G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

11

Polska ma jeden z najwy¿szych

wskaŸników zachorowalnoœci i umie-
ralnoœci na raka szyjki macicy (RSM)
wœród pañstw stowarzyszonych w Unii
Europejskiej. RSM jest drugim po raku
piersi najczêstszym nowotworem z³o-
œliwym, wystêpuj¹cym u kobiet. Rocz-
nie notuje siê ok. 4 tys. nowych zacho-
rowañ. Umiera z

tego powodu

ok. 2 tys. Polek. Du¿e zaniepokojenie
budzi wzrost zachorowañ u coraz
m³odszych kobiet, odsetek chorych
w wysokich stopniach zaawansowania
oraz niski odsetek raka przedinwazyj-
nego [1].

W przewa¿aj¹cej czêœci RSM jest

nowotworem p³askonab³onkowym.
W Stanach Zjednoczonych ok. 20%
RSM stanowi¹ nowotwory gruczo³o-
we (adenocarcinoma) [2]. Do g³ów-
nych czynników ryzyka rozwoju
RSM zalicza siê:

n przewlekle zaka¿enie HPV (human

pappiloma virus) typu 16 i 18 lub in-
nymi typami wysokoonkogennymi,

n wiek,

n wczesne rozpoczêcie wspó³¿ycia,

n du¿¹ liczbê partnerów p³ciowych,

n du¿¹ liczbê porodów,

n wieloletnie palenie tytoniu,

n niski status socjoekonomiczny,

n œródnab³onkow¹ neoplazjê szyjki

(CIN) w wywiadzie.

Do prawdopodobnych czynników

rozwoju RSM zalicza siê:

n wieloletnie stosowanie hormonal-

nych œrodków antykoncepcyjnych,

n dietê ubog¹ w antykoagulanty,

n zaka¿enie HIV,

n czêste nieleczone stany zapalne

pochwy wywo³ane przez Chlamy-
dia trachomatis czy Neisseria go-
norrhoeae [1, 3, 4].

Czynniki ryzyka raka p³askona-

b³onkowego nie pokrywaj¹ siê z czyn-
nikami ryzyka nowotworu typu ade-
nocarcinoma. Przyk³adem mog¹ byæ
palenie tytoniu i du¿a liczba porodów,
które mog¹ byæ nawet czynnikami
ochronnymi w rozwoju tego nowo-
tworu. Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e
ponad 50% przypadków RSM wystê-
puje u kobiet, u których nigdy nie
badano rozmazu cytologicznego
i u prawie 60% kobiet, które nie mia-
³y wykonanego badania cytologiczne-
go w ci¹gu 5 lat przed ujawnieniem
siê choroby [1]. Badania cytologiczne
maj¹ ograniczenia. Za ich niepowo-
dzenia odpowiedzialne s¹:

n brak regularnie wykonywanych ba-

dañ przesiewowych,

n z³a powtarzalnoœæ badania cytolo-

gicznego,

n wysoki odsetek wyników fa³szywie

ujemnych [5].

Wallboomers i wsp. [6] DNA wirusa

brodawczaka ludzkiego HPV wykryli
prawie we wszystkich przypadkach in-
wazyjnej postaci RSM. Przypadki
RSM niezwi¹zane z obecnoœci¹ HPV
wydaj¹ siê wystêpowaæ rzadko, jeœli
w ogóle wystêpuj¹ [7]. Zaka¿enie
HPV przebiega zwykle bezobjawowo
i ma charakter przejœciowy. Jeœli jed-
nak zaka¿enie wirusem nie ustêpuje,
to wi¹¿e siê to z du¿ym prawdopodo-

Współczesne sposoby profilaktyki
raka szyjki macicy

The present ways in prevention of cervical cancer

Janusz Krasnodêbski, Piotr Dawid, Roman Chudyba

Oddzia³ Ginekologiczno-Po³o¿niczy, Szpital Ogólny im. Edmunda Wojty³y w Bielsku-Bia³ej,
ordynator Oddzia³u dr med. Janusz Krasnodêbski

Rak szyjki macicy jest na drugim
po raku piersi najczêstszym nowo-
tworem z³oœliwym u kobiet i prze-
wa¿nie jest nowotworem p³askona-
b³onkowym. G³ównym czynnikiem
ryzyka jest zaka¿enie wirusem
HPV typu 16 i 18. Omówiono
budowê wirusa, metody wykrywa-
nia oraz zapobiegania chorobie
poprzez szczepienie. Szczepionka
Silgard powoduje humoraln¹ odpo-
wiedŸ immunologiczn¹. Skutecz-
noϾ szczepionki wykazano w 100%.

