornością i - być może - w rzadkich przypadkach
neuroboreliozy wywołanej szczepem Borrelia afzelii.[5,28] W takich przypadkach potwierdzenie rozpoznania
klinicznego wymaga wykazania obecności patogenu za pomocą posiewów lub analizy PCR.
" Metody mikroskopowe
B. burgdorferi można uwidocznić bezpośrednio w płynie biologicznym pobranym u chorego (np. w płynie mózgowo-
rdzeniowym) za pomocÄ… mikroskopii z ciemnym polem widzenia lub w wybarwionych skrawkach
histologicznych[29-31] (badania klasy IV); czułość i swoistość tych metod są jednak małe.[31] Niedawno wykazano,
że czułą metodą wykrywania B. burgdorferi w bioptatach skóry jest mikroskopia z ogniskowaniem w wielu
płaszczyznach (focus-floating microscopy; badania klasy IV).[32]
" Zalecenia
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać którąkolwiek z wymienionych metod mikroskopowych w rutynowej
diagnostyce.
" PCR
Opracowano liczne protokoły wykrywania DNA B. burgdorferi w próbkach biologicznych za pomocą PCR.[1,33,34]
Ponieważ nie ma metody, którą można przyjąć za złoty standard, i nie przeprowadzono dużych badań
porównawczych, obecnie nie można zalecać określonego protokołu PCR. Czułość PCR w wykrywaniu patogenu w
płynie mózgowo-rdzeniowym w neuroboreliozie wczesnej wynosi 10-30% (mediana); w przypadku krwi jest jeszcze
mniejsza,[35] a wyniki badań dotyczących przydatności PCR w oznaczeniach w moczu są sprzeczne.[1,33,36-38] W
neuroboreliozie póz
nej czułość PCR jest bardzo mała.
Swoistość PCR (tzn. zdolność wykrywania wyłącznie DNA B. burgdorferi, a nie cząsteczek DNA o podobnej
sekwencji) wynosi 98-100% pod warunkiem zachowania odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia
zanieczyszczenia materiału oraz weryfikacji swoistości produktów amplifikacji, np. za pomocą sekwencjonowania.
[1,33,35,39] Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistości diagnostycznej (tzn. zdolności prawidłowego
wykrywania osób bez aktywnego zakażenia na podstawie ujemnego wyniku testu).
" Zalecenie
Analiza próbek płynu mózgowo-rdzeniowego metodą PCR ma małą czułość, ale może być przydatna w bardzo
wczesnym stadium neuroboreliozy, kiedy wskaz
nik przeciwciał* jest ujemny, lub u pacjentów z niedoborem
odporności (wskazówka dobrej praktyki klinicznej). Ze względu na małą czułość i nieznaną swoistość PCR nie można
zalecać w diagnostyce chorych wykazujących przewlekłe objawy ani jako metody monitorowania skuteczności
leczenia.
" Hodowla
B. burgdorferi można wyhodować z płynu mózgowo-rdzeniowego, skóry i krwi na zmodyfikowanym podłożu
Kelly'ego w temperaturze 30-34°C.[40-43] HodowlÄ™ należy monitorować do 12 tygodni ze wzglÄ™du na powolny
wzrost krętków in vitro. Mikroskopowe metody wykrywania B. burgdorferi wiążą się z dużym ryzykiem wyników
fałszywie dodatnich, dlatego stwierdzenie struktur przypominających krętki wymaga identyfikacji B. burgdorferi za
pomocą PCR lub znakowania z użyciem swoistych przeciwciał monoklonalnych39,44. Czułość wynosi 10-30% w
płynie mózgowo-rdzeniowym we wczesnej neuroboreliozie, 50-70% w bioptatach skóry i <10% we krwi (rumień
wędrujący).
" Zalecenie
Ze względu na małą czułość, powolny wzrost patogenu i ograniczenie analizy do niewielu wyspecjalizowanych
laboratoriów posiewy B. burgdorferi wykonuje się jedynie w przypadku specjalnych wskazań, takich jak nietypowe
objawy kliniczne lub niedobór odporności (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).
" Przeciwciała przeciw B. burgdorferi w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym
Przeciwciała przeciw B. burgdorferi można wykrywać w surowicy metodą ELISA, różnicującą IgG i IgM za pomocą
sonifikowanych całych komórek Borelia, antygenów rekombinowanych lub antygenów pojedynczych (np. VlsE lub
peptyd C6).[45-49] Wiele laboratoriów stosuje dwustopniową procedurę - dodatni wynik przesiewowego oznaczenia
metodą ELISA potwierdza się metodą immunoblotu.[39,50-52] Swoistość metody immunoblotu jako testu
potwierdzającego powinna wynosić co najmniej 95%. Czułość przesiewowego oznaczenia metodą ELISA w
neuroboreliozie wczesnej wynosi 70-90%, a w póz
nej >90-100% (wykrywa się wyłącznie IgG, ponieważ IgM nie ma
wartości diagnostycznej w póz
nym okresie choroby)[45-49] (badania klasy III i jedno badanie klasy II). Swoistość
diagnostyczna oznaczenia przeciwciał w surowicy jest mała, ponieważ wśród zdrowych osób w populacji
seropozytywnych jest od 5 do >20%.[21,47] Wynik oznaczenia przeciwciał w klasie IgM może być fałszywie dodatni
w następstwie pobudzenia oligoklonalnego, a przeciwciała w klasach IgG i IgM mogą się utrzymywać przez wiele lat
po zakończonym skutecznie leczeniu.[6,7] Swoistość diagnostyczna oznaczenia metodą ELISA z zastosowaniem
peptydu C6 wynosiła 61% w jednym badaniu spełniającym kryteria wiarygodności klasy II.[47] Wiele laboratoriów
podaje, że oznaczenie metodą immunoblotu wykonywane jako jedyny test lub po ujemnym wyniku badania metodą
ELISA ma bardzo małą swoistość. W badaniu klasy III wykazano, że procedura dwustopniowa z zastosowaniem
immunoblotu jako oznaczenia potwierdzającego dodatni wynik testu ELISA zwiększa swoistość diagnostyczną.[52]
W celu potwierdzenia wewnątrzpłynowego wytwarzania przeciwciał przeciw B. burgdorferi stosuje się przeliczniki
uwzględniające zaburzenia czynności bariery krew/płyn mózgowo-rdzeniowy (wskaz
nik przeciwciał[*]) na podstawie
wyników ilościowych oznaczeń metodą ELISA. Wytwarzane wewnątrzpłynowo przeciwciała IgM mają dużą czułość
w wykrywaniu neuroboreliozy w przypadku krótko utrzymujących się objawów, zwłaszcza u dzieci.[5,53,54]
Fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń IgM odnotowano jednak w przypadkach zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
wywołanego wirusem Epsteina i Barr.[53] W niektórych przypadkach wykrywa się przeciwciała w płynie mózgowo-
rdzeniowym, mimo że są niewykrywalne w surowicy.[53] Dodatni wskaz
nik przeciwciał może utrzymywać się przez
wiele lat po zakończonym skutecznie leczeniu.[6,7] Czułość diagnostyczna wskaz
nika przeciwciał wynosi około 80%
w neuroboreliozie o krótkim czasie trwania (<6 tygodni)[3,4] i prawie 100% w przypadku dłuższego czasu trwania
choroby (badania klasy III).[4,5,39] W jednym badaniu klasy II swoistość diagnostyczna wynosiła 63%.[55]
_________________________________________________________
Przypis redakcji
* Wskaz
nik przeciwciał (antibody index - AI) - stosunek mian przeciwciał przeciw B. burgdorferi w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy / stosunek całkowitych mian IgG w płynie mózgowo-
rdzeniowym i surowicy.
" Zalecenie
Oznaczanie przeciwciał w surowicy (wyłącznie metodą ELISA albo metodą ELISA i następnie techniką immunoblotu
w celu potwierdzenia dodatniego wyniku testu ELISA) i płynie mózgowo-rdzeniowym (wskaz
nik przeciwciał*) jest
przydatne w rozpoznawaniu neuroboreliozy (siła zalecenia B), mimo ograniczonego zastosowania z powodu małej
czułości u chorych z objawami utrzymującymi się <6 tygodni i małej swoistości w razie interpretacji bez powiązania
z innymi kryteriami. Ze względu na małą swoistość wyniki oznaczania przeciwciał należy interpretować tylko w
połączeniu z danymi klinicznymi i wskaz
nikami zapalnymi płynu mózgowo-rdzeniowego. Z tego powodu
przeciwciała należy oznaczać wyłącznie u pacjentów z objawami wskazującymi na neuroboreliozę.
" Chemokina CXCL13
Wyniki najnowszych badań wskazują, że stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym chemokiny CXCL13, działającej
jako atraktant limfocytów B, zwiększa się u chorych z prawidłowo rozpoznaną neuroboreliozą wczesną w stopniu
umożliwiającym wiarygodną diagnostykę.[38,55-57] W jednym badaniu klasy II oznaczenie CXCL13 metodą ELISA
w płynie mózgowo-rdzeniowym w neuroboreliozie wczesnej cechowało się 100% czułością i 63% swoistością, a
normalizację stężenia stwierdzono u 82% chorych 4 miesiące po zakończeniu leczenia.[55] Badanie to może być
przydatne u pacjentów we wczesnym okresie choroby, kiedy przeciwciała są niewykrywalne, oraz w celu oceny
skuteczności leczenia.
