Patofizjologia cukrzycy
Katedra Patofizjologii
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
J. Witowski 2009 UM Poznań
Cukrzyca to choroba
1. charakteryzujÄ…ca siÄ™ zaburzeniami metabolizmu
węglowodanów, białek i lipidów
2. wynikająca z braku sekrecji i/lub działania insuliny
3. objawiajÄ…ca siÄ™ hiperglikemiÄ…
J. Witowski 2009 UM Poznań
Insulina
Promuje magazynowanie energii i procesy wzrostowe
= ANABOLIZM
Hamuje zu\
ywanie energii i procesy rozpadu
= KATABOLIZM
Hormon Glukoza we krwi
Insulina
Glikokortykoidy
Glukagon
Hormon wzrostu
Adrenalina
J. Witowski 2009 UM Poznań
Insulina
W
TROBA: TKANKA TA
USZCZOWA:
Glikogenogeneza Wychwyt glukozy
Synteza lipidów Estryfikacja kwasów tłuszczowych
Glikogenoliza Lipoliza zgromadzonego tłuszczu
Glukoneogeneza
Utlenianie kw. tłuszczowych
Ketogeneza
CUKRZYCA STAN KATABOLICZNY
MI
ÅšNIE:
Hiperglikemia
Wychwyt glukozy
Zmniejszenie syntezy białka
Glikogenogeneza
Lipoliza
Synteza kw. nukleinowych
i białek
Wyniszczenie
Degradacja białek
J. Witowski 2009 UM Poznań
Nowa klasyfikacja cukrzycy
" Typ 1 (wynika ze zniszczenia komórek ²)
A. Na tle immunologicznym
B. Idiopatyczny
" Typ 2 (wynika z insulinooporności)
" Cukrzyca ciÄ™\
arnych
" Specyficzne typy cukrzycy
J. Witowski 2009 UM Poznań
Nowa klasyfikacja cukrzycy
Specyficzne typy cukrzycy:
a. mutacje upoÅ›ledzajÄ…ce funkcjÄ™ komórek ²
i syntezę insuliny, np. genów dla
wÄ…trobowego czynnika transkrypcyjnego, glukokinazy,
neurogennego czynnika ró\
nicujÄ…cego cukrzyca MODY
J. Witowski 2009 UM Poznań
Nowa klasyfikacja cukrzycy
" Specyficzne typy cukrzycy:
b. Mutacje zaburzające działanie insuliny
c. Choroby trzustki, np.
zapalenie, resekcje, nowotwory, mukowiscydoza, hemochromatoza
d. Zaburzenia endokrynne , np.
akromegalia, zespół Cushinga, glucagonoma, pheochromocytoma
e. Czynniki toksyczne, np.
Å›rodki deratyzacyjne, kortykosterydy, tiazydy, ²-mimetyki
f. Infekcje, np.
Ró\
yczka, cytomegalia
g. Rzadkie zaburzenia genetyczne z towarzyszÄ…cÄ… cukrzycÄ…, np.
zespoły Downa, Klinefeltera, Turnera, pląsawica Huntingtona
J. Witowski 2009 UM Poznań
Typ 1 cukrzycy
Typ 1 cukrzycy
GENY ÅšRODOWISKO
GENY ÅšRODOWISKO
REAKCJA AUTO-
REAKCJA AUTO-
IMMUNOLOGICZNA
IMMUNOLOGICZNA
ZNISZCZENIE
ZNISZCZENIE
KOMÓREK BETA
KOMÓREK BETA
NIEDOBÓR INSULINY
NIEDOBÓR INSULINY
CUKRZYCA TYPU 1
CUKRZYCA TYPU 1
J. Witowski 2009 UM Poznań
Wirus
Zaka\
enie
Zaka\
enie
Infekcja
Infekcja
miejscowa
uogólniona
wirusowe
wirusowe
a typ 1 cukrzycy
a typ 1 cukrzycy
Odpowiedz

Modyfikacja
immunologiczna
antygenów w
przy zaburzonej
komórkach beta
tolerancji
Reakcja przeciw
prawidłowym komórkom beta:
limfocyty T reagujÄ…ce krzy\
owo
-  molekularna mimikra
Reakcja przeciw
zmienionym komórkom beta:
limfocyty T autoreaktywne
Autoimmunologiczne
uszkodzenie
komórek beta
J. Witowski 2009 UM Poznań
Typ 1 cukrzycy
Typ 1 cukrzycy
Uraz
immunologiczny
Reakcja autoimmunologiczna
Predyspozycja
Stopniowy spadek
genetyczna
produkcji insuliny
Jawna cukrzyca
Czas (lata)
J. Witowski 2009 UM Poznań
Masa komórek beta (% maks.)