S³owa kluczowe: rak szyjki macicy
(RSM), ludzki wirus brodawcza-
ka, szczepionka Silgard.

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

12

Cervical cancer takes second
place after the breast cancer in
women population and maliny it
is planocellular cancer. The
main risk factor is infection by
the human papilloma virus
type 16 and 18.Anathomy of the
virus, the ways of detecting and
preventing by the vaccing were
described. Vaccine Silgard
involves humoral resistance. The
effectivness of the vsccine is
proved in 100%.

Key words: cervical carcinoma,
human papilloma virus, anti-
-HPV vaccine Silgard.

bieñstwem rozwoju RSM [5]. HPV s¹
ma³ymi wirusami o œrednicy ok. 55
mikrometrów. Zawieraj¹ dwuniciowy,
kolisty DNA, który otoczony jest po-
zbawionym os³onki p³aszczem bia³ko-
wym. W genomie HPV, sk³adaj¹cym
siê z ok. 5000 par zasad mo¿na ujaw-
niæ geny wczesne i póŸne. Geny
wczesne odpowiedzialne s¹ za repli-
kacjê DNA, transkrypcjê i transforma-
cjê. Geny póŸne koduj¹ tworzenie siê
kapsydu [7, 8]. Budowa molekularna
wszystkich typów HPV jest podobna.
Spoœród ponad 100 rodzajów wirusów
HPV, 38 wykazuje powinowactwo
do nab³onka okolic odbytu i narz¹dów
p³ciowych. Praktycznie we wszyst-
kich RSM wykrywa siê onkogeny ty-
pu HPV, z czego w ok. 70% RSM wy-
krywane s¹ szczepy HPV 16, 18
lub 45, 56 [9–11]. Stwierdzono, ¿e ge-
notyp HPV 18 czêœciej wystêpuje
w adenocarcinoma, zaœ HPV 16 w ko-
mórkach raka p³askonab³onkowego.
Wirusy HPV wykazuj¹ tropizm na-
b³onkowy i powoduj¹ zmiany w obrê-
bie b³on œluzowych i skóry. Zaka¿enie
rozpoczyna siê w momencie wnikniê-
cia wirusa do komórek warstwy pod-
stawnej nab³onka. Wirus namna¿a siê
wy³¹cznie w obrêbie j¹dra zaka¿onej
komórki, a wydalany jest wraz ze
z³uszczonym nab³onkiem [11, 12].
W zdecydowanej wiêkszoœci przypad-
ków (ponad 80%) zaka¿enie HPV ma
charakter przejœciowy i w ci¹gu kilku
miesiêcy zostanie zwalczone przez
uk³ad odpornoœciowy, nie pozostawia-
j¹c wykrywalnych zmian. W pozosta-
³ych 20% przypadków powsta³e zaka-
¿enie wywo³uje zmiany o typie CIN
[7]. U kobiet starszych czêœciej
stwierdza siê przetrwa³¹ postaæ zaka-
¿enia, z nastêpow¹ progresj¹ do zmian
wiêkszego stopnia, z których 1/3
przypadków przekszta³ca siê w inwa-
zyjn¹ postaæ nowotworu [13]. Wykry-
wanie HPV sta³o siê mo¿liwe dopiero
po wprowadzeniu metod stosowanych
w biologii molekularnej, a zw³aszcza
techniki ³añcuchowej PCR (polymera-
so chain reaction) [7, 11, 14]. Metoda
ta nale¿y w chwili obecnej do techni-
ki najczêœciej stosowanej. Wa¿nym
atutem tej metody jest jej czu³oœæ, wy-
dajnoϾ i specyficznoϾ. Najprost-
szym zastosowaniem reakcji PCR jest
wykazanie obecnoœci lub braku specy-
ficznego fragmentu DNA. Technika
PCR zosta³a wykorzystana w celu
szybkiego i precyzyjnego okreœlenia
obecnoœci lub braku wirusa HPV za-
równo w grupach niskiego, jak i wy-
sokiego ryzyka. Metoda ta pozwala
na wykazanie jednej kopii HPV

na 10

5

–10

6

komórek [11]. Sherlow

i wsp. [15] w teœcie wykrywania HPV
widz¹ narzêdzie przesiewowe pierw-
szego rzutu. S¹ sk³onni do wykony-
wania badañ cytologicznych tylko
wtedy, gdy w pochwie kobiet stwier-
dza siê typy HPV o wysokim poten-
cjale onkogennym.

