PRACA POGL
DOWA
Liliana Majkowska, Adam Stefański
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Pochodne sulfonylomocznika  czy można
je stosować u chorych na cukrzycę typu 2
ze współistniejącą chorobą wieńcową?
Sulphonylureas  can we use these drugs in type 2 diabetic patients
with coronary heart disease?
Liliana Majkowska
Ukończyła Wydział Lekarski Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, gdzie od kilkunastu lat pracuje w Klinice
Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii. Posiadane specjalizacje: IIo choroby wewnętrzne,
endokrynologia, diabetologia. Konsultant ds. diabetologii w województwie zachodniopomorskim, przewodnicząca
Zachodniopomorskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, członek Europejskiego Towarzystwa do
Badań nad cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes). Wcześniejsze zainteresowania naukowe
 procesy autoimmunologiczne w cukrzycy typu 1 (praca doktorska, I nagroda naukowa na zjez
dzie PTD w Krakowie,
udział w międzynarodowym programie standaryzacji metody oznaczania przeciwciał przeciwwyspowych ICA), w ostatnich
latach  problemy insulinooporności i nadciśnienia tętniczego w otyłości i cukrzycy typu 2 (praca habilitacyjna). Aktualna
tematyka badawcza  nadciśnienie tętnicze w cukrzycy, powikłania cukrzycy. Staże zagraniczne w ośrodkach diabeto-
logicznych w Kopenhadze i Düsseldorfie.
Adam Stefański
Ukończył studia medyczne w 1991 roku w Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Odbył kilkuletnie staże w laborato-
rium INSERM U.64 w Paryżu pod kierunkiem prof. Raymonda Ardaillou i w Klinice Nefrologii Uniwersytetu w Heidelbergu pod
kierunkiem prof. Eberharda Ritza. W 1997 roku obronił pracę doktorską na Uniwersytecie w Heidelbergu. W 2001 roku uzyskał
specjalizację IIo z zakresu chorób wewnętrznych. Obecnie jest adiunktem w Klinice Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Przemiany Materii PAM w Szczecinie.
Abstract
Patients with diabetes have two-threefold increased risk of channels are also found in cardiac muscle and they open in
coronary heart disease and twofold increased mortality af- response to reduced ATP concentration during ischaemia.
ter myocardial infarction associated mainly with left ventri- Opening results in vasodilatation that combats hypoxia and
cle failure. One contributor of increased morbidity and mor- ischaemia. Blockade of those channels may worsen post-
tality by ischaemic heart disease may be the use of sulpho- -ischaemic wall function, probably by preventing ischaemic
nylurea drugs which act by inhibiting ATP-sensitive potassi- preconditioning. Potentialy harmful effect of sulphonylureas
um channels (KATP). Sulphonylureas close the KATP channels can be counterbalanced by potential antiarrhythmic effect
of the pancreatic b-cells triggering insulin secretion. These due to prevention of shortening of the action potential dura-
tion following K+efflux through KATP channels. b-cell and car-
diac muscle KATP channels possess inner pore-forming sub-
unit Kir6.2 and different sulphonylureas receptor subunits
Adres do korespondencji: dr hab. med. Liliana Majkowska
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
(SUR). Experimental studies using cloned b-cell (Kir6.2/
i Chorób Przemiany Materii PAM
/SUR1) and cardiac (Kir6.2/SUR2A) KATP channels have
ul. Arkońska 4, 71 455 Szczecin
shown that tolbutamide and gliclazide interacts with high
tel. +48 (0 prefiks 91) 431 62 41, faks +48 (0 prefiks 91) 431 62 43
affinity with SUR1 but not SUR2A while glibenclamide and
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 1, 17 25
glimepiride block with high affinity both b-cell and cardiac
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643 3165
cloned KATP channels. Efficacy of sulphonylureas on cardiac
www.ddk.viamedica.pl
17
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
channels is markedly abolished by physiological concen- acute myocardial infarction. So, how we shall treat diabetic
tration of intracellular MgADP, suggesting that the drugs patients with ischaemic heart disease? It is generally accept-
may not be active in vivo. The clinical consequences of block- ed that in diabetic patients with acute myocardial infarction
ing myocardial KATP channels with sulphonylureas are still un- oral agents should be discontinued and insulin therapy com-
known. Studies UGDP, DIGAMI and several others showed menced. For stable coronary heart disease problem still re-
deleterious effect of sulphonylurea treatment on myocardial mains unresolved. Well conducted comparative clinical trials
infarction (mainly for glibenclamide) and prevention of myo- are still required to compare cardiac morbidity and mortality
cardial preconditioning during angioplasty (for glibenclamide in type 2 diabetic patients with ischaemic heart disease treat-
but not for glimepiride). UKDPS study and several other re- ed with insulin, glibenclamide, gliclazide or glimepiride.
cently published studies found no increase in cardiovascular key words: diabetes mellitus type 2, ischaemic heart
events with sulphonylurea drugs use and no significant drug disease, ATP-sensitive potassium channels, sulphony-
effects (glibenclamide, gliclazide, insulin) on mortality after lurea drugs, sulphonylureas receptor
Mechanizm działania leków tej grupy polega na zwięk-
Wstęp
szeniu wydzielania insuliny przez komórki b trzustki
Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) występuje i w niewielkim stopniu na poprawie insulinowrażliwości tka-
u około 5 7% populacji europejskiej (w Polsce ok. 1,5 mln nek, chociaż wydaje się, że wpływ na tkanki obwodowe
chorych). Dotyczy głównie ludzi powyżej 40 roku życia, wynika raczej z obniżenia glikemii i zmniejszenia efektu
otyłych, mało aktywnych fizycznie. Prawie 80% tych cho- glukotoksyczności niż z bezpośredniego działania PSM.