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać oznaczenie CXCL13 jako rutynowy test diagnostyczny lub metodę
monitorowania skuteczności leczenia.
" Wykrywanie antygenów
Metodami immunodiagnostycznymi wykrywano antygeny B. burgdorferi w płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu.
[58-60] Przydatność tych metod jest ograniczona ze względu na małą czułość, niewielką swoistość i słabą
powtarzalność.[61,62]
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać wykrywanie antygenów jako rutynowy test diagnostyczny lub
metodę monitorowania skuteczności leczenia.
" Wykrywanie przeciwciał występujących w krążących kompleksach immunologicznych
Wysunięto przypuszczenie, że wiązanie swoistych przeciwciał w kompleksach immunologicznych może w dużym
stopniu odpowiadać za ujemne wyniki testów serologicznych we wczesnej boreliozie.[63-66] Wyniki badań, w
których oznaczano przeciwciała pochodzące ze zdysocjowanych kompleksów immunologicznych, są jednak
niejednoznaczne.[63,67] Wykrywanie kompleksów immunologicznych może być przydatne u chorych z ujemnymi
wynikami testów serologicznych we wczesnym okresie choroby.
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać oznaczanie kompleksów immunologicznych jako rutynowy test
diagnostyczny. Test transformacji limfocytów Celem testu jest wykrycie aktywnego zakażenia B. burgdorferi na
podstawie komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Test polega na pomiarze aktywacji limfocytów pochodzących
od chorego pod wpływem inkubacji z antygenami Borrelia. Wyniki przeprowadzonych badań są sprzeczne, a
dostępne dane nie pozwalają na ocenę czułości ani swoistości testów wykonywanych w celu rozpoznania boreliozy.
[68-72]
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać test transformacji limfocytów jako rutynowe oznaczenie
diagnostyczne lub metodę monitorowania skuteczności leczenia.
" Tworzenie form kulistych
Pod wpływem czynników stresowych, takich jak wysoka temperatura lub zmiana pH, bakterie B. burgdorferi mogą
tworzyć formy kuliste (określane jako "torbiele", sferoplasty lub postać L).[73-76] Nie wiadomo, czy i jakie
znaczenie mogą one mieć dla patogenezy lub rozpoznania neuroboreliozy.
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać badanie tworzenia się form kulistych jako rutynowy test
diagnostyczny.
" Subpopulacja limfocytów CD57+/CD3-
W jednym badaniu opisano zmniejszenie liczebności subpopulacji limfocytów CD57+/CD3- u chorych na przewlekłą
boreliozę niewykazujących swoistych objawów.[77] Grupę przypadków zdefiniowano jednak nieprecyzyjnie i
nieodpowiednio dobrano grupę kontrolną. W innym badaniu nie stwierdzono związku liczebności limfocytów CD57+
z objawami zespołu po przebytej boreliozie.[78]
" Zalecenie
Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecać badanie populacji limfocytów jako rutynowy test diagnostyczny.
Zalecenia
" Wybór badań laboratoryjnych
1. Badanie pary próbek płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy w kierunku przeciwciał przeciw B. burgdorferi,
wewnątrzpłynowego wytwarzania przeciwciał oraz zmian zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym jest
obligatoryjne dla laboratoryjnego rozpoznania neuroboreliozy (siła zalecenia B).
2. Posiewy i PCR mogą potwierdzić rozpoznanie w bardzo wczesnym stadium neuroboreliozy (wskazówka dobrej
praktyki klinicznej).
3. Obecnie nie można zalecać innych metod diagnostycznych.
" Kryteria rozpoznania
Rozpoznanie neuroboreliozy może być trudnym problemem klinicznym. Ze względu na występowanie różnorodnych
objawów kryteria rozpoznania muszą uwzględniać cechy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych.
Nie opracowano kryteriów, które zostałyby uzgodnione na poziomie międzynarodowym. W Europie za niezbędne do
rozpoznania uznaje się wykazanie wewnątrzpłynowego wytwarzania przeciwciał przeciw B. burgdorferi (dodatni
wskaz
nik przeciwciał[79]) mimo małej czułości, która może wynosić zaledwie 55%.[4,5,80-84] Kryteria
amerykańskie nie wymagają potwierdzenia dodatniego wskaz
nika przeciwciał przeciw B. burgdorferi.[85] Zalecamy
(wskazówka dobrej praktyki klinicznej) następujące kryteria pewnego i możliwego rozpoznania neuroboreliozy (tab.
2).
Tabela 2. Sugerowane definicje przypadków neuroboreliozy
pewne rozpoznanie neuroboreliozya możliwe rozpoznanie neuroboreliozyb
spełnione 2 kryteria
spełnione wszystkie 3 kryteria
objawy neurologiczne przemawiające za neuroboreliozą niewytłumaczone za pomocą
innych oczywistych przyczyn
pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego
wewnątrzpłynowe wytwarzanie przeciwciał przeciw B. burgdorferi
a
Przedstawione kryteria odnoszÄ… siÄ™ do wszystkich postaci neuroboreliozy z
wyjątkiem póz
nej neuroboreliozy z polineuropatią wymagającej spełnienia
następujących kryteriów pewnego rozpoznania: (I) neuropatia obwodowa, (II)
przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn, (III) występowanie w surowicy
przeciwciał przeciw B. burgdorferi.
b
W razie niespełnienia kryterium III po 6 tygodniach trwania choroby konieczne jest
potwierdzenie występowania przeciwciał przeciw B. burgdorferi w surowicy.
" Pewne rozpoznanie neuroboreliozy
Spełnione są następujące 3 kryteria: (I) chory wykazuje objawy neurologiczne przemawiające za neuroboreliozą (po
wykluczeniu innych przyczyn), (II) stwierdzono pleocytozę płynu mózgowo-rdzeniowego, (III) wykryto swoiste
przeciwciała przeciw B. burgdorferi w płynie mózgowo-rdzeniowym (wytwarzane wewnątrzpłynowo).
" Możliwe rozpoznanie neuroboreliozy
Spełnione są 2 z 3 kryteriów pewnego rozpoznania.
W razie niespełnienia kryterium III po 6 tygodniach trwania choroby konieczne jest potwierdzenie występowania
przeciwciał przeciw B. burgdorferi w surowicy. Przedstawione kryteria odnoszą się do wszystkich postaci
neuroboreliozy z wyjątkiem póz
nej neuroboreliozy z polineuropatią, wymagającej spełnienia następujących kryteriów
pewnego rozpoznania:
(I) neuropatia obwodowa,
(II) kliniczne rozpoznanie przewlekłego zanikowego zapalenia skóry kończyn,
(III) przeciwciał przeciw B. burgdorferi.
Leczenie
Neuroborelioza wczesna
" Wczesna neuroborelioza z objawami ograniczonymi do obwodowego układu nerwowego i opon mózgowo-
rdzeniowych
" Skuteczne leki
W 1983 roku w 2 małych seriach przypadków klasy IV stwierdzono skuteczność dużych dawek penicyliny podawanej
dożylnie.[86,87] W kilku badaniach klasy III i IV odnotowano korzystne efekty 10-28-dniowego leczenia penicyliną
i.v. (20 mln j./d), ceftriaksonem i.v. (2 lub 4 g/d), cefotaksymem i.v. (3 g 2 ×/d lub 2 g 3 ×/d) lub doksycyklinÄ… p.o.
(200 mg/d przez 2 dni i 100 mg/d przez kolejne 8 dni; tab. 3).[14,88-91] Ceftriakson, cefotaksym i penicylina
podawane dożylnie mają podobną skuteczność (badania klasy III).[8,90,91] W badaniu amerykańskim cefalosporyny
pierwszej generacji były nieskuteczne in vitro wobec B. burgdorferi.[92] Dostępne dane są niewystarczające, aby
potwierdzić przydatność metronidazolu, trimetoprimu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), flukonazolu, izoniazydu
lub antybiotykoterapii w skojarzeniu z kortykosteroidami.
Tabela 3. Kryteria włączające i wyniki leczenia dorosłych chorych na neuroboreliozę
odsetek
czas
pacjentów z
pierwszy kryteria odpowiedzi
trwania
kryteria włączające leczenie korzystną uwagi
autor, rok na leczenie
odpowiedziÄ…
chorobya
na leczenie
penicylina i.v.
przez 10 dni vs
połowa
zaobserwowany przez brak zapalenia stawów, ceftriakson i.v.
35 mies. 5/10 pacjentów
lekarza rumień nieprawidłowości w 2 g przez 14
Dattwyler, 28 mies. 12/13 otrzymywała
wędrujący lub ELISA i badaniu dni oraz
1988[88] 29 mies. 13/14 antybiotyki
objawy zajęcia 2 neuropsychologicznym ceftriakson i.v.
39 mies. 14/17 doustnie (klasa
narządów oraz encefalopatii 2 g vs
III)
ceftriakson i.v.