Typ 2 cukrzycy
GENY OTYA
OŚĆ
INSULINOOPORNOŚĆ
HIPERINSULINEMIA
" Otyłość trzewna:
" Bliz
nięta 80%
Tkanka tłuszczowa uwalnia mediatory,
" Rasa (nie-biali Amerykanie,
modulujące działanie insuliny:
ludność wysp Pacyfiku)
leptyna, adiponektyna
TNFÄ…, IL-6, CXCL5, rezystyna, RBP-4
J. Witowski 2009 UM Poznań
Insulinooporność
Zmniejszenie wykorzystania glukozy pod wpływem określonego stę\
enia insuliny
TK. TA
USZCZOWA W
TROBA
Zaburzenie produkcji
adipocytokin
Infiltracja makrofagów
Reutylizacja lipidów
Produkcja cytokin
Otyłość
pro-zapalnych
VLDL Ciała ketonowe
Niekontrolowane
Kwasica
uwalnianie kwasów
Hiperlipidemia ketonowa
tłuszczowych
J. Witowski 2009 UM Poznań
Insulinooporność
OTYA
OŚĆ
Stres lipidowy: Stres zapalny: Stres adipokrynowy:
" kw. tÅ‚uszczowe " NF-º " rezystyna
ºB
º
º
" długołańcuchowe-acyl-CoA TNFa " RBP-4
"
" ciała ketonowe " IL-6 " adiponektyna
Dysfunkcja receptora insulinowego
MI
ÅšNIE:
" wychwyt glukozy
Aminokwasy
" glikogenoliza
W
TROBA:
" synteza białka
" glukoneogeneza
" degradacja białka
Hiperglikemia
Zanik mięśni
J. Witowski 2009 UM Poznań
Insulinooporność
Insulinooporność
OTYA
OŚĆ
Stres lipidowy: Stres zapalny: Stres adipokrynowy:
" kw. tÅ‚uszczowe " NF-º " rezystyna
ºB
º
º
" długołańcuchowe-acyl-CoA TNFa " RBP-4
"
" ciała ketonowe " IL-6 " adiponektyna
Predyspozycja
Predyspozycja
TRZUSTKA
genetyczna ?
genetyczna ?
Wra\
liwe komórki beta:
" kontrola syntezy białka
Normalne komórki beta:
" synteza amyloidu (IAPP)
" sekrecja insuliny
" apoptoza komórek
" sekrecja insuliny
Kompensacyjna Względny niedobór
hipersinsulinemia insuliny
J. Witowski 2009 UM Poznań
Typ 2 cukrzycy
GENY OTYA
OŚĆ
HIPERINSULINEMIA
INSULINOOPORNOŚĆ
DYSFUNCJA
KOMÓREK ²
WZGL
DNY
NIEDOBÓR INSULINY
CUKRZYCA TYPU 2
J. Witowski 2009 UM Poznań
Ostre następstwa hiperglikemii
Hiperglikemia
Glukozuria
Hiperosmolarność Ketogeneza
Zaka\
enie dróg
Oddech
moczowych
Kwasica
Odwodnienie
Kussmaula
komórkowe
Poliuria
Hiperkaliemia
Utrata potasu
ÅšpiÄ…czka
Polidypsia
Wymioty
Hipoperfuzja
nerek
Odwodnienie
J. Witowski 2009 UM Poznań
ÅšpiÄ…czka cukrzycowa
ÅšpiÄ…czka ketonowa ÅšpiÄ…czka hiperosmolarna
Hiperglikemia Hiperglikemia
DominujÄ…ca przyczyna
Kwasica ketonowa Silne odwodnienie
Glikemia (mg/dl) 250 - 600 600  1200
Osmolarność (mOsm/l) 300  320 330  380
Odwodnienie +++ +++++
Ketoza ++++ +/-
Wodorowęglany (mmol/l) <15 23  28
pH 6.8 - 7.3 7.4
Rozwój Godziny Dni - tygodnie
Objawy brzuszne Tak Nie
J. Witowski 2009 UM Poznań
Powikłania naczyniowe cukrzycy
Mikronaczyniowe Makronaczyniowe
Retinopatia Choroba niedokrwienna serca
Nefropatia Udar mózgu
Neuropatia Choroba naczyń obwodowych
Angiopatia cukrzycowa
le\
y u podstaw cukrzycowych & patii
J. Witowski 2009 UM Poznań
Zaburzenia u podstaw angiopatii
Wytwarzanie reaktywnych form tlenu
Szlak alkoholi wielowodorotlenowych
Szlak heksozaminowy
Szlak kinazy białkowej C
Nieenzymatyczna glikozylacja białek
J. Witowski 2009 UM Poznań
Hiperglikemia i szlak poliolowy
Akumulacja sorbitolu
Obrzęk komórek
Zu\
ycie NADPH
SÅ‚aba regeneracja glutationu
Dysfunkcja Na/K-ATPazy
Niedobór mio-inozytolu
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
J. Witowski 2009 UM Poznań
Hiperglikemia i szlak PKC
Hiperglikemia
PKC
² ºB
VEGF ET-1 TGF-² PAI-1 NF-º
² º
² º
NO Kolagen
Zaburzenia
Reakcja
przepływu Upośledzenie
zapalna
fibrynolizy
Zakrzepy
Okluzja
Przepuszczalność
naczyń
naczyń
Włóknienie
Angiogeneza
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