rych cierpi z powodu nadciśnienia tętniczego, a u 50% Działanie tych leków na trzustkę i wpływ hipoglikemi-
obecna jest dyslipidemia. Częstość występowania cho- zujący spowodowany zwiększonym wydzielaniem insu-
roby wieńcowej w wymienionej grupie chorych jest 2 3 liny zidentyfikowano w latach 40., jednak przez długi
razy większa niż u osób bez cukrzycy [1]. Śmiertelność czas mechanizmy komórkowe ich działania pozostawa-
w okresie okołozawałowym u chorych na cukrzycę jest ły nieznane. W latach 60. odkryto, że PSM powodują
dwukrotnie większa niż u osób bez cukrzycy [2]. Główną depolaryzację komórek b trzustki, następnie stwierdzo-
przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę jest w tym no, że jest ona wywołana zmniejszeniem przepuszczal-
okresie ostra niewydolność mięśnia sercowego, nato- ności błony komórkowej dla jonów potasu [3, 4]. Osta-
miast zaburzenia rytmu serca występują podobnie często tecznie, w 1985 roku wykazano, że mechanizm działa-
jak u osób bez cukrzycy [2]. nia PSM wiąże się z wpływem tych leków na kanały
potasowe zależne od ATP [5]. Leki tej grupy wiążą się
ze specyficznym receptorem na komórkach b, określa-
nym jako SUR (sulphonylurea receptor), w wyniku tego
Pochodne sulfonylomocznika
dochodzi do zamknięcia kanałów potasowych zależnych
 od sulfonamidów do endosulfin
od ATP i uruchomienia szeregu mechanizmów prowa-
Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu cukrzy- dzących do zwiększonego wydzielania insuliny [6, 7]. Ka-
cy typu 2 są pochodne sulfonylomocznika (PSM). Wy- nały potasowe ATP-zależne (KATP) składają się z podjed-
wodzą się one z odkrytych w latach 30. leków prze- nostek Kir6.2, ułożonych wewnętrznie i tworzących świa-
ciwbakteryjnych  sulfonamidów. W 1942 roku zaob- tło kanału, oraz z podjednostek zewnętrznych, regula-
serwowano, że stosowanie sulfonamidów może wy- cyjnych, stanowiących receptor SUR dla pochodnych
wołać hipoglikemię. Dalsze badania, w latach 50., do- sulfonylomocznika [8 10] (ryc. 1). W komórkach b obec-
prowadziły do wyodrębnienia leków o właściwościach na jest izoforma SUR1, podczas gdy w komórkach mięś-
hipoglikemizujących, ale pozbawionych działania an- nia sercowego występuje izoforma SUR2A, a w mięś-
tybakteryjnego. Pierwsze leki tej grupy zastosowane niach gładkich SUR2B [8, 11, 12]. Istnienie receptorów
w leczeniu cukrzycy to tolbutamid (1955 r.) i karbuta- tkankowych dla PSM stało się podstawą przypuszcze-
mid (1956 r.). nia, że istnieje endogenny ligand, który może się z nimi
Aktualnie znanych i stosowanych jest wiele leków hi- wiązać. Poszukiwania doprowadziły do wyizolowania
poglikemizujących będących pochodnymi sulfonylo- z mózgu świń a-endosulfiny i b-endosulfiny, które w wa-
mocznika. Różnią się one między sobą czasem, siłą runkach in vitro mają zdolność hamowania wiązania
działania i ryzykiem wywoływania hipoglikemii. Leki star- PSM z ich receptorem [13]. W ostatnim czasie sklono-
sze  I generacji, to: tolbutamid, karbutamid, chlorpro- wano ludzką a-endosulfinę, występującą w gruczołach
pamid, glicyklamid, glipolamid, tolazamid. Leki II gene- endokrynnych, mięśniach i mózgu [14]. Może się ona
racji to: glibenklamid, gliklazid, glimepirid, glipizid, gli- wiązać z błoną komórek b, wypierając związany tam
bornurid, glikwidon, glimidyna. wcześniej glibenklamid, hamuje ona także klonowane
www.ddk.viamedica.pl
18
Liliana Majkowska, Adam Stefański, Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
Depolaryzacja
SUR
Ca++
K+
BÅ‚ona PSM
Komórka
komórkowa
trzustki
Receptor
dla PSM
Kir6.2
K+
ATP
K+ Ca++
ADP
Glukoza
Rycina 1. Budowa kanału potasowego zależnego od ATP
Figure 1. Structure of ATP-sensitive potassium channel
Insulina
kanały potasowe ATP-zależne, stymulując wydzielanie
Rycina 3. Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika
insuliny niezależnie od stężenia glukozy [14].
(PSM) na komórki b trzustki
Figure 3. Mechanism of sulphonylurea drugs (SU) on the pancre-
atic b-cells
Aktywność kanałów potasowych
ATP-zależnych a wydzielanie insuliny
Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorami
Aktywność kanałów KATP jest hamowana przez wzrost SUR1 i w ten sposób bezpośrednio wpływają na kana-
stężenia ATP we wnętrzu komórki. Każde zmniejszenie ły KATP [16, 17]. Zmniejszają one aktywność kanałów
aktywności tych kanałów prowadzi do zwiększenia wy- potasowych, co powoduje ich zamknięcie i uruchamia
dzielania insuliny. W warunkach fizjologii wzrost stęże- opisany wcześniej ciąg zdarzeń prowadzący do wydzie-
nia glukozy w surowicy powoduje jej napływ do wnę- lania insuliny. Mechanizm ten uruchamiany jest także
trza komórek, wzrost stężenia jej metabolitów i w dal- przy niskich stężeniach glukozy (ryc. 3). W nienaruszo-
szej kolejności zwiększenie stężenia ATP w stosunku nych komórkach b kanały KATP są mniej wrażliwe na
do ADP. Efektem tego jest zamknięcie kanałów pota- wzrost stężeń ATP niż wówczas, gdy aktywność tę oce-
sowych ATP-zależnych, zmniejszony wypływ jonów po- nia się na fragmentach błon komórkowych [18].
tasowych z komórek i depolaryzacja błony komórko- Prawidłowość taką zauważono także w przypadku dzia-
wej. Prowadzi to do otwarcia kanałów wapniowych, łania pochodnych sulfonylomocznika [18, 19]. Praw-
z następowym napływem jonów Ca+2 do wnętrza ko- dopodobną przyczyną tego zjawiska jest obecność
mórki. Po połączeniu jonów Ca+2 z kalmoduliną insuli- w komórkach także innych związków, które wpływają
na nagromadzona w ziarnistościach komórkowych zos- na wrażliwość kanałów potasowych na ATP. Jednym
taje uwolniona i wydzielona z komórki [6, 15] (ryc. 2). z nich jest nukleotyd MgADP [20].
Stan spoczynku Wzrost glikemii
Depolaryzacja
Ca++
K+ K+
Ca++
K+
K+
Ca++
Ca++
ATP ATP
Insulina
Komórka
ADP ADP
trzustki
Glukoza
Insulina
Rycina 2. Wydzielanie insuliny stymulowane glukozą. Udział kanałów potasowych ATP-zależnych
Figure 2. Insulin secretion stimulated by glucose. Participation of ATP-sensitive potassium channels
www.ddk.viamedica.pl
19
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
wpływać także na powstawanie komorowych zaburzeń
Kanały potasowe ATP-zależne
rytmu. Otwarcie tych kanałów w czasie niedokrwienia
a niedokrwienie mięśnia sercowego
mięśnia sercowego powoduje wypływ jonów K+ na ze-
Kanały potasowe zależne od ATP znaleziono nie tylko wnątrz komórek, co wywołuje skrócenie potencjału
w błonach komórkowych komórek b wysp trzustki. Ich czynnościowego. Ta zmiana z kolei sprzyja powstawa-
obecność stwierdza się także w mięśniu sercowym, mięś- niu arytmii komorowych. Przypuszcza się, że stosowa-
niach gładkich, mięśniach szkieletowych, neuronach, ko- nie pochodnych sulfonylomocznika, prowadzące do za-
mórkach nabłonka. Działanie pochodnych sulfonylo- mknięcia kanałów potasowych, może równocześnie nor-
mocznika na kanały potasowe ATP-zależne nie jest wy- malizować skrócone potencjały czynnościowe, stano-
biórcze i nie dotyczy wyłącznie komórek b. Wiadomo, że wiąc ochronę przed zaburzeniami rytmu powstającymi
wywierają one wpływ także na kanały ATP/potasowe w czasie niedokrwienia. Według niektórych doniesień
w mięśniu sercowym. W warunkach podstawowych ka- stosowanie glibenklamidu może wywoływać efekt anty-
nały te pozostają zamknięte. Do ich otwarcia dochodzi arytmiczny. Został on zaobserwowany zarówno u ludzi,
w przypadku niedokrwienia i niedotlenienia komórek jak i u zwierząt [26 29]. Ewentualny efekt antyarytmiczny
mięśnia sercowego. Bodz
cem do otwarcia są: obniżenie tych leków w czasie niedokrwienia mięśnia sercowego
stężenia ATP, wzrost stężenia mleczanów oraz wzrost jo- byłby niewątpliwie korzystny.