4 g
ELISA i 3 z
następujących:
ugryzienie przez
kleszcza/ rumień
doksycyklina
wędrujący, ból
p.o. przez 10 10 pacjentów
korzeniowy, zapalenie
Kohlhepp, całkowite wyleczenie 4 mies. dni (n = 39) vs 2/3 w obu leczono
korzeni nerwowych,
1989[14] po 12 mies. 5 mies. penicylina i.v. grupach ponownie
zapalenie stawów/serca/
przez 10 dni (n (klasa III)
objawy neurologiczne,
= 36)
zapalenie opon
mózgowo-rdzeniowych,
zapalenie nerwu
czaszkowego
zespół Bannwartha lub
zapalenie opon prawidłowy wynik penicylina i.v.
Pfister, mózgowo-rdzeniowych badania 29 dni przez 10 dni vs 8/10
klasa III
1989[90] + ugryzienie przez neurologicznego po 7,7 24 dni cefotaksym i.v. 9/11
kleszcza lub rumień mies. przez 10 dni
wędrujący i ELISA
ELISA i zapalenie
cefotaksym i.v.
stawów, neuropatia lub ustąpienie objawów w
przez 8-10 dni 44/69
Hassler, przewlekłe zanikowe ciągu 6 mies. i remisja
>6 mies. vs 25/66 klasa III
1990[89] zapalenie skóry utrzymująca się po 24
penicylina i.v. p = 0,002
kończyn trwające co mies.
przez 8-10 dni
najmniej 6 mies.
połowa
wcześniejsze objawy
pacjentów
boreliozy, objawy
poprawa stanu otrzymywała
Logigian, neurologiczne trwajÄ…ce ceftriakson i.v.
neurologicznego po 6 12 mies. 17/27 antybiotyki
1990[17] co najmniej 3 mies. i przez 14 dni
mies. doustnie lub
przeciwciała przeciw B.
dożylnie (klasa
burgdorferi
IV)
prawidłowy wynik
zespół Bannwartha lub 33 dni ceftriakson i.v.
badania
Pfister, zapalenie opon 32 dni przez 10 dni vs 8/12
neurologicznego klasa III
1991[91] mózgowo-rdzeniowych (mediana) cefotaksym i.v. 9/15
średnio 8,1 mies. po
+ ELISA 3,5 tyg. przez 10 dni
leczeniu
zapalenie opon
mózgowo-rdzeniowych
i korzeni nerwowych,
zapalenie mózgu i penicylina i.v.
2 pacjentów
rdzenia kręgowego lub przez 14 dni vs
Karlsson, całkowite wyleczenie 4 tyg. 18/21 leczono
przewlekłe zapalenie doksycyklina
1994[97] po 12 mies. (mediana) 27/30 ponownie
opon mózgowo- p.o. przez 14
(klasa III)
rdzeniowych i dni
pleocytoza PMR i
dodatni wynik ELISA
lub posiewu
porażenie nerwu
doksycyklina
Dotevall, twarzowego, pleocytoza całkowite wyleczenie
23 dni p.o. przez 9-17 26/29 klasa IV
1999[95] PMR i ELISA lub po 6 mies.
dni
rumień wędrujący
zespół Bannwartha lub
zapalenie mózgu i 6 pacjentów
całkowite wyleczenie doksycyklina
Karkkonen, rdzenia kręgowego, 4 tyg. 56/69 leczono
po roku i poprawa po p.o. przez 10-
2001[96] pleocytoza PMR i (mediana) 69/69 ponownie
roku 28 dni
ELISA lub rumień (klasa IV)
wędrujący
kliniczna
neuroborelioza,
pleocytoza PMR oraz 1
ceftriakson i.v.
z następujących: rumień
przez 10-14
wędrujący, 21 dni
Borg, całkowite wyleczenie dni vs 23/29
wewnątrzpłynowe 28 dni klasa III
2005[94] po 6 mies. doksycyklina 26/36
wytwarzanie (mediana)
p.o. przez 10-
przeciwciał,
14 d
wyhodowanie B.
burgdorferi lub
serokonwersja
doksycyklina
p.o. przez 28
objawy neurologiczne, dni (n = 23) vs
Ogrinc, brak pleocytozy PMR, kliniczna poprawa po 18 mies. ceftriakson i.v. 74%
klasa III
2006[98] ELISA lub rumień 12 mies. (mediana) przez 14 dni + 70%
wędrujący doksycyklina
p.o. przez 14
dni (n = 23)
wielu
pacjentów
obiektywne objawy przedwcześnie
zajęcia narządu ceftriakson i.v. zakończyło
trwające co najmniej 3 przez 14 dni (n udział w
całkowite
Dattwyler, mies., rumień = 65) vs 76%/6% badaniu;
wyleczenie/niepowodz >3 mies.
2005[88] wędrujący lub pobyt w ceftriakson i.v. 70%/0% połowa
enie leczenia
obszarze endemicznego przez 28 dni (n pacjentów
narażenia oraz ELISA i = 43) otrzymywała
Western-blot antybiotyki
doustnie (klasa
III)
ceftriakson i.v.
kliniczna rozsiana przez 21 dni,
borelioza (w tym 62 następnie
Oksi, osoby z neuroboreliozÄ…) wzrokowa skala amoksycylina 49/52
? klasa II
2007[99] potwierdzona za analogowa <30 p.o. przez 100 47/54
pomocÄ… ELISA, PCR dni
lub posiewu vs placebo
przez 100 dni
objawy neurologiczne i
1 z następujących:
pleocytoza PMR, doksycyklina
wewnątrzpłynowe poprawa wyniku p.o. przez 14 4,5 j.
LjØstad, 10 tyg.
wytwarzanie złożonej skali dni (n = 54) 4,4 j. klasa I
2008[11] 8 tyg.
przeciwciał lub klinicznej po 4 mies. ceftriakson i.v. p = 0,84
przewlekłe zanikowe (n = 48)
zapalenie skóry
kończyn
PMR - płyn mózgowo-rdzeniowy, ELISA - przeciwciała przeciw B. burgdorferi wykryte metodą ELISA, Western-blot -
przeciwciała przeciw B. burgdorferi wykryte metodą Western-blot.
a
Czas trwania choroby przed leczeniem.
" Doustne lub dożylne podawanie antybiotyków
Doksycyklina przyjęta doustnie dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i osiąga w nim stężenie większe od
najmniejszego hamującego.[93] W wielu badaniach klasy III wykazano, że krótkoi długookresowa skuteczność
doksycykliny przyjmowanej doustnie jest podobna jak w różnych schematach leczenia dożylnego.[89,94-98] W
badaniu klasy I przeprowadzonym niedawno w Norwegii, obejmujÄ…cym 102 chorych na neuroboreliozÄ™, doksycyklina
podawana doustnie (200 mg/d przez 14 dni) była nie mniej skuteczna niż ceftriakson i.v. (2 g/d przez 14 dni).[11]
" Czas leczenia
Utrzymywanie się resztkowych objawów po standardowym leczeniu antybiotykami skłoniło do spekulacji na temat
przeżywania bakterii i potrzeby dłuższego leczenia. Nie przeprowadzono badań spełniających kryteria wiarygodności
klasy I, porównujących schematy leczenia o różnym czasie trwania. W większości badań dotyczących leczenia
przeprowadzonych w Europie lek podawano 10-14 dni (tab. 3), a jedynie w nielicznych 28 dni. Dane pochodzÄ…ce z
opisu serii przypadków wskazują na bardzo dobrą lub dobrą odpowiedz
na leczenie u 90% pacjentów z rozsianą
postacią boreliozy (w tym neuroboreliozą) otrzymujących cefiksym p.o. lub ceftriakson i.v. przez 14 dni, a następnie
amoksycylinę p.o. przez 100 dni (klasa IV).[99] Badanie klasy II przeprowadzone w Finlandii nie potwierdziło jednak
korzyści z przedłużonego leczenia.[100] W badaniu tym 152 pacjentów z rozsianą boreliozą (w tym 62 z
neuroboreliozą) przydzielano losowo do jednej z dwóch grup, otrzymujących po początkowym 3-tygodniowym
leczeniu ceftriaksonem i.v. amoksycylinÄ™ (2 g 2 ×/d) albo placebo doustnie przez 100 dni. Po roku obserwacji
skuteczność leczenia w obu grupach była podobna (bardzo dobry lub dobry wynik leczenia osiągnęło około 90%
pacjentów).
" Zalecenia
U pacjentów dorosłych z pewnym lub możliwym rozpoznaniem wczesnej neuroboreliozy z objawami ograniczonymi
do opon mózgowo-rdzeniowych, nerwów czaszkowych, korzeni nerwowych lub nerwów obwodowych (zespół
Bannwartha) należy zastosować pojedynczy 14-dniowy cykl antybiotykoterapii.
1. Skutecznymi i bezpiecznymi lekami są: doksycyklina p.o., ceftriakson i.v., penicylina i.v. lub cefotaksym i.v. (siła
zalecenia B).
2. Doksycyklina p.o. (200 mg/d) i ceftriakson i.v. (2 g/d) stosowane przez 14 dni są równie skuteczne (siła zalecenia
A). Zaletami doksycykliny są doustna droga podania i mniejsze koszty leczenia. Doksycyklina jest jednak względnie
przeciwwskazana u kobiet w ciąży i karmiących piersią.
