Prof. dr hab. A.B. Ślebodziński, ENDO-CANIS, Skr.
mellitus with pituitary neoplasm in a horse and a dog. 11. Freestone J.F., Beadle R., Shoemaker K., Bessin R.T.,
Cornell Vet. 1962, 52, 133 134. Wolfsheimer K.J., Church C.: Improved insulin sen- poczt. 19 P, 60-968 Poznań 47
Apoptoza  programowana śmierć
komórki zakażone, uszkodzone, zmutowane
lub zbędne, np. występujące tylko na pew-
komórki. Część III. Rola apoptozy
nych etapach rozwoju. Poznano wiele czyn-
w procesach fizjologicznych
ników stymulujących apoptozę, a sygnałem
i patologicznych
do jej rozpoczęcia jest połączenie odpowied-
nich receptorów powierzchniowych z rodzi-
ny TNFR z ligandami lub zmiany zachodzÄ…-
Monika Baś1, Anna Cywińska1, Justyna Sokołowska2, Małgorzata Krzyżowska3 ce w mitochondriach. Po odebraniu  sygnału
z Zakładu Patofi zjologii1 oraz Pracowni Patologii Katedry Nauk Klinicznych2 i Pracowni śmierci w komórce uruchamiane są prze-
Immunologii Katedry Nauk Przedklinicznych3 Wydziału Medycyny Weterynaryjnej miany biochemiczne, które określa się jako
w Warszawie szlaki apoptozy: mitochondrialny i recepto-
rowy. Skutkiem tych przemian jest aktywa-
Apoptosis  programmed cell death. Part III. The role of apoptosis cja kaspaz i uruchomienie procesów prote-
in physiology and pathology. Baś M., Cywińska A., Sokołowska J., olitycznych i nukleolitycznych, prowadzących
Krzyżowska M. Faculty of Veterinary Medicine, Warsaw Agricultu- do pojawienia się charakterystycznych zmian
ral University. morfologicznych i śmierci komórki. W proce-
Apoptosis is an intrinsically programmed process of cell death. sie apoptozy ciągłość błony komórkowej jest
This deliberate suicide is critical for the elimination of unwanted or zachowana, zawartość obumierającej komór-
damaged cells from multicellular organisms. Apoptosis is responsi- ki jest otaczana fragmentami błony cytopla-
ble for the physiological deletion of cells during the embryonic de- zmatycznej, tworzą się tzw. ciałka apoptotycz-
velopment and serves as a balance to mitosis in regulating the size ne, które ostatecznie ulegają sfagocytowaniu
of animal tissues. This mode of cell death is also crucial for normal przez sąsiadujące komórki o właściwościach
tissue maintenance in adulthood. Malfunctioning of cell-suicide path- żernych. Komórki fagocytujące w przebiegu
ways disrupts this delicate balance and can lead to various disor- apoptozy wydzielajÄ… substancje hamujÄ…ce
ders, such as neurodegenerative or autoimmune diseases and can- proces zapalny.
cer. Apoptosis may also represent a host defense mechanism against Apoptoza pełni bardzo ważną rolę w licz-
the infections. On the other hand, many pathogens affect apoptosis, nych procesach fizjologicznych i patologicz-
depending on their invasive strategies. Here, we discuss the role of nych. Umożliwia precyzyjną kontrolę liczby
apoptosis in the embryogenesis, organogenesis, various physiolog- i rodzaju komórek w czasie ontogenezy i or-
ical processes such as immune system development, tissue involu- ganogenezy. Dzięki niej możliwa jest elimina-
tion or erythropoiesis and the pathology produced during infectious cja wytworzonych w nadmiarze komórek em-
diseases. brionalnych oraz usunięcie komórek uszko-
Keywords: apoptosis, embryogenesis, erythropoiesis, lymphocy- dzonych w takim stopniu, że ich przeżycie
tes, neutrophils, infections. byłoby niekorzystne dla organizmu. Apopto-
Apoptoza, nazywana też programowaną cję komórek bez pobudzania procesu zapal- za odgrywa też ważną rolę w przebiegu wie-
śmiercią komórki, jest aktywnym, uporząd- nego i uszkodzenia otaczających tkanek. Na lu chorób. Zaburzenia procesu programowa-
kowanym procesem umożliwiającym elimina- drodze apoptozy z organizmu usuwane są nej śmierci komórek towarzyszą chorobom
ŻYCIE WETERYNARYJNE 2004, 79 (12) 671
PRACE POGL
DOWE
nowotworowym, degeneracyjnym, alergiom wa istotną rolę na etapie kształtowania ukła- stości różnego typu m.in. talasemii, zespo-
czy przewlekłym zapaleniom. du nerwowego. We wczesnej embriogene- łu mielodysplastycznego lub niedokrwisto-
zie neurony są bardzo liczne, potem znacz- ści aplastycznej (6).