nów wodorowych we wnętrzu komórki. Aktywacja i otwar-
cie tych kanałów w mięśniu sercowym odgrywa przy-
puszczalnie bardzo istotnÄ… rolÄ™ w powstawaniu zjawiska
Wpływ pochodnych sulfonylomocznika
preconditioning, czyli  przygotowania niedokrwiennego .
na zmiany niedokrwienne w sercu
Jest to adaptacyjny mechanizm ochronny występujący
w świetle badań klinicznych
w mięśniu sercowym w czasie jego niedokrwienia, pole-
i eksperymentalnych u ludzi
gający na tym, że krótkotrwałe epizody niedokrwienia
zwiększają jego tolerancję na kolejne, dłużej trwające nie- Badania eksperymentalne przeprowadzone na króli-
dokrwienie, zabezpieczając mięsień sercowy przed póz
- kach i psach wykazały, że korzystny wpływ zjawiska
niejszym, większym uszkodzeniem [21]. Mechanizm ten niedokrwiennego przygotowania, manifestujący się
ma odgrywać rolę w ograniczeniu strefy martwicy w cza- ograniczeniem strefy zawału, zanikał, gdy zwierzętom
sie zawału serca, brać udział w powstawaniu zjawiska podawano wcześniej glibenklamid [30, 31].
 rozgrzewania u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, Niepokój klinicystów co do możliwości niekorzystne-
jak również odgrywać ochronną rolę w czasie angiopla- go wpływu pochodnych sulfonylomocznika na przebieg
styki naczyń wieńcowych. Dokładny patomechanizm choroby wieńcowej wzbudziły już w latach 1970 1976
tego zjawiska nie jest znany, przypuszcza się jednak, że wyniki badania UGDP (University Group Diabetes Pro-
istotną rolę może odgrywać aktywacja i otwarcie kanałów gramme) [32, 33]. Okazało się, że w grupach osób leczo-
potasowych ATP-zależnych. Krótkotrwałe niedotlenienie nych lekami doustnymi (zarówno pochodną sulfonylo-
mięśnia sercowego prowadzi do zahamowania oksyda- mocznika  tolbutamidem, jak i pochodną biguanidu 
tywnej fosforylacji w mitochondriach. Z tego powodu wy- fenforminą) obserwowano większą śmiertelność z powo-
sokoenergetyczne fosforany, w tym ATP, nie są regenero- du schorzeń sercowo-naczyniowych niż w grupach osób,
wane. Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego ATP które były leczone insuliną lub otrzymywały placebo.
poniżej 1 mM powoduje otwarcie kanałów potasowych Zwiększona śmiertelność w grupie osób poddanych tera-
[22]. Aktywacja kanałów KATP sprawia, że dochodzi do pii lekami doustnymi wynikała z pogorszenia przebiegu
hiperpolaryzacji komórki, skrócenia potencjału czynnoś- istniejących chorób serca. Obserwowano większą śmier-
ciowego i zmniejszenia napływu wapnia do jej wnętrza telność w przebiegu zawałów serca i zwiększenie często-
[23, 24]. Efektem jest mniejsze zużycie ATP i zmniejsze- ści tzw.  zgonów sercowych . Nie stwierdzono natomiast
nie kurczliwości mięśnia, co oszczędza rezerwy energe- zwiększenia zachorowań na schorzenia układu sercowo-
tyczne mięśnia sercowego [25]. Zmniejszony napływ -naczyniowego. Wyniki tego badania podważa się jednak
wapnia do wnętrza komórek powoduje także rozszerze- ze względu na zastrzeżenia w stosunku do zastosowanej
nie naczyń w określonym obszarze mięśnia. w nim metodyki. Wątpliwości nie budzą natomiast wyniki
Można sądzić, że zamknięcie kanałów ATP/potaso- badania DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infu-
wych w mięśniu sercowym, wynikające z mechanizmu sion in Acute Myocardial Infarction), opublikowane w la-
działania pochodnych sulfonylomocznika, może być nie- tach 1995 1997, które sugerują, że stosowanie pochod-
korzystne dla chorych, zwłaszcza w przypadku współ- nych sulfonylomocznika może wywołać niekorzystny
istnienia cukrzycy i choroby wieńcowej. efekt u chorych z ostrym zawałem serca [34, 35]. W wy-
Wiadomo równocześnie, że zmiana aktywności ka- mienionym badaniu obserwowano 620 osób chorych na
nałów ATP/potasowych w mięśniu sercowym może cukrzycę, hospitalizowanych z powodu ostrego zawału
www.ddk.viamedica.pl
20
Liliana Majkowska, Adam Stefański, Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
serca. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy, dipirydamolu [37]. Zjawisko to można tłumaczyć na kilka
w których stosowano różne sposoby leczenia cukrzycy. sposobów. Pierwszy to wpływ glibenklamidu na ATP-za-
Jedna z grup otrzymywała w okresie okołozawałowym leżne kanały potasowe w sercu i związane z tym zmniej-
dożylny wlew insuliny i glukozy, z następowym 3-mie- szenie efektu ochronnego przygotowania niedokrwien-
sięcznym okresem intensywnej insulinoterapii w postaci nego, inne to zmiany przepływu wieńcowego pod wpły-
wielokrotnych wstrzyknięć insuliny podskórnie. Grupę wem glibenklamidu i insuliny, wreszcie możliwe jest bez-
kontrolną leczono dietą lub doustnymi lekami hipoglike- pośrednie dodatnie działanie inotropowe insuliny na nie-
mizującymi, w tym głównie pochodnymi sulfonylomocz- dokrwiony mięsień sercowy [38 40]. Prace eksperymen-
nika. Po okresie 12-miesięcznej obserwacji śmiertelność talne przeprowadzone u ludzi potwierdzają możliwość
w grupie osób leczonych insuliną wynosiła 18,6% i była niekorzystnego działania PSM w czasie niedokrwienia
istotnie mniejsza niż u osób z grupy kontrolnej (26,2%). mięśnia sercowego. Badanie, które przeprowadził Tomai
Po 3,5-letniej obserwacji śmiertelność w grupie osób le- i wsp. wykazało, że stosowanie glibenklamidu może zno-
czonych insuliną wynosiła 33% i była nadal istotnie mniej- sić ochronny wpływ zjawiska preconditioning na zmiany
sza niż w grupie kontrolnej, gdzie wynosiła 44%. Większa niedokrwienne w mięśniu sercowym w czasie angiopla-
śmiertelność była spowodowana głównie nagłymi zgo- styki naczyń wieńcowych [41]. U osób, które nie otrzymy-
nami i zakończonymi śmiercią powtórnymi zawałami ser- wały PSM, obniżenie odcinka ST w czasie drugiego wy-
ca. Różnic tych nie można wytłumaczyć gorszym wyrów- pełnienia balonu było mniejsze niż w czasie pierwszej
naniem metabolicznym cukrzycy, ponieważ w obydwu próby, co ma wynikać z protekcyjnego wpływu zjawiska
grupach było ono zbliżone. Stężenia hemoglobiny HbA1c  niedokrwiennego przygotowania . Efekt ochronny zni-
w grupie leczonych insuliną i w grupie kontrolnej były kał jednak, gdy chorym przed zabiegiem podawano gli-
podobne  po 3 miesiącach obserwacji wynosiły odpo- benklamid (w praktyce najczęściej stosowana pochodna
wiednio 7,1% i 7,5%; a po 12 miesiącach 7,3% i 7,6%. sulfonylomocznika). Także w badaniach Klepziga i wsp.