" Wczesna neuroborelioza z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
Nie wiadomo na pewno, czy wczesną neuroboreliozę z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie
mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego lub zapalenie naczyń) należy leczyć odmiennie niż zespół Bannwartha. Opisy
przypadków wskazują na skuteczność ceftriaksonu podawanego dożylnie przez 2-3 tygodnie (klasa IV).[15,101-104]
W badaniu szwedzko-słoweńskim, w którym porównywano ceftriakson i.v. z doksycykliną p.o., zapalenie mózgu
rozpoznano u 2 z 29 pacjentów w grupie ceftriaksonu i 3 z 36 w grupie doksycykliny. Stan wszystkich pacjentów
poprawił się po leczeniu (klasa III).[94]
" Zalecenia
W leczeniu dorosłych pacjentów z pewnym lub możliwym rozpoznaniem wczesnej neuroboreliozy z objawami
zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie rdzenia kręgowego, mózgu lub naczyń) należy stosować
ceftriakson i.v. (2 g/d) przez 14 dni (brak wystarczających danych: wskazówka dobrej praktyki klinicznej).
Neuroborelioza póz
na
" Skuteczne leki
Nie przeprowadzono badań z randomizacją dotyczących leczenia neuroboreliozy póz
nej w Europie. Analizy małych
podgrup chorych i opisy przypadków wskazują na skuteczność ceftriaksonu i.v. (2 g/d przez 2-4 tygodnie), penicyliny
i.v. (20 mln j./d przez 10 dni) lub doksycykliny (200 mg/d; klasa IV).[16,91,101,105] W badaniu amerykańskim
wykazano skuteczniejsze działanie ceftriaksonu niż penicyliny (klasa III).[88] Dostępne dane są niewystarczające,
aby zalecać stosowanie kortykosteroidów w monoterapii lub w skojarzeniu z antybiotykami.
" Doustne lub dożylne podawanie antybiotyków
Analiza podgrupy 10 chorych na póz
ną neuroboreliozę uczestniczących w norweskim badaniu porównawczym klasy I
wykazała taką samą poprawę po 14-dniowym leczeniu doksycykliną p.o. jak ceftriaksonem i.v. (klasa III).[11] W
badaniu przeprowadzonym w Szwecji, dotyczącym póz
nej neuroboreliozy z neuropatią obwodową i przewlekłym
zanikowym zapaleniem skóry kończyn, odnotowano podobną poprawę neurologiczną u 26 pacjentów otrzymujących
doksycyklinę p.o. przez 3 tygodnie i u 21 chorych leczonych początkowo penicyliną i.v. przez 2 tygodnie, a następnie
doksycyklinÄ… p.o. przez kolejne 2 tygodnie (klasa III).[19] W europejskim badaniu przeprowadzonym metodÄ…
otwartej próby, obejmującym chorych na póz
nÄ… boreliozÄ™ (zdefiniowanÄ… jako nieswoiste objawy ze strony
ośrodkowego układu nerwowego, ale bez pleocytozy płynu mózgowo-rdzeniowego ani innych objawów
neurologicznych, a zatem bez przekonującego rozpoznania neuroboreliozy), odsetek pacjentów, u których
odnotowano poprawę kliniczną po 6 miesiącach, był podobny wśród przyjmujących doksycyklinę p.o. przez 4
tygodnie i otrzymujących początkowo ceftriakson i.v. przez 2 tygodnie, a następnie doksycyklinę p.o. przez kolejne 2
tygodnie (59 vs 67%; klasa III).[98] Czas leczenia Nie przeprowadzono badań porównawczych z zastosowaniem
grupy kontrolnej dotyczących czasu trwania leczenia neuroboreliozy póz
nej w Europie. W amerykańskim badaniu z
randomizacją, przeprowadzonym niedawno metodą otwartej próby (klasa III), porównano 14- i 28-dniowe leczenie
ceftriaksonem (2 g/d) u chorych na póz
ną boreliozę (143 chorych, objawy neurologiczne występowały u 1/3) i
stwierdzono podobny odsetek wyleczonych po roku (76 vs 70%); pacjenci w grupie 28-dniowej terapii częściej
jednak wcześniej kończyli leczenie z powodu działań niepożądanych.[106] Opis innej serii przypadków póz
nej
neuroboreliozy (klasa IV) pokazał ustąpienie objawów u 69 z 79 chorych (87%) w odpowiedzi na stosowanie różnych
antybiotyków przez 100 dni, podczas gdy 14-dniowe leczenie ceftriaksonem spowodowało wyleczenie jedynie 4 z 13
chorych (31%).[107]
" Zalecenia
1. Dorosłych pacjentów z pewnym lub możliwym rozpoznaniem póz
nej neuroboreliozy z neuropatiÄ… obwodowÄ… i
przewlekłym zanikowym zapaleniem skóry kończyn należy leczyć doksycykliną p.o. (200 mg/d) lub ceftriaksonem
i.v. (2 g/d) przez 3 tygodnie (brak wystarczających danych: wskazówka dobrej praktyki klinicznej).
2. W leczeniu dorosłych pacjentów z pewnym lub możliwym rozpoznaniem póz
nej neuroboreliozy z objawami
zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie rdzenia kręgowego, mózgu lub naczyń) należy stosować
ceftriakson (2 g/d) przez 3 tygodnie (brak wystarczających danych: wskazówka dobrej praktyki klinicznej).
Przebieg kliniczny po leczeniu
W większości badań obserwowano znaczącą poprawę pod względem stwierdzanych obiektywnie nieprawidłowości
neurologicznych w ciągu kilku tygodni lub miesięcy po 10-14-dniowym leczeniu antybiotykiem. Objawy neurologiczne i
niewielka pleocytoza mogą się jednak utrzymywać przez kilka miesięcy. Nawroty choroby (definiowane jako utrata
znaczącej poprawy) zdarzają się bardzo rzadko. Następstwa neurologiczne powodujące niesprawność odnotowano u 12%
pacjentów w ciągu 12 miesięcy[108] i 5% w ciągu 33 miesięcy obserwacji.[3] Występowały one częściej u chorych z
objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego lub długo utrzymującymi się zaburzeniami przed rozpoczęciem leczenia
(klasa III).[8,10,24,41,43,52] Długotrwałe lub nowe subiektywne objawy (zaburzenia koncentracji, pogorszenie pamięci, ból
głowy, zmęczenie, ból mięśni i parestezje) mogą być częstsze (klasa IV).[109,110]
Uwzględniając objawy obiektywne i subiektywne, pełne wyleczenie osiągnięto w ciągu 4 miesięcy u 41% chorych,[11] w
ciągu 6-9 miesięcy u 61-72%[94,108] w ciągu 12 miesięcy u 50-70%[14,108,110] a po 5 latach u 50-90%.[97,108-110]
Wiarygodność tych badań ograniczają niedokładnie określone punkty końcowe i brak grupy kontrolnej. W badaniu
przeprowadzonym w Szwecji dolegliwości utrzymujące się 2,5 roku po leczeniu zgłosiło 50% chorych na neuroboreliozę i
16% osób z grupy kontrolnej obejmującej pacjentów z rumieniem wędrującym.[111]
Zespół po przebytej boreliozie
Subiektywne dolegliwości (takie jak zmęczenie, parestezje, zaburzenia snu, pogorszenie czynności poznawczych, ból głowy,
ból stawów lub ból mięśni) utrzymujące się dłużej niż 6 miesięcy po standardowym leczeniu neuroboreliozy lub innych
objawów jednoznacznie przypisanych boreliozie określa się często mianem zespołu po przebytej boreliozie.[112]
Badania amerykańskie wykazały, że przedłużone leczenie przeciwbakteryjne jest nieskuteczne u chorych z zespołem po
przebytej boreliozie.[113-116] Leczenie ceftriaksonem i.v. przez 30 dni, a następnie doksycykliną p.o. przez 60 dni nie było
skuteczniejsze niż placebo pod względem wpływu na jakość życia związaną ze stanem zdrowia ocenianą za pomocą
kwestionariusza SF-36 (klasa I)[115] ani na funkcjonowanie poznawcze (klasa II)[114] u 78 pacjentów z dodatnimi
wynikami testów serologicznych i 51, u których wyniki tych testów były ujemne. Warto zwrócić uwagę, że wśród
otrzymujących placebo odnotowano poprawę o 36% wyników oceny jakości życia za pomocą SF-36. W innym badaniu klasy
I116, obejmującym 55 chorych przydzielanych losowo do jednej z dwóch grup, otrzymujących dożylnie przez 28 dni
ceftriakson albo placebo, poprawa wyników w skali oceny zmęczenia po 6 miesiącach obserwacji była większa wśród
otrzymujących ceftriakson; obie grupy nie różniły się jednak znamiennie pod względem drugiego głównego punktu
końcowego (szybkość procesów myślowych) ani dodatkowych wskaz
ników skuteczności (takich jak zmiana wyniku w
skalach oceny zmęczenia i bólu, SF-36, różnych czynności poznawczych oraz zgłaszanej przez pacjenta depresji).
