XII. GENETYKA NOWOTWORÓW
1. Rak jako złożona i ewoluująca choroba genetyczna.
2. Klasyczna genetyka nowotworu: onkogeny,
supresory, apoptoza
3. Alternatywne hipotezy tłumaczące rozwój raka.
4. Pluripotencja, rak, starzenie się.
1. Rak to złożona i
ewoluująca choroba
genetyczna.
.
1. Rak to złożona i
ewoluująca choroba
genetyczna.
1. Rak to złożona i
ewoluująca choroba
genetyczna.
2. Rak to wynik zmian w
kluczowych elementach
kontroli podziałów
komórkowych:
Onkogeny  geny
nadmiernie aktywujące
podziały komórkowe,
powstają po mutacji w
protoonkogenach, które
stymulują podziały w
sposób kontrolowany
sposób kontrolowany
Geny supresorowe 
normalnie powstrzymują
podziały komórkowe,
zmutowane nie potrafią
tego robić
Apoptoza 
geny supresujące podziały
utrzymuą też gotowość do
samouśmiercenia komórki
Powstawanie
onkogenów
Protoonkogeny mutują
do onkogenów gdy
zwiększy się ich liczba
(amplifikacja,
przeniesione zostaną do
miejsca zapewniającego
miejsca zapewniającego
intensywniejszą
ekspresję (translokacja),
lub zmieni się ich
sekwencja (mutacja
punktowa)
Zdarzają się też
przeniesienia do wirusów
(następna strona)
Przykładem onkogenu
wbudowanego w genom
retrowirusa jesr src w RSV
(wirus mięsaka drobiu).
Gen src produkuje kinazę
białkową stymulującą podziały
komórkowe
U ludzi wirusy z onkogenami nie
przenoszą się same ale
oczekują na ko-infekcję.
Cząstka
wirusa
RSV
Wśród genów
supresorowych
częstymi są geny,
które normalnie
regulują cykl
podziałów
komórkowych
negatywnie (czyli
negatywnie (czyli
normalnie
powstrzymują
podział.
Zmutowane nie
potrafią tego
robić.)
Przykład zmutowanego supresora
Gen supresorowy TP53 produkujący
białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.
Mutacje w TP53 znajduje się w
komórkach pobranych z więcej niż 60%
wszystkich nowotworów.
Przykład zmutowanego supresora
Gen supresorowy TP53 produkujący
aktywny p53
białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.
Mutacje w TP53 znajduje się w
komórkach pobranych z więcej niż 60%
aktywny p21
wszystkich nowotworów.
Wśród promotorów genów, których
Wśród promotorów genów, których
transkrypcję pobudza p53 jest gen
WAF1.
cyklina D nieaktywna
Produkowane przez niego białko p21
hamuje działanie kinaz stymulujących
podział. Gdy mutacja unieczynni białko
p53, p21 nie blokuje podziałów.
p53 może także aktywować apoptozę.
Czyli, bez aktywnego p53 apoptoza nie
brak sygnału podziału
zachodzi nawet gdy jest pożądana.
3. Alternatywne hipotezy genetyczne rozwoju raka
Wspomniana na początku wykładu ewolucja ku coraz
większej zdolności do niekontrolowanych podziałów może
mieć różne szczegółowe podłoża genetyczne. Nie są one do
końca poznane.
końca poznane.
Można wyróżnić trzy nurty hipotez koncentrujących się na
komórkach somatycznych i hipotezy odwołujące się do
komórek pluripotentnych.
3a. Hipoteza standardowa zakłada, że dla rozwoju raka potrzebne jest
nagromadzenie mutacji w genach odpowiedzialnych za kontrolowanie tempa i
liczby podziałów komórkowych
3 b. Zwolennicy hipotezy standardowej zmodyfikowanej podkreślają, że liczba
mutacji potrzebnych do przełamania wszystkich barier podziałów jest tak duża, że
rak może powstać tylko z komórek, w których mutacje są bardzo częste (bo np.
brakuje efektywnej naprawy DNA)
3c. Hipoteza paneuploidalna początek zmian widzi w powstaniu aneuploidii.
Stosunki ilościowe między produktami genów stają się zaburzone, ale niektóre
komórki mogą to przeżyć i bardzo się zmienić, np. w kierunku rakowym. Mutacje
onkogenne i supresorowe pojawiałyby się dopiero póz
niej.
3d. Hipoteza kataklizmu chromosomowego
Cell 2011
January 7
144:27-40
U 3% przebadanych pacjentów chorych na raka (u 25% na raka kości)
wykryto rearanżacje jednego ramienia, całego chromosomu, lub kilka
chromosomów. Powstały prawdopodobnie jednorazowo (np. połączenie
chromosomów o zbyt krótkich telomerach, porwanie, niehomologiczne
poskładanie). Protoonkogeny mogą być wtedy zwielokrotnione a supresory
utracone (są na to przykłady).
Wymienione wyżej scenariusze doprowadzają
do powstania jednego guza co z reguły nie jest
śmiertelne (choć może np. uciskać mózg).
Dopiero uzłośliwienie, czyli uzyskanie
zdolności do tworzenia podobnych guzów w
innych narządach ,jest niebezpieczne.
Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i
Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i
paneuploidalna nie muszą się wykluczać, a
jest nawet bardzo prawdopodobne, że się
uzupełniają.
.