Wyniki badania DIGAMI nie rozstrzygają, czy różnice ob- podawanie glibenklamidu znosiło ochronny efekt zjawi-
serwowane w zakresie śmiertelności są wynikiem szko- ska preconditioning, polegający na mniejszym niedo-
dliwego działania PSM, czy korzystnego działania insuli- krwieniu w czasie drugiego i trzeciego wypełnienia balo-
ny, jednak stały się podstawą zaleceń dotyczących ko- nu podczas angioplastyki [42]. Z obserwacji tych samych
nieczności stosowania insuliny w okresie okołozawało- badaczy wynika, że stosowanie innej pochodnej sulfony-
wym u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależ- lomocznika  glimepiridu, nie wywoływało niekorzystne-
nie od dotychczasowego sposobu jej leczenia. WÄ…tpli- go efektu, obserwowanego w grupie otrzymujÄ…cej gliben-
wości co do bezpieczeństwa stosowania PSM w okresie klamid [42]. Negatywny wpływ glibenklamidu nie musi
okołozawałowym wnosi także badanie Garrata i wsp. [36]. być zatem charakterystyczny dla wszystkich leków tej gru-
W badaniu tym obserwowano grupę prawie 200 chorych py. Wydaje się, że różne pochodne sulfonylomocznika
na cukrzycę, poddanych angioplastyce wieńcowej z po- mogą mieć różne powinowactwo do kanałów ATP/pota-
wodu ostrego zawału serca. Stwierdzono, że przyjmowa- sowych w komórkach b trzustki i kanałów w komórkach
nie w tym okresie PSM wiązało ze wzrostem śmiertelności mięśnia sercowego.
w okresie okołozawałowym w porównaniu z innymi meto-
dami leczenia cukrzycy [36].
Nie można wykluczyć, że wpływ PSM na ATP-zależne
Powinowactwo różnych pochodnych
kanały potasowe w kardiomiocytach może być odpowie-
sulfonylomocznika do kanałów KATP
dzialny za upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego
komórek trzustki i komórek
w czasie jego niedokrwienia. Scognamiglio i wsp. porów-
mięśnia sercowego
nywali wpływ glibenklamidu i insuliny na kurczliwość
mięśnia sercowego u chorych na cukrzycą typu 2 i udo- Koncepcja sugerująca, że różne pochodne sulfonylo-
kumentowaną chorobą wieńcową [37]. W warunkach mocznika mogą mieć różne powinowactwo do recepto-
podstawowych nie stwierdzano różnicy w zakresie para- rów SUR, a także odmienny wpływ na kanały KATP w ko-
metrów echokardiograficznych między leczeniem gliben- mórkach b trzustki i komórkach mięśnia sercowego, stała
klamidem a insuliną. Różnica ta ujawniała się dopiero po się podstawą wielu badań eksperymentalnych przepro-
podaniu dipirydamolu, które prowadziło do ostrego nie- wadzonych na klonowanych kanałach KATP, wszczepio-
dokrwienia mięśnia sercowego. U chorych leczonych gli- nych do oocytów żaby Xenopus [43 47]. Pochodne sul-
benklamidem obserwowano wtedy powiększenie strefy fonylomocznika wchodzą w kontakt z kanałami KATP, wią-
objętej niedokrwiennymi zaburzeniami kurczliwości żąc się z podjednostkami Kir6.2/SUR w dwóch miejscach,
i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. U tych samych chorych przy czym w jednym z nich łączą się z małym, w drugim
po włączeniu do leczenia insuliny nie stwierdzano pogor- zaś  z dużym powinowactwem [45]. Wykazano, że tol-
szenia kurczliwości mięśnia sercowego pod wpływem butamid zastosowany w stężeniach odpowiadających te-
www.ddk.viamedica.pl
21
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
rapeutycznym hamuje aktywność kanałów KATP komórek błonowych wchodzą podjednostka Kir6.2 i podjednostki
b trzustki, wiążąc się z dużym powinowactwem do recep- SUR2A [52]. Niektórzy badacze sugerują jednak, że ka-
tora SUR1, nie zamyka natomiast kanałów potasowych nały te mogą być zbudowane także z podjednostki Kir6.1
komórek mięśnia sercowego, co świadczy o braku zdol- lub z obu podjednostek  Kir6.1 i Kir6.2  jednocześnie
ności silnego wiązania z receptorem SUR2 [43, 44, 48]. [53]. Inne wytłumaczenie obecności produktu genu Kir6.1
Podobne właściwości wykazuje gliklazid, który wiąże się w mięśniu sercowym i wzrostu jego ilości pod wpływem
z dużym powinowactwem z receptorem SUR1, natomiast niedokrwienia to założenie, że jest on istotną składową
powinowactwo wiązania z receptorem SUR2A kanałów mitochondrialnych kanałów potasowych, odgrywających
KATP mięśnia sercowego jest małe [45]. Glibenklamid na- według niektórych autorów kluczową rolę w mechani-
tomiast wiąże się z dużym powinowactwem z miejscami zmie ischaemic precontitioning [54]. Niezwykle interesu-
zarówno w receptorze SUR1 komórek b, jak i z recepto- jących informacji dostarczyły doświadczenia z myszami
rem SUR2A komórek mięśnia sercowego [43]. Badania pozbawionymi genów dla podjednostek Kir6.1 lub Kir6.2.