Odnotowano 4 poważne zdarzenia niepożądane - jeden przypadek anafilaksji (pacjent leczony ceftriaksonem) i trzy
przypadki posocznicy (osoby otrzymujące placebo). Wpływ na zmęczenie mógł wynikać z efektu placebo, ponieważ własny
przydział do grupy leczenia częściej określali prawidłowo pacjenci z grupy otrzymującej ceftriakson. W najnowszym badaniu
(klasa I)[113] pacjentów z zespołem po przebytej boreliozie, reprezentujących małą kohortę z potwierdzonym obiektywnie
pogorszeniem pamięci (encefalopatia), przydzielanych losowo do jednej z dwóch grup, otrzymujących dożylnie przez 10
tygodni ceftriakson (23 osoby) albo placebo (14 osób), porównano z grupą kontrolną 18 zdrowych osób. Chociaż po 12
tygodniach odnotowano umiarkowaną poprawę pod względem łącznego wskaz
nika oceny neuropsychologicznej na korzyść
leczonych ceftriaksonem, po 24 tygodniach efektu tego nie było.
" Zalecenia
Antybiotykoterapia nie wpływa na zespół po przebytej boreliozie (siła zalecenia A).
Neuroborelioza u dzieci
Wyniki badania klasy II przeprowadzonego w Austrii wskazują na podobną skuteczność 14-dniowego dożylnego leczenia
penicyliną lub ceftriaksonem u dzieci ze świeżą neuroboreliozą.[117] Wyniki kilku europejskich badań klasy III i IV
świadczą o dobrej odpowiedzi klinicznej na 10-14-dniowe leczenie penicyliną i.v., ceftriaksonem i.v., cefotaksymem i.v. lub
doksycykliną p.o.[3,53,118,119] Nie uzyskano danych świadczących o większej skuteczności leczenia dożylnego niż
doustnego. W większości krajów nie zaleca się jednak stosowania doksycykliny u dzieci <8. rż. (w niektórych krajach <9. rż.)
ze względu na możliwe przebarwienie szkliwa. Najnowsze dane wskazują jednak, że prawdopodobnie zdarza się to rzadziej
niż sądzono i można mu zapobiegać, unikając światła słonecznego.[120,121] Nie uzyskano danych przemawiających za
dłuższym niż 14 dni leczeniem dzieci z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego lub póz
nÄ… neuroboreliozÄ…. U 11-
22% dzieci chorych na neuroboreliozę, podobnie jak u dorosłych, mimo leczenia pozostają następstwa neurologiczne
(najczęściej porażenie mięśni twarzy).[23,119] Przeprowadzone niedawno prospektywne badanie obserwacyjne, obejmujące
177 szwedzkich dzieci, wykazało, że nieswoiste objawy związane z neuroboreliozą (zwykle ból głowy i zmęczenie)
utrzymujące się po 6 miesiącach nie występowały częściej wśród chorych niż w grupie kontrolnej. W opisie serii 203
przypadków innych dzieci chorych na neuroboreliozę pochodzących ze Szwecji, leczonych przez 10 dni penicyliną i.v. (53),
ceftriaksonem i.v. (109), cefotaksymem i.v. (19) lub doksycykliną p.o. (22), do chwili zakończenie leczenia zaburzenia
ustąpiły u 58% dzieci; po kolejnych 2 miesiącach odsetek ten wynosił 92%, a po 6 miesiącach - 100% (klasa IV).[119] W
badaniu amerykańskim, obejmującym 43 dzieci z przypisywanym boreliozie porażeniem nerwu twarzowego leczonych i.v.
ceftriaksonem (16%) albo p.o. doksycykliną lub amoksycyliną (84%), 79% dzieci zostało uznanych za wyleczonych średnio
po 49 miesiącach obserwacji. Częstość zgłaszanych przez dzieci trudności w wykonywaniu codziennych czynności była
podobna wśród chorych i w dobranej pod względem wieku grupie kontrolnej.[122]
" Zalecenia
U dzieci z pewnym lub możliwym rozpoznaniem wczesnej neuroboreliozy z objawami ograniczonymi do opon
mózgowo-rdzeniowych, nerwów czaszkowych, korzeni nerwowych lub nerwów obwodowych (zespół Bannwartha)
należy zastosować pojedynczy 14-dniowy cykl antybiotykoterapii.
1. Skutecznymi i bezpiecznymi lekami są doksycyklina p.o., ceftriakson i.v., penicylina i.v. lub cefotaksym i.v. (siła
zalecenia B).
2. Doksycyklina p.o. (200 mg/d) i ceftriakson podawany i.v. (2 g/d) stosowane przez 14 dni są równie skuteczne (siła
zalecenia B). Zaletami doksycykliny sÄ… doustna droga podania i mniejsze koszty leczenia. Doksycyklina jest
przeciwwskazana u dzieci <8. rż. (w niektórych krajach <9. rż.).
3. U dzieci z objawami zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie rdzenia kręgowego, mózgu lub naczyń)
należy zastosować ceftriakson i.v. (2 g/d) przez 14 dni (brak wystarczających danych: wskazówka dobrej praktyki
klinicznej).
Podziękowania
Autorzy gorąco dziękują profesorowi Peterowi Kennedy'emu, poprzedniemu przewodniczącemu EFNS Infection Panel, za
przewodzenie idei i doprowadzenia do utworzenia pierwotnej grupy Neuroborreliosis Task Force.
Oświadczenie dotyczące konfliktu interesów
Åse Mygland, Unn LjØstad, Tobias Rupprecht, Volker Fingerle i Israel Steiner nie zgÅ‚osili konfliktu interesów. Erich
Schmutzhard otrzymywał wynagrodzenie i granty naukowe od firm: Nov Nordisk, Bayer, Actelion, KCI i ALSIUS.
Piśmiennictwo
1. Aguero-Rosenfeld M.E., Wang G., Schwartz I., Wormser G.P.: Diagnosis of Lyme borreliosis. Clin. Microbiol. Rev. 2005;
18: 484-509.
2. Lebech A.M., Hansen K., Brandrup F. i wsp.: Diagnostic value of PCR for detection of Borrelia burgdorferi DNA in
clinical specimens from patients with erythema migrans and Lyme neuroborreliosis. Mol. Diagn. 2000; 5: 139-150.
3. Hansen K., Lebech A.M.: The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A
prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992; 115 (część
2): 399-423.
4. Ljostad U., Skarpaas T., Mygland A.: Clinical usefulness of intrathecal antibody testing in acute Lyme neuroborreliosis.
Eur. J. Neurol. 2007; 14: 873-876.
5. Blanc F., Jaulhac B., Fleury M. i wsp.: Relevance of the antibody index to diagnose Lyme neuroborreliosis among
seropositive patients. Neurology 2007; 69: 953-958.
6. Hammers-Berggren S., Hansen K., Lebech A.M., Karlsson M.: Borrelia burgdorferi-specific intrathecal antibody
production in neuroborreliosis: a follow-up study. Neurology 1993; 43: 169-175.
7. Kruger H., Reuss K., Pulz M. i wsp.: Meningoradiculitis and encephalomyelitis due to Borrelia burgdorferi: a follow-up
study of 72 patients over 27 years. J. Neurol. 1989; 236: 322-328.
8. Halperin J.J., Shapiro E.D., Logigian E. i wsp.: Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an
evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
2007; 69: 91-102.
9. Wormser G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D. i wsp.: The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease,
human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America.
Clin. Infect. Dis. 2006; 43: 1089-1134.
10. Brainin M., Barnes M., Baron J.C. i wsp.: Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS
scientific task forces - revised recommendations 2004. Eur. J. Neurol. 2004; 11: 577-581.
11. Ljostad U., Skogvoll E., Eikeland R. i wsp.: Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme
neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 690-695.
12. Oschmann P., Dorndorf W., Hornig C. i wsp.: Stages and syndromes of neuroborreliosis. J. Neurol. 1998; 245: 262-272.
13. Kruger H., Kohlhepp W., Konig S.: Follow-up of antibiotically treated and untreated neuroborreliosis. Acta Neurol.
Scand. 1990; 82: 59-67.
14. Kohlhepp W., Oschmann P., Mertens H.G.: Treatment of Lyme borreliosis. Randomized comparison of doxycycline and
penicillin G. J. Neurol. 1989; 236: 464-469.
15. Charles V., Duprez T.P., Kabamba B. i wsp.: Poliomyelitis-like syndrome with matching magnetic resonance features in a
case of Lyme neuroborreliosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2007; 78: 1160-1161.
16. Topakian R., Stieglbauer K., Nussbaumer K., Aichner F.T.: Cerebral vasculitis and stroke in lyme neuroborreliosis. Two
case reports and review of current knowledge. Cerebrovasc. Dis. 2008; 26: 455-461.
17. Logigian E.L., Kaplan R.F., Steere A.C.: Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. N. Engl. J. Med. 1990; 323:
1438-1444.
18. Pfister H.W., Rupprecht T.A.: Clinical aspects of neuroborreliosis and post-Lyme disease syndrome in adult patients. Int.
J. Med. Microbiol. 2006; 296 (supl. 40): 11-16.
19. Kindstrand E., Nilsson B.Y., Hovmark A. i wsp.: Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans - a late
Borrelia manifestation. Acta Neurol. Scand. 1997; 95: 338-345.
20. Halperin J., Luft B.J., Volkman D.J., Dattwyler R.J.: Lyme neuroborreliosis. Peripheral nervous system manifestations.
Brain 1990; 113: 1207-1221.
21. Mygland A., Skarpaas T., Ljostad U.: Chronic polyneuropathy and Lyme disease. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 1213-1215.