Malarewicz [14] zwraca uwagê

na zbyt ma³e wykorzystanie kolpo-
skopii, zarówno ze wzglêdu na nie-
wielkie pojawianie siê w rozmazach
komórek atypowych, jak i otrzymy-
wane wyniki cytologiczne fa³szywie
negatywne. Kolposkopia powinna byæ
wykonywana u wszystkich badanych
cytologicznie i wprowadzona w tok
postêpowania diagnostycznego zmian
szyjki macicy u ka¿dej badanej kobie-
ty. Kobiety, u których wyniki badañ
na obecnoœæ HPV bêd¹ dodatnie, na-
le¿a³oby skierowaæ bezpoœrednio
na badanie kolposkopowe. Uwa¿a siê,
¿e u kobiet, u których w rozmazach
nie wykryto DNA HPV ryzyko roz-
woju CIN du¿ego stopnia przez 3 lata
jest ma³e i obecnie mog¹ one byæ le-
czone zachowawczo [7]. Chocia¿ rola
testu wykrywaj¹cego HPV w rozpozna-
waniu i monitorowaniu inwazyjnego
RSM oraz zapobieganiu tej chorobie
jest istotna, nale¿y d¹¿yæ do eradykacji
zaka¿enia HPV o wysokim potencjale
onkogennym poprzez szczepienia [16].
Najlepsza by³aby szczepionka wykazu-
j¹ca dzia³anie profilaktyczne i leczni-
cze. Nale¿y zauwa¿yæ, ¿e w produkcji
szczepionek wykorzystuje siê metody
in¿ynierii genetyczne gdy¿ wirusy te
nie rozmna¿aj¹ siê w konwencjonal-
nych hodowlach komórkowych. Wcze-
sne etapy zaka¿enia HPV nie wywo³u-
j¹ du¿ej odpowiedzi immunologicznej.
Jest to zwi¹zane z brakiem fazy proli-
feracyjnej cyklu wirusowego. HPV
mo¿e przez wiele lat przetrwaæ w fazie
uœpienia i dopiero odpowiednie bodŸce
(zaka¿enia innymi patogenami, mikro-
urazy) prowadz¹ce do pobudzenia pro-
liferacji aktywuj¹ replikacjê HPV.
W chwili powstania pierwszych bia³ek
wirusowych u czêœci osób zaka¿onych
pojawiaj¹ siê przeciwcia³a przeciw
bia³kom póŸnym (L1 i L2) otoczki wi-
rusa. Przeciwcia³a te, zw³aszcza w kla-
sie IgG i IgA, maj¹ zdolnoœæ neutraliza-
cji wirusa, jednak nie zapobiegaj¹
transformacji nowotworowej i nie eli-
minuj¹ komórek zaka¿onych [8]. Ostat-
nie badania doprowadzi³y do otrzyma-
nia tzw. cz¹stek wirusopodobnych VLP
(virus like paticles), które okaza³y siê
narzêdziem do wprowadzenia profi-
laktycznych szczepionek przeciw
HPV. Bia³ka L1 i L2 maj¹ zdolnoœæ

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

14

do tworzenia kapsydu (otoczki) wiru-
sa. Powsta³e VLP maj¹ zachowane
w pe³ni antygeny natywne i wywo³uj¹
produkcjê przeciwcia³ neutralizuj¹-
cych w klasie IgG i IgA. Wa¿ne jest,
¿e cz¹stki VLP nie zawieraj¹ wiruso-
wego DNA, tote¿ podanie leku jest
ca³kowicie bezpieczne i nie grozi
transformacj¹ komórek. Skutecznoœæ
VLP potwierdzono na modelach zwie-
rzêcych. Inn¹ strategi¹ przygotowania
szczepionki przeciw HPV jest stoso-
wanie himerycznych HPV VLP, zbu-
dowanych z bia³ek otoczki L1 i L2
oraz bia³ek wczesnych E2, E6 i E7.
Szczepionki te maj¹ podwójne dzia³a-
nie – profilaktyczne i terapeutyczne.
Powoduj¹ powstanie nie tylko prze-
ciwcia³ neutralizuj¹cych przeciw L1
i L2, ale te¿ swoistych przeciwcia³
cytotoksycznych, które rozpoznaj¹
epitopy bia³ek E2, E6 i E7 i eliminuj¹
komórki zaka¿one lub transformowa-
ne [8]. Dziêki badaniom przeprowa-
dzonym u ludzi poznano czas, jaki
musi up³yn¹æ od chwili wykrycia HPV
do powstania w surowicy przeciwcia³
przeciw okreœlonemu typowi HPV
[17]. W badaniach obejmuj¹cych 2392
kobiety w wieku 16–23 lat, metod¹
podwójnej œlepej próby podawano pla-
cebo lub szczepiono w dawce 40