przeprowadzone na sklonowanych kanałach KATP wydają Stwierdzono, że u myszy nieposiadającej genu dla Kir6.1
się wskazywać, że podobne jak glibenklamid właściwo- częstość nagłej śmierci jest duża i wiąże się z samoist-
ści wiązania z receptorami SUR1 i SUR2A i SUR2B oraz nym uniesieniem odcinka ST. Wyciągnięto wniosek, że
hamowania aktywności kanałów ma także glimepirid [46]. kanał potasowy zawierający podjednostkę Kir6.1 jest
Jednak dla zablokowania aktywującego wpływu nikoran- niezwykle ważny dla regulacji napięcia naczyniowego,
dilu, który otwiera kanały KATP, w przypadku glimepiridu a jego nieprawidłowa struktura może prowadzić do nad-
i kanałów Kir6.2/SUR2B konieczne było równoczesne za- miernej kurczliwości naczyń wieńcowych i dławicy Prin-
stosowanie 3-krotnie większego stężenia ATP niż w przy- zmetala [55]. U myszy pozbawionych genu dla Kir6.2
padku glibenklamidu[47]. Należy podkreślić, że hamują- stwierdzono zaburzoną czynność błonowych kanałów
cy efekt tolbutamidu na kanały KATP komórek b, oceniany potasowych, a także zmienioną kurczliwość miocytów
w warunkach eksperymentu na fragmentach błon komór- [56]. Trudno ocenić, na ile te badania doświadczalne
kowych, jest niepełny i wynosi około 60% efektu obser- można odnieść do ludzi, ale wydaje się, że rodzaj pod-
wowanego w komórkach nienaruszonych, w których jednostki Kir6.x może mieć istotne znaczenie dla wpły-
można zaobserwować całkowite zamknięcie kanałów wu, jaki wywierają różne PSM na aktywność kanałów
[19]. Silniejszy efekt działania tolbutamidu w obrębie ca- potasowych w sercu, a co się z tym wiąże  na reakcję
łych komórek jest wynikiem obecności nukleotydu serca na niedokrwienie.
MgADP, który wyraz
nie wzmacnia efekt działania PSM
[49]. W warunkach fizjologicznych MgADP wpływa na
kanały KATP komórek b w dwojaki sposób  hamuje pod-
Wątpliwości co do niekorzystnego
jednostkÄ™ Kir6.2 i aktywuje podjednostkÄ™ SUR1 [50]. Leki
wpływu pochodnych sulfonylomocz-
z grupy PSM, wiążąc się z receptorem SUR1, znoszą
nika na mięsień sercowy
aktywujący wpływ MgADP na kanał potasowy, a efektem
tego jest nasilone, sumujące się działanie PSM i MgADP Niekorzystny wpływ PSM na niedokrwiony mięsień ser-
[45]. Zjawisko to wygląda jednak inaczej w kanałach KATP cowy nie jest więc wcale tak oczywisty, jak mogłoby się
komórek mięśnia sercowego. Okazuje się, że w tym przy- wydawać. Wątpliwości można mieć nawet w stosunku do
padku obecność fizjologicznych stężeń MgADP w istotny glibenklamidu, który w świetle niektórych doniesień mógł
sposób zmniejsza hamujący wpływ glibenklamidu na te się wydawać lekiem o jednoznacznie negatywnym wpły-
kanały [43, 45, 48]. W związku z tym wpływ PSM na wie na niedokrwiony mięsień sercowy. Wątpliwości co do
kanały KATP w komórkach mięśnia sercowego w warun- niekorzystnego wpływu PSM na mięsień sercowy budzą
kach in vivo może być znacznie słabszy niż w warunkach nie tylko trudności w przełożeniu wyników eksperymen-
eksperymentu in vitro. Można także przypuszczać, że tów in vitro na warunki in vivo, co opisano powyżej, ale
w warunkach fizjologicznych wpływ PSM, w tym także także wyniki niektórych badań klinicznych. W prospek-
glibenklamidu, na kanały KATP mięśnia sercowego może tywnym badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective
być znacznie mniejszy niż na komórki b trzustki. Innym Diabetic Study), do którego włączono około 5000 cho-
problemem jest kwestia, jaki wpływ wywierają PSM na rych na cukrzycę typu 2, obserwowanych następnie przez
serce, w zależności od rodzaju podjednostki Kir6.x wcho- wiele lat, stosowano różne metody leczenia  dietę, po-
dzącej w skład kanałów potasowych. W komórkach mięś- chodne sulfonylomocznika, biguanidy, insulinę [57]. Za-
nia sercowego mamy do czynienia z dwoma rodzajami sadnicze znaczenie dla wystąpienia powikłań miał nie
kanałów potasowych: błonowymi i mitochondrialnymi. rodzaj stosowanych leków, lecz stopień wyrównania cu-
Kanały mitochondrialne są bardzo słabo poznane, rów- krzycy. Wyniki cytowanego badania dowodzą, że ryzyko
nież na temat budowy kanałów błonowych trwa ciągle powikłań cukrzycowych było tym mniejsze, im lepsze było
dyskusja. Klasycznie przyjmuje się, że w skład kanałów wyrównanie cukrzycy (mierzone stężeniami HbA1c) i im
www.ddk.viamedica.pl
22
Liliana Majkowska, Adam Stefański, Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
niższe wartości ciśnienia tętniczego uzyskano w czasie ków u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą
leczenia chorych. Stosowanie glibenklamidu i chlorpro- chorobą wieńcową. Badania kliniczne i eksperymental-
pamidu nie wpłynęło na pogorszenie rokowania u tych ne nie przynoszą jednoznacznej odpowiedzi.
chorych. W opublikowanym niedawno badaniu Klamann Możliwy niekorzystny wpływ stosowania pochodnych
i wsp. także wykazali, że stosowanie glibenklamidu nie sulfonylomocznika u chorych na cukrzycę typu 2 ze
miało wpływu na śmiertelność u chorych na cukrzycę współistniejącą chorobą wieńcową legł u podstaw opinii
typu 2, hospitalizowanych z powodu zawału serca [58]. niektórych autorów, którzy w takich przypadkach pole-
Retrospektywne badanie objęło 6,5-letni okres obserwa- cają wyłącznie stosowanie diety i insuliny, a nie leków
cji w latach 1991 1997, grupa chorych na cukrzycę liczy- doustnych [60]. Według innych badań rodzaj stosowa-
ła około 600 osób. U chorych na cukrzycę śmiertelność nych leków nie wpływa na ryzyko wystąpienia powikłań,
w okresie okołozawałowym była większa niż u osób bez zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii [57].