J. Witowski 2009 UM Poznań
Działanie AGE
1. Macierz pozakomórkowa
" Sieciowanie kolagenu i oporność na
kolagenazy
" Nasilenie syntezy białek macierzy
" Zatrzymywanie LDL w macierzy pod
śródbłonkiem
2. Makrofagi
" Indukowanie produkcji mediatorów
zapalenia
" Zwiększony wychwyt AGE-LDL
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
J. Witowski 2009 UM Poznań
Działanie AGE
3. Mięśnie gładkie
" Nasilenie proliferacji
" Nasilenie produkcji fibronektyny
4. Komórki śródbłonka
" Zwiększenie przepuszczalności
" Indukcja produkcji endoteliny
" Usuwanie tlenku azotu
" Nasilenie ekspresji czÄ…steczek adhezyjnych
" Indukcja chemokin
" Uwalnianie tromboplastyny
Basta et al, Cardiovasc Res 2004; 116, 11
J. Witowski 2009 UM Poznań
Mikroangiopatia cukrzycowa
1. Dysfunkcja śródbłonka
2. Utrata pericytów
3. Mikrotętniaki i mikrozakrzepy
4. Pogrubienie błony podstawnej
5. Wzrost przepuszczalności naczyń
6. Wysięki i wynaczynienia
7. Upośledzenie ukrwienia tkanek
J. Witowski 2009 UM Poznań
Makroangiopatia cukrzycowa
CUKRZYCA
Dysfunkcja śródbłonka:
Zaburzenie wazodylatacji
tlenek azotu
Nierównowaga autonomiczna
Ä™! endotelina-1
Ä™!
Ä™!
Ä™!
ukł. przywspółczulny
Hiperlipidemia:
ę! ukł. współczulny ę! VLDL
Ä™! Ä™!
Ä™! Ä™!
Ä™! Ä™!
Stan zapalny
Ä™!
Ä™!
Ä™!
Predyspozycja do Ä™! oxLDL
nadciśnienia
Aktywność prozakrzepowa
prostacyklina
Ä™! PAI-1
Ä™!
Ä™!
Ä™!
MIAśDśYCA
J. Witowski 2009 UM Poznań
Choroba niedokrwienna serca w cukrzycy
" Częściej zmiany mnogie i rozsiane
" Częstsze pęknięcia blaszek mia\
d\
ycowych
" Częstsze zmiany zakrzepowe
" Śmiertelność dwukrotnie większa
" Częstsze powikłania pozawałowe
" Częstsza ponowna okluzja i zawał
" Częstsze powikłania po angioplastyce i by-passach
Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062
J. Witowski 2009 UM Poznań
Prawidłowa funkcja nerek
Nefropatia
" NO, PGE2, VEGF
" Hipertrofia kłębków
cukrzycowa
Hiperfiltracja
" Ekspansja mezangium
" Wzrost przepuszczalności
" Białkomocz
naczyń kłębuszka
" Uszkodzenie błony
Mikroalbuminuria
" Nadciśnienie
" podstawnej
< 300 mg / 24 h
(zagra\
ajÄ…ca nefropatia)
" Niewydolność nerek
" Włóknienie
" Spadek filtracji kłębkowej
" Apoptoza podocytów
Białkomocz
" Uszkodzenie błony
> 300 mg / 24 h
filtracyjnej
(jawna nefropatia)
" Przewodnienie
" Nadciśnienie
" Mocznica
Glomerulosclerosis
Niewydolność nerek
(dializa, przeszczep)
J. Witowski 2009 UM Poznań
Neuropatia cukrzycowa
Symetryczna polineuropatia dystalna
Neuropatia autonomiczna:
" Zaburzenia czucia
" Parestezje
Układ krą\
enia
" Ból
" Tachykardia
" Hipotensja ortostatyczna
"  Niemy zawał serca
Układ pokarmowy
" Upośledzenie opró\
niania \
ołądka
" Biegunki, zaparcia
Układ moczowo-płciowy
" Trudności w oddawaniu moczu
" Nietrzymanie moczu
" Impotencja
Inne
" Pocenie siÄ™
" Obni\
ona sekrecja katecholamin w czasie
hipoglikemii
Vinik et al. Diabetologia 2000; 43: 957
J. Witowski 2009 UM Poznań
Infekcje w cukrzycy
" Zaburzona funkcja fagocytów
" Zaburzone ukrwienie
" Hiperglikemia ułatwia proliferację
drobnoustrojów
Najczęstsze infekcje:
" Zaka\
enia dróg moczowych
" Zapalenie płuc
" Zaka\
enia skóry i tkanek miękkich
J. Witowski 2009 UM Poznań
Ryzyko powikłań w cukrzycy
Powikłania Względne ryzyko*
Åšlepota 20
Niewydolność nerek 25
Amputacja kończyn 40
Zawał serca 2-5
Udar mózgu 2-3
*w porównaniu do nie-cukrzyków
Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062
J. Witowski 2009 UM Poznań