4. Hipotezy łączące rozwój raka z pluripotencją
W ostatnich latach
upowszechnia się przekonanie,
że rak rozwija się głównie
(wyłącznie?) nie w typowych
komórkach somatycznych ale
odłożonych wśród nich
komórkach pluripotentnych
(progenitorowych).
Powodem jest to, że takie
komórki łatwo ulegają
przeprogramowaniu, a poza tym
mogą się dzielić przez o wiele
więcej pokoleń niż zwykłe
komórki somatyczne, co pozwala
na zgromadzenie wielu mutacji.
Cały proces trwa dziesiątki lat -
patrz następne strony
& ciąg wydarzeń może być taki:
- Odłożone w tkankach komórki pluripotentne pomagają
odtwarzać uszkodzenia tych tkanek
- Te komórki pluripotentne normalnie starzeją się (np. skracają
się ich telomery) chociaż wolno
- Ze starzejących się komórek pluripotentnych powstają coraz
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcają się we
wczesne komórki rakowe
- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzłośliwienie
& ciąg wydarzeń może być taki:
- Odłożone w tkankach komórki pluripotentne pomagają
odtwarzać uszkodzenia tych tkanek
- Te komórki pluripotentne normalnie starzeją się (np. skracają
się ich telomery) chociaż wolno
- Ze starzejących się komórek pluripotentnych powstają coraz
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcają się we
wczesne komórki rakowe
- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzłośliwienie
& ciąg wydarzeń może być taki:
- Odłożone w tkankach komórki pluripotentne pomagają
odtwarzać uszkodzenia tych tkanek
- Te komórki pluripotentne normalnie starzeją się (np. skracają
się ich telomery) chociaż wolno
- Ze starzejących się komórek pluripotentnych powstają coraz
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcają się we
wczesne komórki rakowe
- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzłośliwienie
& ciąg wydarzeń może być taki:
- Odłożone w tkankach komórki pluripotentne pomagają
odtwarzać uszkodzenia tych tkanek
- Te komórki pluripotentne normalnie starzeją się (np. skracają
się ich telomery) chociaż wolno
- Ze starzejących się komórek pluripotentnych powstają coraz
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcają się we
wczesne komórki rakowe
- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzłośliwienie
& ciąg wydarzeń może być taki:
- Odłożone w tkankach komórki pluripotentne pomagają
odtwarzać uszkodzenia tych tkanek
- Te komórki pluripotentne normalnie starzeją się (np. skracają
się ich telomery) chociaż wolno
- Ze starzejących się komórek pluripotentnych powstają coraz
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
gorszej jakości komórki wyspecjalizowane  tkanki się starzeją
- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcają się we
wczesne komórki rakowe
- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzłośliwienie
& co pokazuje ten schemat:
Czym zatem jest w normalnych warunkach starzenie się?
- Programem służącym do stopniowego wyciszania
pluripotencji somatycznych komórek macierzystych, zwłaszcza
gdy zdarzą się w nich jakieś uszkodzenia
- Nadmierna pluripotencja przy intensywnym metabolizmie
somatycznym prawdopodobnie musi z czasem doprowadzić
do zrakowacenia
do zrakowacenia
- W ewolucji istniał wybór: długie życie (bo wolne procesy
starzenia) ale z ryzykiem rozwoju raka, czy też krótsze
(intensywniejsze starzenie a się komórek), ale za to z
mniejszym ryzykiem raka
- Dobór naturalny prawdopodobnie doprowadził do
obserwowanej kompromisowej długości życia (dawniej i tak
rzadko osiąganej)
W sierpniu 2009 pojawiło się silne wsparcie dla hipotez
łączących pluripotencję z rakowaceniem
Komórki ssacze, z
których usunięto gen
kodujący p53 (główny
supresor raka)
przechodzą znacznie
częściej do
pluripotencji
pluripotencji
W sierpniu 2009 pojawiło się silne wsparcie dla hipotez
łączących pluripotencję z rakowaceniem
Komórki ssacze, z
których usunięto gen
kodujący p53 (główny
supresor raka)
przechodzą znacznie
częściej do
pluripotencji
pluripotencji
Co więcej, wystarczą
wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).
W sierpniu 2009 pojawiło się silne wsparcie dla hipotez
łączących pluripotencję z rakowaceniem
Komórki ssacze, z
których usunięto gen
kodujący p53 (główny
supresor raka)
przechodzą znacznie
częściej do
pluripotencji
pluripotencji
Co więcej, wystarczą
wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).
Ale, to znaczy, że
próby terapeutycznego
uruchomienia
pluripotencji mogą
doprowadzać do raka.
Na związek raka z pluripotencją wskazują niektóre
zaobserwowane niedawno zjawiska
- Eksperymentalne obniżenie potencjału replikacyjnego komórek
myszy (nadaktywny p53) zmniejsza ryzyko raka ale skraca życie
- Podobnie, myszy o sztucznie skróconych telomerach rzadziej
chorują na raka, ale żyją krócej
chorują na raka, ale żyją krócej
- Autofagia (kontrolowane otoczenie błoną i strawienie części
komórki) spowalnia wzrost ale pozwala usunąć uszkodzone białka,
niektóre onkogeny hamują autofagię by przyśpieszyć wzrost, ale
prowadzi to do gromadzenia uszkodzeń
- Szlaki sygnałowe szybkiego wzrostu (np. TOR) są nadaktywne w
komórkach rakowych (normalnie są mniej aktywne, by komórka nie
starzała się)