cukrzycy, jednak w grupie leczonej glibenklamidem nie Wątpliwości nie budzi jedynie konieczność leczenia
obserwowano różnic w zakresie częstości zgonów w po- insuliną w okresie okołozawałowym, kiedy to powinna
równaniu z grupą leczoną lekami innymi niż PSM. Inte- być ona stosowana w postaci wlewu dożylnego u wszyst-
resujących wyników dostarczyło duże, retrospektywne ba- kich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od rodzaju
danie, które przeprowadzili Davies i wsp. [59]. W badaniu, leczenia prowadzonego przed zawałem. Zalecenia takie
którym objęto ponad 740 chorych na cukrzycę typu 2, zostały zawarte w oficjalnym stanowisku European Dia-
obserwowanych od momentu hospitalizacji z powodu za- betes Policy Group, opublikowanym w 1999 roku [61].
wału do 28 dnia po zawale, wykazano, że śmiertelność Wobec braku danych, które przesądzałyby o nieko-
u chorych na cukrzycę była ponad 2-krotnie większa niż rzystnym wpływie PSM na przebieg choroby wieńcowej,
u chorych bez cukrzycy (28% vs. 13%), jednak rodzaj nadal pozostają wątpliwości dotyczące stosowania leków
stosowanego leczenia (dieta, leki doustne, insulina) nie tej grupy u chorych z cukrzycą typu 2 i współistniejącą
miał wpływu na śmiertelność w okresie okołozawałowym. chorobą wieńcową. Według większości opinii mogą one
Równocześnie zaobserwowano, że w grupie osób leczo- być stosowane. Według niektórych w przypadku współ-
nych glibenklamidem częstość występowania migotania istnienia choroby wieńcowej leki z grupy PSM w ogóle
komór wynosiła około 11% i była zbliżona do częstości nie powinny być podawane. Istnieją również sugestie, że
występowania tego powikłania u chorych bez cukrzycy, u osób chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą
natomiast istotnie mniejsza niż u chorych leczonych gli- wieńcową w przypadku wskazań do stosowania doust-
klazidem (18%) czy insuliną (23%). Interesujące jest jed- nych leków hipoglikemizujących powinno się podawać te
nak to, dlaczego w grupie leczonej glibenklamidem, pochodne sulfonylomocznika, które wykazują duże powi-
mimo istotnie mniejszej częstości występowania ciężkich nowactwo do receptorów w komórkach b trzustki.
zaburzeń rytmu, śmiertelność była taka, jak w innych gru- Problem ciągle pozostaje niejasny i nie rozwiąże go
pach badanych. Główną przyczyną zgonów w tym bada- z pewnością sama identyfikacja swoistości poszczegól-
niu była ostra niewydolność krążenia. Może więc mamy nych pochodnych sulfonylomocznika dla receptorów
do czynienia z sytuacją wywierania niekorzystnego wpły- w komórkach b trzustki i mięśniu sercowym, oceniania
wu przez glibenklamid na niedokrwiony mięsień sercowy, nawet w najlepszych modelach eksperymentalnych. Nie-
który jest jednak kompensowany przez jego równocze- zbędne są prospektywne badania kliniczne, które wyjaś-
sny wpływ antyarytmogenny? Wątpliwości co do inter- nią, czy pochodne sulfonylomocznika istotnie mogą wy-
pretacji wyników tego badania może budzić fakt, że wierać tak niekorzystny wpływ, o jaki się je aktualnie
w grupie chorych leczonych glibenklamidem częściej niż podejrzewa i czy dotyczy to wszystkich leków tej grupy,
w innych grupach stosowano leczenie b-blokerami. Dane czy tylko niektórych pochodnych.
te nie były jednak uwzględnione przez autorów przy inter-
pretacji wyników.
Zalecenia terapeutyczne
Streszczenie
 wątpliwości nadal pozostają
U chorych na cukrzycę typu 2 choroba wieńcowa występuje
W świetle istniejących doniesień na temat możliwego
2 3 razy częściej niż u osób bez cukrzycy. Śmiertelność
niekorzystnego wpływu pochodnych sulfonylomocznika
w okresie okołozawałowym jest 2-krotnie większa i związana
na zmiany niedokrwienne w mięśniu sercowym, przy
najczęściej z ostrą niewydolnością lewej komory serca. Jed-
równoczesnym prawdopodobnym ich działaniu ochron-
nym z czynników wpływających na gorsze rokowanie jest
nym związanym z wpływem antyarytmogennym, istnieją
być może stosowanie pochodnych sulfonylomocznika
wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania tych le- (PSM), których działanie polega na hamowaniu aktywności
www.ddk.viamedica.pl
23
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
4. Henquin J.C. Tolbutamide stimulation and inhibition of insu-
kanałów potasowych zależnych od ATP (KATP) w komórkach
lin release: studies of the underlying ionic mechanisms in
b-trzustki. Pochodne sulfonylomocznika powodujÄ… zamkniÄ™-
isolated rat islets. Diabetologia 1980; 18: 151 160.
cie tych kanałów, co uruchamia ciąg zdarzeń prowadzący do
5. Sturgess N.C., Ashford M.L.J., Cook D.L., Hales C.N. The
wydzielenia nagromadzonej insuliny. Kanały KATP są obecne
sulfonylurea receptor may be an ATP-sensitive potassium
także w komórkach mięśnia sercowego. W czasie niedo-
channel. Lancet 1985; 31: 474 475.
krwienia, pod wpływem zmniejszenia stężenia ATP dochodzi 6. Ashcroft F.M., Gribble F.M. ATP-sensitive K+channels and
insulin secretion: Their role in health and disease. Diabetolo-
do ich otwarcia, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń,
gia 1999; 42: 903 919.
zmniejszenia niedokrwienia i niedotlenienia. Zamknięcie ka-
7. Ashcroft F.M., Rorsman P. Electrophysiology of the pancre-
nałów może pogarszać funkcję mięśnia sercowego poprzez
atic B-cell. Prog. Biophys. Mol. Biol. 1989; 54: 87 143.
zniesienie zjawiska hartowania niedokrwieniem (preconditio-
8. Aguilar-Bryan L., Nichols C.G., Wechsler S.W. Cloning of the
ning). Potencjalnie szkodliwy wpływ PSM na mięsień serco-
B-cell high-affinity sulphonylureas receptor: a regulator of in-
wy może być równoważony przez efekt antyarytmiczny, wy-
sulin secretion. Science 1995; 268: 423 425.
nikający z zapobiegania skróceniu potencjału czynnościo- 9. Sakura H., Ammala C., Smith P.A., Gribble F.M., Ashcroft
F.M. Cloning and functional expression of the cDNA encod-
wego związanego z wypływem potasu na zewnątrz przez
ing a novel ATP-sensitive potassium channel expressed in
otwarte kanały. Kanały KATP składają się z wewnętrznych pod-
pancreatic, Q-cells, brain, heart and sceletal muscle. FEBS
jednostek Kir6.2, stanowiących światło kanału, oraz z ze-
Lett. 1995; 377: 338 344.
wnętrznych podjednostek SUR, stanowiących receptor dla
10. Tucker S.J., Gribble F.M., Zhao C., Trapp S., Ashcroft F.M.
PSM. Badania na sklonowanych kanałach KATP komórek b
Truncation of Kir6.2 produces ATP-sensitive K-channels in
(Kir 6.2/SUR1) i kardiomiocytów (Kir 6.2/SUR2A) wykazały, the absence of the sulphonylurea receptor. Nature 1997; 387:
179 183.