22. Christen H.J.: Lyme neuroborreliosis in children. Ann. Med. 1996; 28: 235-240.
23. Skogman B.H., Croner S., Nordwall M. i wsp.: Lyme neuroborreliosis in children: a prospective study of clinical features,
prognosis, and outcome. Pediatr. Infect. Dis. J. 2008; 27: 1089-1094.
24. Huisman T.A., Wohlrab G., Nadal D. i wsp.: Unusual presentations of neuroborreliosis (Lyme disease) in childhood. J.
Comput. Assist. Tomogr. 1999; 23: 39-42.
25. Wilke M., Eiffert H., Christen H.J., Hanefeld F.: Primarily chronic and cerebrovascular course of Lyme neuroborreliosis:
case reports and literature review. Arch. Dis. Child 2000; 83: 67-71.
26. Vukelic D., Bozinovic D., Morovic M. i wsp.: Opsoclonus-myoclonus syndrome in a child with neuroborreliosis. J.
Infect. 2000; 40: 189-191.
27. Ylitalo V., Hagberg B.A.: Progressive ataxia in Swedish children: a re-evaluation study. Acta Neurol. Scand. 1994; 89:
299-302.
28. Strle F., Ruzic-Sabljic E., Cimperman J. i wsp.: Comparison of findings for patients with Borrelia garinii and Borrelia
afzelii isolated from cerebrospinal fluid. Clin. Infect. Dis. 2006; 43: 704-710.
29. Marcus L.C., Steere A.C., Duray P.H. i wsp.: Fatal pancarditis in a patient with coexistent Lyme disease and babesiosis.
Demonstration of spirochetes in the myocardium. Ann. Intern. Med. 1985; 103: 374-376.
30. Reimers C.D., de K.J., Neubert U. i wsp.: Borrelia burgdorferi myositis: report of eight patients. J. Neurol. 1993; 240:
278-283.
31. Aberer E., Duray P.H.: Morphology of Borrelia burgdorferi: structural patterns of cultured borreliae in relation to staining
methods. J. Clin. Microbiol. 1991; 29: 764-772.
32. Zelger B., Eisendle K., Mensing C., Zelger B.: Detection of spirochetal micro-organisms by focus-floating microscopy in
necrobiotic xanthogranuloma. J. Am. Acad. Dermatol. 2007; 57: 1026-1030.
33. Dumler J.S.: Molecular diagnosis of Lyme disease: review and meta-analysis. Mol. Diagn. 2001; 6: 1-11.
34. Schmidt B.L.: PCR in laboratory diagnosis of human Borrelia burgdorferi infections. Clin. Microbiol. Rev. 1997; 10: 185-
201.
35. Cerar T., Ogrinc K., Cimperman J. i wsp.: Validation of cultivation and PCR methods for diagnosis of Lyme
neuroborreliosis. J. Clin. Microbiol. 2008; 46: 3375-3379.
36. Rauter C., Mueller M., Diterich I. i wsp.: Critical evaluation of urine-based PCR assay for diagnosis of Lyme borreliosis.
Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2005; 12: 910-917.
37. Brettschneider S., Bruckbauer H., Klugbauer N., Hofmann H.: Diagnostic value of PCR for detection of Borrelia
burgdorferi in skin biopsy and urine samples from patients with skin borreliosis. J. Clin. Microbiol. 1998; 36: 2658-2665.
38. Goodman J.L., Jurkovich P., Kramber J.M., Johnson R.C.: Molecular detection of persistent Borrelia burgdorferi in the
urine of patients with active Lyme disease. Infect. Immun. 1991; 59: 269-278.
39. Wilske B., Fingerle V., Schulte-Spechtel U.: Microbiological and serological diagnosis of Lyme borreliosis. FEMS
Immunol. Med. Microbiol. 2007; 49: 13-21.
40. Arnez M., Ruzic-Sabljic E., Ahcan J. i wsp.: Isolation of Borrelia burgdorferi sensu lato from blood of children with
solitary erythema migrans. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001; 20: 251-255.
41. Barbour A.G.: Isolation and cultivation of Lyme disease spirochetes. Yale J. Biol. Med. 1984; 57: 521-525.
42. Preac M.V., Wilske B., Schierz G. i wsp.: Repeated isolation of spirochetes from the cerebrospinal fluid of a patient with
meningoradiculitis Bannwarth. Eur. J. Clin. Microbiol. 1984; 3: 564-565.
43. Zore A., Ruzic-Sabljic E., Maraspin V. i wsp.: Sensitivity of culture and polymerase chain reaction for the etiologic
diagnosis of erythema migrans. Wien Klin. Wochenschr. 2002; 114: 606-609.
44. Greene R.T., Walker R.L., Greene C.E.: Pseudospirochetes in animal blood being cultured for Borrelia burgdorferi. J. Vet.
Diagn. Invest. 1991; 3: 350-352.
45. Panelius J., Lahdenne P., Saxen H. i wsp.: Diagnosis of Lyme neuroborreliosis with antibodies to recombinant proteins
DbpA, BBK32, and OspC, and VlsE IR6 peptide. J. Neurol. 2003; 250: 1318-1327.
46. Riesbeck K., Hammas B.: Comparison of an automated Borrelia indirect chemiluminescent immunoassay (CLIA) with a
VlsE/C6 ELISA and Immunoblot. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 26: 517-519.
47. Skarpaas T., Ljostad U., Sobye M., Mygland A.: Sensitivity and specificity of a commercial C6 peptide enzyme immuno
assay in diagnosis of acute Lyme neuroborreliosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 26: 675-677.
48. Tjernberg I., Schon T., Ernerudh J. i wsp. C6-peptide serology as diagnostic tool in neuroborreliosis. APMIS 2008; 116:
393-399.
49. Vermeersch P., Resseler S., Nackers E., Lagrou K.: The C6 Lyme antibody test has low sensitivity for antibody detection
in cerebrospinal fluid. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009; 64: 347-349.
50. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for test performance and interpretation from the
Second National Conference on Serologic Diagnosis of Lyme Disease. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 1995; 44: 590-591.
51. Brouqui P., Bacellar F., Baranton G. i wsp.: Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin.
Microbiol. Infect. 2004; 10: 1108-1132.
52. Johnson B.J., Robbins K.E., Bailey R.E. i wsp.: Serodiagnosis of Lyme disease: accuracy of a two-step approach using a
flagella-based ELISA and immunoblotting. J. Infect. Dis. 1996; 174: 346-353.53. Christen H.J., Hanefeld F., Eiffert H.,
Thomssen R.: Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood. A prospective multicentre study
with special regard to neuroborreliosis. Acta Paediatr. Suppl. 1993; 386: 1-75.
54. Hansen K., Lebech A.M.: Lyme neuroborreliosis: a new sensitive diagnostic assay for intrathecal synthesis of Borrelia
burgdorferi - specific immunoglobulin G, A, and M. Ann. Neurol. 1991; 30: 197-205.
55. Ljostad U., Mygland A.: CSF B - lymphocyte chemoattractant (CXCL13) in the early diagnosis of acute Lyme
neuroborreliosis. J. Neurol. 2008; 255: 732-737.
56. Rupprecht T.A., Pfister H.W., Angele B. i wsp.: The chemokine CXCL13 (BLC): a putative diagnostic marker for
neuroborreliosis. Neurology 2005; 65: 448-450.
57. Rupprecht T.A., Kirschning C.J., Popp B. i wsp.: Borrelia garinii induces CXCL13 production in human monocytes
through Toll-like receptor 2. Infect. Immun. 2007; 75: 4351-4356.
58. Coyle P.K., Schutzer S.E., Deng Z. i wsp.: Detection of Borrelia burgdorferi-specific antigen in antibody-negative
cerebrospinal fluid in neurologic Lyme disease. Neurology 1995; 45: 2010-2015.
59. Dorward D.W., Schwan T.G., Garon C.F.: Immune capture and detection of Borrelia burgdorferi antigens in urine, blood,
or tissues from infected ticks, mice, dogs, and humans. J. Clin. Microbiol. 1991; 29: 1162-1170.
60. Hyde F.W., Johnson R.C., White T.J., Shelburne C.E.: Detection of antigens in urine of mice and humans infected with
Borrelia burgdorferi, etiologic agent of Lyme disease. J. Clin. Microbiol. 1989; 27: 58-61.
61. Klempner M.S., Schmid C.H., Hu L. i wsp.: Intralaboratory reliability of serologic and urine testing for Lyme disease.
Am. J. Med. 2001; 110: 217-219.
62. Burkot T.R., Patrican L., Piesman J.: Field trial of an outer surface protein A (OspA) antigen-capture enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) to detect Borrelia burgdorferi in Ixodes scapularis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1994; 50: 354-
358.
63. Brunner M., Sigal L.H.: Use of serum immune complexes in a new test that accurately confirms early Lyme disease and
active infection with Borrelia burgdorferi. J. Clin. Microbiol. 2001; 39: 3213-3221.
64. Coyle P.K., Schutzer S.E., Belman A.L. i wsp.: Cerebrospinal fluid immune complexes in patients exposed to Borrelia
burgdorferi: detection of Borrelia-specific and -nonspecific complexes. Ann. Neurol. 1990; 28: 739-744.