μg

oczyszczonego bia³ka L1 VLP HPV 16.
Szczepionkê podawano w 3 dawkach
w dniu 0., po 2 i 6 mies. W czasie ob-
serwacji, trwaj¹cej przeciêtnie 17,4
mies. po podaniu 3. dawki szczepion-
ki, czêstoœæ utrzymuj¹cego siê zaka-
¿enia HPV w grupie kobiet otrzymu-
j¹cych placebo wynosi³a 3,8/100 ko-
biet i 0/100 kobiet w grupie szczepio-
nej [5].

Szczepionkê przeciw HPV oceniano

w wielooœrodkowych badaniach kli-
nicznych. Zawiera³a ona cz¹stki bia³ek
VLP HPV 16 i HPV 18, odpowiedzial-
nych za ok. 70% przypadków RSM
oraz HPV 6 i HPV 11 odpowiedzial-
nych za ok. 90% przypadków k³ykcin
koñczystych. Mimo ¿e wykazano sku-
tecznoœæ szczepionki u kobiet niebêd¹-
cych nosicielkami HPV, nie wiadomo,
jak d³ugo ta ochrona bêdzie siê utrzy-
mywaæ. Nadal nie wiadomo równie¿,
czy bêdzie konieczne podawanie
dawek przypominaj¹cych. Aby induko-
waæ odpowiedŸ immunologiczn¹
przed ekspozycj¹ na HPV, szczepieniu
powinny byæ poddawane osoby, u któ-
rych nie dosz³o jeszcze do zaka¿enia
HPV, lub które nie rozpoczê³y jeszcze
aktywnego ¿ycia p³ciowego [5]. Po-
wstaje pytanie, jak postêpowaæ z kobie-
tami, które s¹ ju¿ nosicielami szczepów
HPV przeciwko którym skierowana

jest szczepionka? Czy pacjentki te od-
nios¹ równie¿ korzyœæ ze szczepienia
– pozostaje otwartym pytaniem. Pierw-
sz¹ szczepionk¹ przeciw HPV w Polsce
jest niezakaŸna, rekombinowana, czte-
rowalentna szczepionka, otrzymana
z wirusopodobnych oczyszczonych
cz¹stek (VLP) g³ównego bia³ka kapsy-
du wirusowego HPV 6, 11, 16, 18. Wi-
rusopodobne cz¹stki nie zawieraj¹ wi-
rusowego DNA, dlatego nie maj¹ zdol-
noœci zaka¿enia komórek. Skutecznoœæ
szczepionki jest zwi¹zana z rozwojem
immunologicznej odpowiedzi humoral-
nej. Oceniano j¹ w 4 badaniach klinicz-
nych, obejmuj¹cych w sumie 20 541
kobiet w wieku 16–23 lat. Wykaza-
no 100% skutecznoϾ szczepionki.
Poziomy przeciwcia³ przeciw HPV
u osób, które otrzymywa³y placebo
i które w przesz³oœci przechodzi³y za-
ka¿enie HPV (seropozytywny ujemny
wynik PCR) by³y znacznie ni¿sze ni¿
indukowane przez szczepionkê. Ponad-
to poziomy przeciwcia³ przeciw HPV
u osób szczepionych pozostawa³y wy¿-
sze w czasie obserwacji fazy III. Szcze-
pionka nie zastêpuje rutynowych badañ
szyjki macicy, nie zapewnia równie¿
ochrony przeciw typom HPV nieobjê-
tych szczepionk¹, ani przeciw istniej¹-
cym zaka¿eniom HPV. Rutynowe
badania przesiewowe szyjki macicy po-
zostaj¹ niezwykle wa¿ne i powinny byæ
prowadzone. Zgodnie z rekomendacj¹
Polskiego Towarzystwa Ginekologicz-
nego [4] skuteczna prewencja pierwot-
na jako element profilaktyki RSM
powinna chroniæ kobietê przed zaka¿e-
niem i rozwojem przetrwa³ego zaka¿e-
nia onkogennemym typem wirus HPV.
Wyniki badañ dowodz¹ jednoznacz-
nie 100% skutecznoœci szczepionki
przeciwwirusowej VLP HPV 16, 18.
Populacyjnym szczepieniom profilak-
tycznym powinny byæ poddane dziew-
czêta pomiêdzy 12.–15. rokiem ¿ycia.
Szczepionka nie zwalnia od skrynin-
gowych badañ RSM. Szczepionka
przeciwko wirusowi HPV stwarza
mo¿liwoœæ zapobiegania RSM. Up³y-
nie jednak wiele lat, zanim bêdzie
mo¿na oceniæ skutecznoœæ tej metody.
Istnieje jednak obawa, czy kobiety
w fa³szywym poczuciu bezpieczeñstwa
nie bêd¹ zaniedba³y przesiewowych ba-
dañ szyjki macicy. Byæ mo¿e szczepion-
ka doprowadzi do tego, ¿e RSM bêdzie
– podobnie jak polio, ospa i inne zaka-
¿enia wirusowe, rzadk¹ chorob¹.