Apoptoza w procesach na ich część ulega programowanej śmierci.
fizjologicznych Wykazano, że na etapie tworzenia się rzez
- Apoptoza w procesie
by mózgu ginie ich aż 50% (1). Kuida zaob- dojrzewania limfocytów T
Programowana śmierć komórek serwował, że myszy, którym usunięto gen ko-
w procesach rozwojowych dujący kaspazę 3 (3) padają w okresie oko- Programowana śmierć komórek odgrywa
łourodzeniowym, a przyczyną ich śmierci jest ogromną rolę w prawidłowym funkcjonowa-
W trakcie rozwoju każdego organizmu zahamowanie apoptozy określonej populacji niu układu odpornościowego. W trakcie doj-
wielokomórkowego część komórek ginie. komórek neuroepithelium. Apoptoza u ssa- rzewania tymocytów w grasicy następuje kil-
Niektórzy autorzy określają ten proces jako ków jest też procesem niezbędnym do pra- ka etapów selekcji, podczas których docho-
programowaną śmierć komórek i odróżnia- widłowego kształtowania się układu rozrod- dzi do eliminacji ponad 95% komórek (5). Tak
ją go od apoptozy. Podstawą do takiego roz- czego. W trakcie rozwoju narządów rozrod- bezwzględna selekcja jest warunkiem utrzy-
różnienia jest rodzaj bodz
ca wywołującego czych u obydwu płci wytwarzają się zarówno mania tolerancji wobec własnych antygenów.
śmierć komórki oraz obecność charaktery- przewody śródnerczowe, tzw. przewody Wolf- Jej celem jest wyłonienie puli limfocytów T
stycznych zmian morfologicznych. Progra- fa (póz
niejsze najądrza, powrózek nasienny rozpoznających obce antygeny w połączeniu
mowana śmierć komórki wywoływana jest i pęcherzyki nasienne), jak i przewody przy- z własnymi cząsteczkami MHC. Na jednym
wyłącznie przez bodz
ce fizjologiczne i nie Å›ródnerczowe, tzw. przewody Müllera (póz
- z etapów selekcji dochodzi do sprawdzenia,
zawsze towarzyszą jej zmiany morfologicz- niejsze jajowody, macica i część pochwy). czy w wyniku rearanżacji genów, kodujących
ne charakterystyczne dla apoptozy (1). Jed- Na kolejnych etapach rozwoju, dziÄ™ki apop- podjednostki Ä… i ² powstaÅ‚y receptory TCR
nak określenia  programowana śmierć ko- tozie dochodzi do zaniku przewodów niewła- prawidłowo rozpoznające prezentowany anty-
mórek i  apoptoza są powszechnie utoż- ściwych dla płci osobnika (1, 3). gen. Jeśli dojrzewający tymocyt nie rozpozna
samiane. Bardzo dobrze zbadanym procesem żadnego antygenu, wówczas ulega apopto-
W 2002 r. odkrycia związane z genetyczną jest formowanie się palców u wyżej uorga- zie. Programowanej śmierci ulegają też takie
regulacją procesów rozwoju narządów oraz nizowanych kręgowców (4). Wykazano, że tymocyty, które charakteryzuje zbyt wysokie
regulacją samobójczej śmierci komórek, tzw. programowana śmierć komórek występują- powinowactwo do własnego MHC.