65. Hardin J.A., Steere A.C., Malawista S.E.: Immune complexes and the evolution of Lyme arthritis. Dissemination and
localization of abnormal C1q binding activity. N. Engl. J. Med. 1979; 301: 1358-1363.
66. Schutzer S.E., Coyle P.K., Belman A.L. i wsp.: Sequestration of antibody to Borrelia burgdorferi in immune complexes in
seronegative Lyme disease. Lancet 1990; 335: 312-315.
67. Marques A.R., Hornung R.L., Dally L., Philipp M.T.: Detection of immune complexes is not independent of detection of
antibodies in Lyme disease patients and does not confirm active infection with Borrelia burgdorferi. Clin. Diagn. Lab.
Immunol. 2005; 12: 1036-1040.
68. Dressler F., Yoshinari N.H., Steere A.C.: The T-cell proliferative assay in the diagnosis of Lyme disease. Ann. Intern.
Med. 1991; 115: 533-539.
69. Huppertz H.I., Mosbauer S., Busch D.H., Karch H.: Lymphoproliferative responses to Borrelia burgdorferi in the
diagnosis of Lyme arthritis in children and adolescents. Eur. J. Pediatr. 1996; 155: 297-302.
70. Krause A., Rensing A., Kalden J.R., Burmester G.R.: Cellular immune response to Borrelia burgdorferi in patients with
Lyme borreliosis. Behring Inst. Mitt. 1991; 88: 52-58.
71. Kruger H., Pulz M., Martin R., Sticht-Groh V.: Long-term persistence of specific T- and B-lymphocyte responses to
Borrelia burgdorferi following untreated neuroborreliosis. Infection 1990; 18: 263-267.
72. Valentine-Thon E., Ilsemann K., Sandkamp M.: A novel lymphocyte transformation test (LTT-MELISA) for Lyme
borreliosis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 57: 27-34.
73. Alban P.S., Johnson P.W., Nelson D.R.: Serum-starvationinduced changes in protein synthesis and morphology of
Borrelia burgdorferi. Microbiology 2000; 146 (część 1): 119-127.
74. Brorson O., Brorson S.H.: Transformation of cystic forms of Borrelia burgdorferi to normal, mobile spirochetes. Infection
1997; 25: 240-246.
75. Gruntar I., Malovrh T., Murgia R., Cinco M.: Conversion of Borrelia garinii cystic forms to motile spirochetes in vivo.
APMIS 2001; 109: 383-388.
76. Murgia R., Cinco M.: Induction of cystic forms by different stress conditions in Borrelia burgdorferi. APMIS 2004; 112:
57-62.
77. Stricker R.B., Winger E.E.: Decreased CD57 lymphocyte subset in patients with chronic Lyme disease. Immunol. Lett.
2001; 76: 43-48.
78. Marques A., Brown M.R., Fleisher T.A.: Natural killer cell counts are not different between patients with post-Lyme
disease syndrome and controls. Clin. Vaccine Immunol. 2009; 16: 1249-1250.
79. Stanek G., O'Connell S., Cimmino M. i wsp.: European Union Concerted Action on Risk Assessment in Lyme
Borreliosis: clinical case definitions for Lyme borreliosis. Wien. Klin. Wochenschr. 1996; 108: 741-747.
80. Hansen K., Cruz M., Link H.: Oligoclonal Borrelia burgdorferi-specific IgG antibodies in cerebrospinal fluid in Lyme
neuroborreliosis. J. Infect. Dis. 1990; 161: 1194-1202.81. Picha D., Moravcova L., Zdarsky E., Benes J.: Clinical comparison
of immunoblot and antibody index for detection of intrathecal synthesis of specific antibodies in Lyme neuroborreliosis. Eur.
J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000; 19: 805-806.
82. Steere A.C., Berardi V.P., Weeks K.E. i wsp.: Evaluation of the intrathecal antibody response to Borrelia burgdorferi as a
diagnostic test for Lyme neuroborreliosis. J. Infect. Dis. 1990; 161: 1203-1209.
83. Stiernstedt G.T., Granstrom M., Hederstedt B., Skoldenberg B.: Diagnosis of spirochetal meningitis by enzymelinked
immunosorbent assay and indirect immunofluorescence assay in serum and cerebrospinal fluid. J. Clin. Microbiol. 1985; 21:
819-825.
84. Tumani H., Nolker G., Reiber H.: Relevance of cerebrospinal fluid variables for early diagnosis of neuroborreliosis.
Neurology 1995; 45: 1663-1670.
85. Centers for Disease Control and Prevention. Case definitions for infectious conditions under public health surveillance.
MMWR Recomm. Rep. 1997; 46: 1-55.
86. Skoldenberg B., Stiernstedt G., Garde A. i wsp.: Chronic meningitis caused by a penicillin-sensitive microorganism?
Lancet 1983; 2: 75-78.
87. Steere A.C., Pachner A.R., Malawista S.E.: Neurologic abnormalities of Lyme disease: successful treatment with high-
dose intravenous penicillin. Ann. Intern. Med. 1983; 99: 767-772.
88. Dattwyler R.J., Halperin J.J., Volkman D.J., Luft B.J.: Treatment of late Lyme borreliosis - randomised comparison of
ceftriaxone and penicillin. Lancet 1988; 1: 1191-1194.
89. Hassler D., Zoller L., Haude M. i wsp.: Cefotaxime versus penicillin in the late stage of Lyme disease - prospective,
randomized therapeutic study. Infection 1990; 18: 16-20.
90. Pfister H.W., Preac-Mursic V., Wilske B., Einhaupl K.M.: Cefotaxime vs penicillin G for acute neurologic manifestations
in Lyme borreliosis. A prospective randomized study. Arch. Neurol. 1989; 46: 1190-1194.
91. Pfister H.W., Preac-Mursic V., Wilske B. i wsp.: Randomized comparison of ceftriaxone and cefotaxime in Lyme
neuroborreliosis. J. Infect. Dis. 1991; 163: 311-318.
92. Agger W.A., Callister S.M., Jobe D.A.: In vitro susceptibilities of Borrelia burgdorferi to five oral cephalosporins and
ceftriaxone. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 1788-1790.
93. Karlsson M., Hammers S., Nilsson-Ehle I., i wsp.: Concentrations of doxycycline and penicillin G in sera and
cerebrospinal fluid of patients treated for neuroborreliosis. Antimicrob. Agents Chemother. 1996; 40: 1104-1107.
94. Borg R., Dotevall L., Hagberg L. i wsp.: Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of
Lyme neuroborreliosis. Scand. J. Infect. Dis. 2005; 37: 449-454.
95. Dotevall L., Hagberg L.: Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease-associated facial palsy and meningitis.
Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 569-574.
96. Karkkonen K., Stiernstedt S.H., Karlsson M.: Follow-up of patients treated with oral doxycycline for Lyme
neuroborreliosis. Scand. J. Infect. Dis. 2001; 33: 259-262.
97. Karlsson M., Hammers-Berggren S., Lindquist L. i wsp.: Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline
for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994; 44: 1203-1207.
98. Ogrinc K., Logar M., Lotric-Furlan S. i wsp.: Doxycycline versus ceftriaxone for the treatment of patients with chronic
Lyme borreliosis. Wien. Klin. Wochenschr. 2006; 118: 696-701.
99. Oksi J., Nikoskelainen J., Viljanen M.K.: Comparison of oral cefixime and intravenous ceftriaxone followed by oral
amoxicillin in disseminated Lyme borreliosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect Dis 1998; 17: 715-719.
100. Oksi J., Nikoskelainen J., Hiekkanen H. i wsp.: Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a
double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 26: 571-
581.
101. May E.F., Jabbari B.: Stroke in neuroborreliosis. Stroke 1990; 21: 1232-1235.
102. Peter L., Jung J., Tilikete C. i wsp.: Opsoclonus-myoclonus as a manifestation of Lyme disease. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 2006; 77: 1090-1091.
103. Skeie G.O., Eldoen G., Skeie B.S. i wsp.: Opsoclonus myoclonus syndrome in two cases with neuroborreliosis. Eur. J.
Neurol. 2007; 14: e1-e2.
104. Gyllenborg J., Milea D.: Ocular flutter as the first manifestation of Lyme disease. Neurology 2009; 72: 291.
105. Kindstrand E., Nilsson B.Y., Hovmark A. i wsp.: Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans - effect of
treatment. Acta Neurol. Scand. 2002; 106: 253-257.
106. Dattwyler R.J., Wormser G.P., Rush T.J. i wsp.: A comparison of two treatment regimens of ceftriaxone in late Lyme
disease. Wien. Klin. Wochenschr. 2005; 117: 393-397.
107. Wahlberg P., Granlund H., Nyman D. i wsp.: Treatment of late Lyme borreliosis. J. Infect. 1994; 29: 255-261.
108. Berglund J., Stjernberg L., Ornstein K. i wsp.: 5-y Follow-up study of patients with neuroborreliosisa. Scand. J. Infect.
Dis. 2002; 34: 421-425.
109. Ljostad U., Mygland A., Skarpaas T.: [Neuroborreliosis in Vest-Agder]. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2003; 123: 610-613.
110. Treib J., Fernandez A., Haass A. i wsp.: Clinical and serologic follow-up in patients with neuroborreliosis. Neurology
1998; 51: 1489-1491.
