Warszawa 02-668, al. Lotników 22, Biuro Obsługi Rady Konsultacyjnej - tel.22 566 72 07, fax 22 566 72 02
A
A
G
G
E
E
N
N
C
C
J
J
A
A
O
O
C
C
E
E
N
N
Y
Y
T
T
E
E
C
C
H
H
N
N
O
O
L
L
O
O
G
G
I
I
I
I
M
M
E
E
D
D
Y
Y
C
C
Z
Z
N
N
Y
Y
C
C
H
H
Rada Konsultacyjna
Uchwała nr 30/09/2008 z dnia 30 czerwca 2008 r.
w sprawie finansowania rosiglitazonu (Avandia
®
)
w leczeniu cukrzycy typu II.
Rekomendacja
Rada Konsultacyjna rekomenduje Ministrowi Zdrowia
1
nieumieszczanie rosiglitazonu
(Avandia
®
) na liście leków refundowanych w leczeniu cukrzycy typu II.
Uzasadnienie rekomendacji
Leczenie rosiglitazonem w monoterapii oraz w połączeniu z innymi doustnymi lekami
stosowanymi w cukrzycy typu II powoduje obniŜenie poziomu hemoglobiny glikowanej, ale
brak bezpośrednich porównań leków utrudnia ocenę wielkości tego efektu. Zwraca uwagę
niekorzystny profil bezpieczeństwa rosiglitazonu, który powoduje podwyŜszone ryzyko
występowania zawału serca, ryzyko wystąpienia niewydolności serca lub zastoinowej
niewydolności serca i wyŜszą śmiertelność z powodów kardiologiczno-naczyniowych
u leczonych nim chorych. PoniewaŜ kontrolę poziomu glikemii moŜna osiągnąć stosując inne,
dostępne obecnie leki, umieszczanie rosiglitazonu na liście leków refundowanych nie jest
uzasadnione.
Tryb przygotowania rekomendacji
Ocena omawianej technologii przeprowadzona została przez AOTM na zlecenie Ministra Zdrowia
z dnia 03.01.2008r, na podstawie wniosku o umieszczenie leku w wykazach leków refundowanych,
złoŜonego w Ministerstwie Zdrowia.
Problem zdrowotny
Cukrzyca jest to grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu
wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąŜe się z uszkodzeniem, zaburzeniem
czynności i niewydolnością m.in. oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych. Najczęściej
występującym typem cukrzycy jest cukrzyca typu 2, stanowiąca około 90-95% przypadków
.
Szacunkowo w Polsce na cukrzycę cierpi około 5,4% ludności tj. około 2,1 mln osób.
Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia w 2006 roku było w Polsce 405541 pacjentów,
a w 2007 roku 427079 pacjentów leczonych z powodu cukrzycy w specjalistycznych poradniach
ambulatoryjnych i w szpitalach. Ocenia się, Ŝe w Polsce ponad połowę przypadków stanowią chorzy
niezdiagnozowani i w związku z tym nieleczeni. Chorobowość obu typów cukrzycy wykazuje ciągłą
tendencję wzrostową.
2,3,4
ObniŜenie poziomu glikemii w programie całościowego leczenia cukrzycy typu 2 (oprócz dąŜenia
do normalizacji dyslipidemii, ciśnienia tętniczego i masy ciała) ma podstawowe znaczenie
w zapobieganiu lub spowalnianiu postępu przewlekłych powikłań choroby (mikro- i makroangiopatii).
1
Rada Konsultacyjna działa na podstawie zarządzenia Ministra Zdrowia z dnia 30 czerwca 2006 r. w sprawie Agencji Oceny
Technologii Medycznych. Jej zadaniem jest przygotowywanie rekomendacji dla Ministra Zdrowia dotyczących finansowania
technologii medycznych ze środków publicznych.
2
Tatoń J., Czech A., Barnaś M.: Intensywne leczenie cukrzycy typu 2. Rekomendacje dla lekarzy praktyków, Wyd. Lek.