że tolbutamid i gliklazid wiążą się z dużym powinowactwem
11. Inagaki N., Gonoi T., Clement J.P. A family of sulphonylurea
z receptorem SUR1, lecz nie z receptorem SUR2, podczas
receptors determines the properties of ATP-sensitive
gdy glibenklamid i glimepirid wiążą się z dużym powinowac-
K+channels. Neuron 1996; 16: 1011 1017.
twem zarówno z SUR1, jak i SUR2. Hamujący efekt PSM na
12. Isomoto S., Kondo C., Yamada M. A novel sulphonylurea re-
kanały KATP mięśnia sercowego jest znoszony przez fizjolo-
ceptor forms with BIR (KIR6.2) a smooth muscle type of ATP-
giczne stężenia nukleotydu MgADP, występującego we wnę- -sensitive K+channels. J. Biol. Chem. 1996; 271: 24321 24325.
13. Virsolvy A., Bruck M., Dufour M., Cauvin A., Lupo B., Bataille
trzu komórek, co sugeruje, że w warunkach in vivo leki tej
D. An endogenous ligand for the sulphonylurea receptor.
grupy mogą tracić swój wpływ na serce. Znaczenie kliniczne
FEBS Lett. 1988; 242: 65 69.
hamowania kanałów KATP mięśnia sercowego przez PSM po-
14. Heron L., Virsolvy A., Gribble F.M., Le Cam A., Ashcroft F.M.,
zostaje niejasne. W badaniach UGDP, DIGAMI i kilku innych
Bataille D. Cloning and functional properties of human a-en-
wykazano niekorzystny wpływ PSM na przebieg zawału ser-
dosulfine, a putative KATP channel regulator. Proc. Natl. Acad.
ca (głównie w przypadku glibenklamidu) oraz znoszenie zja-
Sci. USA 1998; 95: 8387 8391.
wiska hartowania niedokrwieniem w czasie zabiegów angio- 15. Gerich J.E. Oral hypoglycemic agents. N. Engl. J. Med. 1989;
321: 1231 1245.
plastyki (przez glibenklamid, ale nie glimepirid). Duże bada-
16. Ashcroft F.M., Ashcroft S.J.H. The sulphonylurea receptor.
nie UKPDS i kilka innych dużych, ostatnio opublikowanych
Biochim. Bipohys. Acta 1992; 1175: 45 59.
badań nie wykazały zwiększenia częstości incydentów ser-
17. Edwards G., Weston A.H. The pharmacology of ATP-sensi-
cowo-naczyniowych u osób leczonych PSM, ani wpływu sto-
tive potassium channels. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
sowanych leków (glibenklamid, gliklazid, insulina) na śmier-
1993; 33: 597 637.
telność w okresie okołozawałowym. Jak zatem powinno się 18. Zunckler B.J., Lenzen S., Manner K., Panten U., Trube G.
Concentration dependent effects of tolbutamide, meglitinide,
leczyć chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą wień-
glipizide, glibenclamide and diazoxide on ATP-regulated
cową? Ogólnie akceptowaną zasadą jest odstawienie leków
K+channels in pancreatic b-cells. Naunyn-Schmiedebergs
doustnych i stosowanie insuliny w okresie okołozawałowym
Ann. Pharmacol. 1988; 337: 225 230.
u wszystkich chorych na cukrzycÄ™. W przypadku stabilnej
19. Trube G., Rorsman P., Ohno-Shosaku T. Opposite effects of
choroby wieńcowej problem ciągle pozostaje niejasny. Do
tolbutamide and diazoxide on ATP-dependent K+-channel in
jego wyjaÅ›nienia konieczne jest przeprowadzenie badaÅ„ kli- pancreatic b-cells. Pflüg. Arch. 1986; 407: 493 499
.
20. Schwanstecher C., Dickel C., Panten U. Cytosolic nucleotides
nicznych oceniających incydenty sercowe i śmiertelność
enhance the tolbutamide sensitivity of the ATP-dependent
u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą
K-channel in mouse pancreatic b-cells by their combined
wieńcową, leczonych insuliną i różnymi lekami z grupy PSM
actions at inhibitory and stimulatory sites. Mol. Pharmacol.
(glibenklamid, gliklazid, glimepirid).
1992; 41: 480 486.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, choroba wieńcowa,
21. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with
kanały potasowe zależne od ATP, pochodne sulfonylo-
ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischaemic myocar-
dium. Circulation 1986; 74: 1124.
mocznika, receptor dla pochodnych sulfonylomocznika
22. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Na-
ture 1983; 305: 147 148.
23. Nakaya H., Takeda Y., Tohse N., Kanno M. Effects of ATP-
Piśmiennictwo
-sensitive K+ channel blockers on the action potential short-
1. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second Re- ening in hypoxic and ischaemic myocardium. Br. J. Pharma-
port. Technical Report Series 646. WHO Geneva 1980. col. 1991; 103: 1019 1026.
2. Yudkin J.S. Vascular Events and Diabetes: Acute Myocardial 24. Auchampach J.A., Maruyama M., Cavero I., Gross G.J. Phar-
Infarction and Stroke. W: K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A. macological evidence for a role of ATP-dependent potassi-
DeFronzo red. International Textbook of Diabetes Mellitus um channels in myocardial stunning. Circulation 1992; 86:
John Wiley & Sons 1997. 311 319.
3. Dean P.M., Mathews E.K. Electrical activity in pancreatic is- 25. Murry C.E., Richard V.J., Reimer K.A., Jennings R.B. Ischemic
let cells. Nature 1968; 219: 389 390. preconditioning slows energy metabolism and delays ultra-
www.ddk.viamedica.pl
24
Liliana Majkowska, Adam Stefański, Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
structural damage during a sustained ischemic episode. Circ. 43. Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue spec-
Res. 1990; 66: 913 931. ificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and b-cell
26. Lomuscio A., Vergani D., Marano L., Castagnone M., Fioren- KATP channels. Diabetes 1998; 47: 1412 1418.
tini C. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in 44. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Differential sensitivity of b-cell and
non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial inf- extrapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabetologia 1999;
arction. Cor. Art. Dis. 1994; 5: 767 771. 42: 845 848.
27. Cacciapuoti F., Spiezia R., Bianchi U., Lama D., D Avino M., 45. Gribble F.M., Tucker S.J., Ashcroft F.M. The interaction of nu-
Varricchio M. Effectiveness of glibenclamide on myocardial cleotides with tolbutamide block of cloned ATP-sensitive
ischemic ventricular arrhythmias in non-insulin-dependent K+ channel currents expressed in Xenopus oocytes: a rein-
diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 1991; 67: 843 847. terpretation. J. Physiol. Pt. 1997; 504: 35 45.