n

Piœmiennictwo

1. Zieliñski J. Rokosz M. Rak szyjki macicy

– czy mo¿na zmniejszyæ œmier telnoœæ
z powodu tej choroby w Polsce. Wspó³cz
Onkol 2000; 4: 216-7.

2. Altekrufs SF, Lacey JV, Brinton LA. Com-

parsion of human papilloma virus geno-
typs, sexual and reproductive risk factors
of cervical adenocarcionoma and squ-
amosus cell carcinoma. Northeastern
United States. Obstet Gynecol 2003;
188: 657-63.

3. Panek G. Czynniki rokownicze w raku

szyjki macicy. Ginekologia po Dyplo-
mie 2003; 3: 65-9.

4. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa

Ginekologicznego. Diagnostyka, profilak-
tyka i wczesne wykrywanie raka szyjki
macicy. Ginekologia po Dyplomie 2006;
8: 88-92.

5. Kessel K, Koutsky L. Szczepionka prze-

ciw HPV – czy dojdzie kiedyœ do likwidacji
raka szyjki macicy? Ginekologia po Dyplo-
mie 2004; 9: 72-6.

6. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM,

et al. Human papillomavirus is a neces-
sary cause of invasive cervical cancer
worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-9.

7. Kir van JJ, Herington CS. Zaka¿enie wi-

rusem brodawczaka ludzkiego a rak
szyjki macicy. Med Prakt Gin Pol 2002;
5–6: 36-45.

8. Majewski S. Z pogranicza alergologii.

Alergia 2002; 3: 14.

9. Clifford CM, Smith JS, Plummer M, et al.

Human papilloma virus types invasive
cervical cancer world wide meta analy-
sis. Br J Cancer 2003; 88: 63-73.

10. Mun

~

oz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al.

Epidemiologic classification of human
papillomavirus types associated with
cervical cancer. N Engl J Med 2003;
348: 518-27.

11. Olszak A, Kulig A, Smolarz B i wsp. Wy-

kr ywanie HPV – technika reakcji ³añcu-
chowej polimerazy (PCR) w utr walonych
w parafinie tkankach raka szyjki macicy.
Prz Menopauz 2003; 4: 36-9.

12. Southern SA, Harrington CS. Molecular

events in uterine cer vical cancer. Sex
Trans Inf 1988; 74: 101-9.

13. Ostor AG. Natural histor y of cer vical in-

traepithelial neoplasia: a cer vical re-
viev. Int J Gynecol Pathol

1993;

12: 182-92.

14. Malarewicz A. Cytologiczne badania prze-

siewowe raka szyjki macicy u kobiet i ich
znaczenie w okresie po menopauzie. Prz
Menopauz 2003; 5: 27-30.

15. Sherlaw-Johnson C, Gallivans S, Jenkins

D. Evaluating cervical cancer screening
programmes for developing countries. Int
Cancer 1997; 72: 210-6.

16. Onon TS, Kitchener HC. The use of

vaccines in treating cer vical cancer:
present status and future prospects.
Int J Gynecol Cancer 1999; 9: 265-78.

17. Car ter JJ, Kontsky LA, Huges JP, et al.

Comparsion of human papilloma virus
types 16, 18 capsid antibody respon-
ses following incidental infection. Infect
2000; 181: 1911-9.

Adres do korespondencji
dr med. Janusz Krasnodêbski
Oddzia³ Ginekologiczno-Po³o¿niczy
Szpital Ogólny im. Edmunda Wojty³y
ul. Wyspiañskiego 21
43-300 Bielsko-Bia³a