PZWL 2004, 15-167.
3
Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003, 26, supl. A, 5.
4
Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę
2005. Diabetologia Praktyczna 2004, t. 4, supl. D
Uchwała Rady Konsultacyjnej AOTM nr 30/09/2008 z dnia 30 czerwca 2008 r.
2/3
Standardowa terapia
Interwencja rekomendowana w Polsce w cukrzycy typu II:
•
w monoterapii: pochodne sulfonylomocznika, glinidy, akarboza, glitazony;
•
w terapii dwoma lekami: glitazony, pochodne sulfonylomocznika, akarboza, insulina;
•
w terapii trzema lekami: pochodne sulfonylomocznika, glinidy, akarboza, metformina.
5
Proponowana terapia
Rosiglitazon jest selektywnym antagonistą jądrowego receptora PPARγ (aktywowany przez
proliferatory peroksysomów receptor gamma) i naleŜy do leków przeciwcukrzycowych z grupy
tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki
tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby. Rosiglitazon zarejestrowano w leczeniu cukrzycy typu II:
•
w monoterapii u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie moŜna
wystarczająco kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych oraz nie moŜna
stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję,
•
w dwulekowej terapii doustnej z metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą),
u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii
maksymalnych tolerowanych dawek metforminy, a takŜe w terapii z pochodnymi
sulfonylomocznika, tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u których
stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest wystarczająco
kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika
•
w trzylekowej terapii doustnej z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów
(szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana
mimo stosowania dwulekowej terapii doustnej.
Skuteczność proponowanej terapii
Metaanaliza porównuje jedynie terapię dwulekową rosiglitazonem z metforminą lub pochodną
sulfonylomocznika z monoterapią metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Wyniki badań
dotyczących efektywności klinicznej rosiglitazonu wskazują na większe obniŜenie poziomu
hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w grupie terapii dwulekowej (metformina z rosiglitazonem;
pochodna sulfonylomocznika z rosiglitazonem) w porównaniu do monoterapii metforminą lub pochodną
sulfonylomocznika, co jest zgodne z ogólnie lepszymi efektami leczenia skojarzonego w porównaniu
z monoterapią. Zmiana poziomu FPG w stosunku do wartości wyjściowych jest większa w grupie
stosującej rosiglitazon zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Brak istotnych statystycznie
badań porównujących terapię dwulekową rosiglitazonem i metforminą lub pochodną sulfonylomocznika
ze standardową terapią - metformina plus pochodna sulfonylomocznika. Brak wyników badań
bezpośrednich porównujących rosiglitazon i pioglitazon. Badanie pośrednie wykazało zbliŜoną
skuteczność kontroli glikemii obu preparatów. W terapii trzema lekami dodanie rosiglitazonu do
standardowej terapii dwulekowej metforminą i pochodną sulfonylomocznika nieznacznie zmniejsza
stęŜenie hemoglobiny glikowanej.
6
Bezpieczeństwo terapii
Najczęstsze działania niepoŜądane, które były zgłaszane w populacji ponad 5000 pacjentów leczonych
rosiglitazonem w ramach badań klinicznych to: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość,
granulocytopenia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, zwiększenie masy ciała,
zwiększenie łaknienia, hipoglikemia, zawroty głowy, bóle głowy, niewydolność serca, niedokrwienie
serca, zaparcia, obrzęki.
Według metaanalizy wnioskodawcy u pacjentów, u których stosowano biterapię pochodną
sulfonylomocznika z rosiglitazonem oraz metforminą z rosiglitazonem występuje mniejsze ryzyko
wyłączenia z badania z powodu działań niepoŜądanych niŜ u pacjentów, u których stosowano
monoterapię pochodną sulfonylomocznika (RR = 0,52) lub metforminą (RR = 0,62). Stwierdzono
5
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2008, Diabetologia Praktyczna 2008, tom9, supl. A.