28. Kantor P.F., Coetzee W.A., Carmeliet E.E., Dennis S.C., 46. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned b-cell,
Opie L.H. Reduction of ischaemic K+ loss and arrhythmias in cardiac and smooth muscle KATP channels. Br. J. Pharmacol.
rat hearts. Effect of glibenclamide, a sulfonylurea. Circ. Res. 2001; 133: 193 199.
1990; 66: 478 485. 47. Reimann F., Ashcroft F.M., Gribble F.M. Structural basis for
29. Billman G.E., Avendano C.E., Halliwill J.R., Burroughs J.M. the interference between nicorandil and sulfonylurea action.
The effect of the ATP-dependent potassium channel antago- Diabetes 2001; 50: 2253 2259.
nist, glyburide, on coronary blood flow and susceptibility to 48. Venkatesh N., Lamp S.T., Weiss J.N. Sulfonylureas, ATP-sen-
ventricular fibrillation in unanesthetized dogs. J. Cardiovasc. sitive K+ channels and cellular K+ loss during hypoxia, is-
Pharmacol. 1993; 21: 197 204. chemia and metabolic inhibition in mammalian ventricle. Circ.
30. Toombs C.F., Moore T.L., Shebuski R.J. Limitation of infarct Res. 1991; 69: 623 637.
size in the rabbit by ischaemic preconditioning is reversible 49. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfony-
with glibenclamide. Cardiovacc. Res. 1993; 27: 617 622. lureas. Lessons from studies of cloned KATP channels.
31. Groos G.J., Auchampach J.A. Blockade of ATP-sensitive po- J. Diabetes Complications 2000; 14: 192 196.
tassium channels prevents myocardial preconditioning in 50. Zünkler B.J., Lins S., Ohno-Shosaku T., Trube G., Panten U.
dogs. Circ. Res. 1992; 70: 223 233. Cytosolic ADP enhances the sensitivity of tolbutamide of ATP-
32. The University Group Diabetes Program. Part II: Mortality re- -dependent K+ channel from pancreatic b-cells. FEBS Lett.
sults. Diabetes 1970; 19: 787 830. 1988; 239: 241 244.
33. University Group Diabetes Program. A study of the effects of 51. Hopkins W.F., Fatherazi S., Peter-Riesch B., Corkey B.E., Cook
hypoglycemic agents on vascular complications in patients D.L. Two sites for adenine-nucleotide regulation of ATP-
with adult onset diabetes. Diabetes 1976; 25: 1129 1153. -sensitive potassium channels in mouse pancreatic b-cells
34. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A., Herlitz J., Waldenström and HIT cells. J. Memb. Biol. 1992; 129: 287 295.
A., Wedel H. On behalf of the DIGAMI study group. Effects of 52. Aguilar-Bryan L., Clement J.P., Gonzalez G., Kunjilwar K., Ba-
insulin treatment on cause-specific one-year mortality and benko A., Bryan J. Toward understanding the assembly and
morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarc- structure of KATP channels. Physiol. Rev. 1998; 78: 227 245.
tion. Eur. Heart J. 1996; 17: 1337 1344. 53. Pountney D.J., Sun Z.Q., Porter L.M., Nitabach M.N., Naka-
35. Malmberg K. For the DIGAMI Study Group. Prospecitive ran- mura T.Y., Holmes D. i wsp. Is the molecular composition of
domized study of intensive insulin treatment on long-term K (ATP) channels more complex than originally thought?
survival after acute myocardial infarction in patients with dia- J. Mol. Cell Cardiol. 2001; 33 (8): 1541 1646.
betes mellitus. Br. Med. J. 1997; 314: 1512 1515. 54. Liu Y., Sato T., O Rourke B., Marban E. Mitochondrial ATP-
36. Garratt K.N., Brady P.A., Hassinger N.L., Grill D.E., Terzic A., -dependent potassium channels: Novel effectors of cardio-
Holmes D.R.J. Sulfonylurea drugs increase early mortality in protection? Circulation 1998; 97: 2463 2469.
patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for 55. Miki T., Suzuki M., Shibasaki T., Uemura H., Sato T., Yamagu-
acute myocardial infarction. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33: 119 chi K. i wsp. Mouse model of Prinzmetal angina by disruption
 124. of the inward rectifier Kir6.1. Nat. Med. 2002; 5: 466 472.
37. Scognamiglio R., Avogaro A., Vigili de Kreutzenberg S., 56. Suzuki M., Li R.A., Miki T., Uemura H., Sakamoto N., Ohmo-
Negut C., Palisi M., Bagolin E. i wsp. Effects of treatment to-Sekine Y. Functional roles of cardiac and vascular ATP-
with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced my- -sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout
ocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: mice. Circ. Res. 2001; 88 (6): 570 577.
808 812. 57. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6-year,
38. Legtenberg R.J., Houston R.J., Oeseburg B., Smits P. Ef- randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insu-
fects of sulfonylurea derivatives on ischemia-induced loss of lin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed
function in the isolated rat heart. Eur. J. Pharmacol. 2001; type 2 diabetes that could not be controlled with diet thera-
419: 85 92. py. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Ann.
39. McNulty P.H., Pfau S., Deckelbaum L.I. Effect of plasma in- Intern. Med. 1998; 128 (3): 165 175.
sulin level on myocardial blood flow and its mechanism of 58. Klamman A., Sarfert P., Launhardt V., Schulte G., Schmiegel
action. Am. J. Cardiol. 2000; 85: 161 165. W.H., Nauck M.A. Myocardial infarction in diabetic vs. non-
40. Doenst T., Richwine R.T., Bray M.S., Goodwin G.W., Frazier -diabetic subjects; survival and infarct size following therapy
O.H., Taegtmeyer H. Insulin improves functional and meta- with sulfonylureas (glibenclamide). Eur. Heart J. 2000; 21:
bolic recovery of reperfused working rat heart. Ann. Thorac. 220 229.
Surg. 1999; 67: 1682 1688. 59. Davis T.M., Parsons R.W., Broadhurst R.J., Hobbs M.S.T., Jam-
41. Tomai F., Crea F., Gasparone A., Versaci F., de Paulis R., de rozik K. Arrhythmias and mortality after myocardial infarction
Peppo A. P. i wsp. Ischemic preconditioning during coronary in diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 637 640.
angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP- 60. Berger M., Jörgens V., Mülhauser I. Rationale for the use of
-sensitive K+ channel blocker. Circulation 1994; 90: 700 705. insulin therapy alone as the pharmacological treatment of
42. Klepzig H., Kober G., Matter C., Luus H., Schneider H., Boede- type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; suppl. 3: C71 C75.
ker K.H. i wsp. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. 61. Guidelines for Diabetes Care. European Diabetes Policy
A double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride Group 1998 1999. International Diabetes Federation 1999.
and glibenclamide. Eur. Heart J. 1999; 20: 439 446. Diabetic Medicine 1999; V: 16.
www.ddk.viamedica.pl
25