111. Vrethem M., Hellblom L., Widlund M. i wsp.: Chronic symptoms are common in patients with neuroborreliosis - a
questionnaire follow-up study. Acta Neurol. Scand. 2002; 106: 205-208.
112. Feder H.M. Jr, Johnson B.J., O'Connell S. i wsp.: A critical appraisal of "chronic Lyme disease". N. Engl. J. Med. 2007;
357: 1422-1430.
113. Fallon B.A., Keilp J.G., Corbera K.M. i wsp.: A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy
for Lyme encephalopathy. Neurology 2008; 70: 992-1003.
114. Kaplan R.F., Trevino R.P., Johnson G.M. i wsp.: Cognitive function in post-treatment Lyme disease: do additional
antibiotics help? Neurology 2003; 60: 1916-1922.
115. Klempner M.S., Hu L.T., Evans J. i wsp.: Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent
symptoms and a history of Lyme disease. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 85-92.
116. Krupp L.B., Hyman L.G., Grimson R. i wsp.: Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized
double masked clinical trial. Neurology 2003; 60: 1923-1930.
117. Mullegger R.R., Millner M.M., Stanek G., Spork K.D.: Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of
neuroborreliosis in children - a prospective study. Infection 1991; 19: 279-283.
118. Krbkova L., Stanek G.: Therapy of Lyme borreliosis in children. Infection 1996; 24: 170-173.
119. Thorstrand C., Belfrage E., Bennet R. i wsp.: Successful treatment of neuroborreliosis with ten day regimens. Pediatr.
Infect. Dis. J. 2002; 21: 1142-1145.
120. Ayaslioglu E., Erkek E., Oba A.A., Cebecioglu E.: Doxycycline-induced staining of permanent adult dentition. Aust.
Dent. J. 2005; 50: 273-275.
121. Volovitz B., Shkap R., Amir J. i wsp.: Absence of tooth staining with doxycycline treatment in young children. Clin.
Pediatr. (Phila) 2007; 46: 121-126.
122. Vazquez M., Sparrow S.S., Shapiro E.D.: Long-term neuropsychologic and health outcomes of children with facial nerve
palsy attributable to Lyme disease. Pediatrics 2003; 112: e93-e97.
Komentarz
prof. dr hab. med. Wojciech Służewski
Klinika Chorób Zakaz
nych i Neurologii Dziecięcej, Wydział Lekarski I,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
European Federation of Neurological Societies (EFNS) jest stosunkowo młodą, ale prężną organizacją naukową skupiającą
na corocznych spotkaniach kilka tysięcy lekarzy neurologów. Ostatni kongres EFNS, który odbył się we wrześniu 2009 roku
we Florencji, był znaczącym wydarzeniem naukowym i wyznaczył nowe kierunki współczesnej terapii, diagnostyki i analizy
wielu chorób neurologicznych w Europie. Odchodzenie od globalnego ujmowania różnych chorób, szczególnie o podłożu
infekcyjnym, uwzględniające warunki geofizyczne i etniczne, zmieniające ich ekspresję, często również obraz kliniczny,
wydaje się jak najbardziej słuszne. Przykładem mogą być stwierdzone różnice między Ameryką Północną i Europą pod
względem rozprzestrzenienia poszczególnych serotypów Streptococcus pneumoniae i wynikające stąd problemy ze
skutecznością szczepionki wytworzonej wyłącznie na bazie 7 serotypów najbardziej rozpowszechnionych w Stanach
Zjednoczonych i Kanadzie. Po dziesięcioleciach często bezrefleksyjnego przenoszenia na nasz grunt standardów
amerykańskich od kilkunastu lat "stara" medycyna europejska wychodzi "z cienia" i poprzez organizacje, takie jak EFNS lub
European Association for the Study of the Liver (EASL) oraz związane z nimi prestiżowe czasopisma (European Journal of
Neurology, Journal of Hepatology), analizuje wiele chorób występujących na naszym kontynencie, opracowując na
podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych oraz wiedzy i doświadczenia najbardziej renomowanych klinik i
ośrodków uniwersyteckich własne standardy leczenia i diagnostyki.
Publikowane w bieżącym numerze czasopisma "Medycyna Praktyczna - Neurologia" wytyczne dotyczące neuroboreliozy w
Europie, opracowane przez autorów norweskich, niemieckich, austriackich i izraelskich, są doskonałym tego przykładem.
Przedstawiona w tym dokumencie szczegółowa analiza prac naukowych opublikowanych w ostatnich 20 latach na temat
neuroboreliozy, obejmująca badania europejskie, pozwala spojrzeć "z lotu ptaka" na problemy diagnostyczno-terapeutyczne
w tej chorobie, z którymi większość z nas styka się w praktyce klinicznej. Za najbardziej wartościowe należy uznać
fragmenty wytycznych dotyczące interpretacji badań diagnostycznych i zalecenia terapeutyczne w odniesieniu do
powtarzania kuracji i czasu jej trwania. Najbardziej kontrowersyjnym zagadnieniem w podejściu do neuroboreliozy jest
interpretacja wyników oznaczania przeciwciał w klasie IgM w surowicy w kontekście skuteczności terapii i ewentualnego
przetrwania zakażenia w ośrodkowym układzie nerwowym. Z tego powodu niezmiernie przydatna w podejmowaniu
konkretnych decyzji u naszych chorych jest dokładna analiza wyników badań i długofalowych obserwacji przedstawiona w
komentowanym artykule.
Zachęcam Czytelników do wnikliwej analizy tej części artykułu i zwrócenia uwagi na wciąż u nas za rzadko stosowany
wskaz
nik przeciwciał (antibodies index - AI), pozwalający wykazać wewnątrzpłynowe wytwarzanie swoistych przeciwciał.
Wykazano również stosunkowo niewielką przydatność metody PCR, wykrywającej materiał genetyczny bakterii Borelia
burgdorferi, do ustalania rozpoznania neuroboreliozy. Artykuł podsumowuje również aktualne zasady farmakoterapii
neuroboreliozy. Analiza wielu doniesień wskazuje na dużą skuteczność 14-21-dniowej terapii dożylnej z zastosowaniem
cefalosporyny III generacji - ceftriaksonu w dawce 2 g/d lub penicyliny krystalicznej w dawce 20 mln j./d zarówno we
wczesnej, jak i póz
nej postaci choroby. Skuteczny jest również cefotaksym, którego wybór uzasadniony jest najmniejszą
wśród antybiotyków wykazujących skuteczność względem B. burg dorferi wartością MIC90 (najmniejsze stężenie, przy
którym antybiotyk hamuje rozwój co najmniej 90% bakterii), wynoszącą 0,06 mg/l, oraz bardzo dobrą przenikalnością przez
barierę krew-mózg, zapewniającą dobrą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego. Penicylina G cechuje się
wielokrotnie większą wartością MIC90 (4,0 mg/l), a jej penetracja do ośrodkowego układu nerwowego jest znacznie gorsza.
Zaletą penicyliny G jest jednak brak toksyczności, umożliwiający stosowanie jej w bardzo dużych dawkach, co zapewnia
uzyskanie stężenia terapeutycznego w ośrodkowym układzie nerwowym i odpowiedni efekt bakteriobójczy.
W artykule podkreślono znaczenie doksycycliny, podawanej doustnie w dawce 200 mg/d przez 14-21 dni, jako terapii
alternatywnej w przypadkach neuropatii obwodowej w przebiegu neuroboreliozy u osób dorosłych i dzieci >8. rż.
Kontrowersyjne pozostaje zagadnienie czasu trwania leczenia neuroboreliozy, szczególnie w przypadkach rozpoznawanych
póz
no (tzw. póz
na neuroborelioza). Wiele cytowanych w artykule badań wykazuje podobną skuteczność antybiotyków
podawanych przez 21 dni. Przedmiotem indywidualnej oceny i doświadczenia lekarza pozostaje decyzja, czy leczenie należy
przedłużyć do 30 dni albo dłużej.
Drugim kontrowersyjnym zagadnieniem jest skuteczność ponownej antybiotykoterapii u chorych z objawami zespołu po
przechorowaniu boreliozy. Część autorów, głównie amerykańskich, dowodzi braku skuteczności ponownej kuracji
antybiotykowej, podczas gdy inni zwracają uwagę na mniejszy odsetek póz
nych powikłań i różnych objawów
neurologicznych po ponownym leczeniu doksycykliną p.o. lub cefotaksymem i.v. Takie jest również doświadczenie naszego
ośrodka, w którym wielokrotnie hospitalizowaliśmy pacjentów z wieloletnim wywiadem w kierunku neuroboreliozy.
Pacjenci wykazywali ewidentną poprawę kliniczną dopiero po 2 lub 3 cyklach terapii. W podsumowaniu należy stwierdzić,
że zamieszczony artykuł dotyczący neuroboreliozy stanowi doskonały przykład adaptacji wskazań diagnostyczno-
terapeutycznych do warunków europejskich i będzie cenną pomocą w trudnych przypadkach klinicznych neuroboreliozy,
systematycznie rozpoznawanej w Polsce w klinikach i na oddziałach o profilu neurologicznym i chorób zakaz
nych.
Więcej informacji znajdą Państwo na stronie http://www.mp.pl
Copyright © 1996 - 2009 Medycyna Praktyczna