6
Opinia HAS, 31 maja 2006
Uchwała Rady Konsultacyjnej AOTM nr 30/09/2008 z dnia 30 czerwca 2008 r.
3/3
natomiast wyŜsze ryzyko wystąpienia epizodów hipoglikemii u pacjentów stosujących terapię dwoma
lekami (RR = 1.66).
Zarówno analiza wnioskodawcy, jak i wyszukane badania
7
potwierdzają wyŜsze ryzyko występowania
obrzęków u pacjentów stosujących rosiglitazon w porównaniu z innymi lekami lub placebo.
Stwierdzono podwyŜszone ryzyko występowania zawału serca w grupie pacjentów stosujących
rosiglitazon.
8
Ponadto u pacjentów przyjmujących rosiglitazon występuje podwyŜszone ryzyko
wystąpienia niewydolności serca lub zastoinowej niewydolności serca. Wyniki wskazują równieŜ
na wyŜszą śmiertelność z powodów kardiologiczno-naczyniowych u pacjentów stosujących rosiglitazon
(OR =1.64 - wynik na granicy istotności statystycznej)
9
.
Koszty terapii
Analiza farmakoekonomiczna przedstawiona przez wnioskodawcę została oparta na wynikach badań
klinicznych innych niŜ te, które przedstawiono w analizie efektywności klinicznej. Nie przedstawiono
porównania terapii rosiglitazonem z innymi komparatorami takimi jak pioglitazon. Analizowany
scenariusz zawiera populację pacjentów otyłych chorych na cukrzycę typu 2, a nie całą populację
chorych, jak we wskazaniach rejestracyjnych dla preparatu Avandia.
Wyliczony zdyskontowany koszt ICER dla QALY wynosi:
23 202 zł przy refundacji 50% przez NFZ,
36 026 zł przy refundacji 70% przez NFZ,
55 262 zł przy refundacji 100% przez NFZ,
a zdyskontowany koszt ICER dla LYG:
33 749 zł przy refundacji 50% przez NFZ,
52 402 zł przy refundacji 70% przez NFZ,
80 381 zł przy refundacji 100% przez NFZ.
Zmiany skuteczności rosiglitazonu w zakresie +/- 10% znacznie zmieniają wyniki analizy od 13 449 zł
do 108 704 zł za QALY i od 28 657 do 140 972 zł za LYG przy refundacji na poziomie 70% przez NFZ
(horyzont czasowy do końca Ŝycia pacjenta).
Wpływ na budŜet płatnika
Według analizy wnioskodawcy rosiglitazon moŜna włączyć docelowo u 29 935 pacjentów,
a po 5 latach, zakładając poprawę diagnostyki, u około 36 000 pacjentów. Liczba chorych z rozpoznaną
cukrzycą typu 2 wydaje się być nieznacznie zaniŜona (wg GUS – 1.231.200). Wartość rocznej terapii
rosiglitazonem wydaje się nieco zaniŜona i wynosi:
Koszt refundacji dla NFZ
Liczba pacjentów
na koniec roku
Refundacja
50%
Refundacja
70%
Refundacja
100%
w 1 roku od uzyskania ref.
6 272
3 152 259 zł
4 413 162 zł
6 195 361 zł
w 2 roku od uzyskania ref.
19 925
15 158 001 zł
21 221 201 zł
29 791 112 zł
w 3 roku od uzyskania ref.
28 408
26 999 478 zł
37 799 269 zł
53 064 022 zł
w 4 roku od uzyskania ref.
32 011
33 732 356 zł
47 225 299 zł
66 296 634 zł
w 5 roku od uzyskania ref.
35 999
38 000 567 zł
53 200 794 zł
74 685 258 zł
7
Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Berlie HD. Kalus JS.
Jaber LA. 2007.
8
Singh S.Loke Y.Furberg C. 2008,
Nissen S. Wolski K. 2007
.
9
Nissen S. Wolski K. 2007.