apoptozy (2), uhonorowano nagrodą Nobla cych pomiędzy palcami u rozwijającego się
w dziedzinie medycyny i fizjologii. Laureaci: zarodka jest etapem niezbędnym do prawi- Apoptoza w przebiegu
Robert Horvitz, Sydney Bremar i John Sulston dłowego ukształtowania się dystalnych czę- fizjologicznej inwolucji
badali procesy rozwojowe i ich regulację, po- ści kończyn. narządów
sługując się modelem nicienia Caenorhaboli- W życiu płodowym ssaków apoptoza od-
tis elegans. Sulston prześledził wszystkie po- grywa ważną rolę w rozwoju układu odpor- Grasica z wiekiem ulega inwolucji. Sam
działy komórek u C. elegans. W wyniku tych nościowego. Prekursory tymocytów, najpierw narząd nie zmniejsza się, ale obszary limfo-
podziałów powstaje 1090 komórek, z których z wątroby, a następnie ze szpiku dostają się epitelialne zastępowane są przez tkanki łącz-
131 obumiera w trakcie rozwoju. Każdy ro- do grasicy płodu. Tymocyty intensywnie się ną i tłuszczową. Wykazano, że fizjologiczny
bak rozwija się tak samo i w stadium doro- dzielą, jednak około 95% z nich ginie na sku- zanik grasicy ma ścisły związek z procesa-
słym ma zawsze 959 komórek. Ten sam ba- tek apoptozy w grasicy (5). mi apoptotycznymi (7, 8). Yajima i wsp. (7)
dacz dowiódł też, że podziały, różnicowanie Chociaż programowana śmierć komórek prowadzili doświadczenia z użyciem myszy
i śmierć komórek przebiegają zawsze w ten jest bardzo ważna w przebiegu ontogene- genetycznie pozbawionych receptorów Fas
sam sposób. U innych nicieni odsetek komó- zy i organogenezy pełni ona także niezwy- w grasicy (Fas / ). U tych zwierząt nie zaob-
rek ulegających apoptozie w trakcie rozwoju kle istotną rolę w prawidłowym funkcjono- serwowano żadnych różnic w morfologii gru-
jest podobny i wynosi około 15% (3). waniu organizmów także poza okresem ich czołu, jak również w procesach różnicowania
Zasadnicze znaczenie programowanej rozwoju (6, 7). tymocytów, w porównaniu do myszy niezmo-
śmierci komórek w rozwoju tkanek i narządów dyfikowanych. Jednocześnie wykazano, że
zwróciło uwagę embriologów na zaburzenia Apoptoza w erytropoezie zarówno tymocyty, jak i komórki nabłonkowe
jej przebiegu i na powstawanie wad wrodzo- grasicy znokautowanych genetycznie myszy,
nych u ludzi i u zwierząt. Od apoptozy zależy Prawidłowe funkcjonowanie układu krwio- były wrażliwe na sygnały śmierci i po poda-
prawidłowe modelowanie tkanek i narządów twórczego jest możliwe dzięki zachowaniu niu zwierzętom przeciwciał monoklonalnych
w czasie embriogenezy. Sulston wykazał, że równowagi między procesami wytwarzania przeciwko CD3, białku czynnościowo zwią-
doświadczalne wykluczenie apoptozy wystę- i obumierania komórek krwi. Wykazano, że zanemu z TCR, obserwowano apoptozę ko-
pującej fizjologicznie w przebiegu rozwoju C. niektóre kaspazy ulegają fizjologicznej akty- mórek nabłonka grasicy i prekursorów limfo-
elegans nie powoduje śmierci robaków, jed- wacji w trakcie różnicowania i dojrzewania cytów T. Przeprowadzono też doświadczenia
nak wywołuje u nich zaburzenia rozwojowe. krwinek (6). Wiadomo, że obniżenie pozio- z użyciem myszy Fas / napromieniowanych
Podobne doświadczenia przeprowadzili Whi- mu erytropoetyny  czynnika pobudzającego w celu całkowitego zniszczenia komórek szpi-
te i wsp. (3) z użyciem pcheł, u których, ina- erytropoezę, stymuluje procesy apoptotycz- ku. U tych zwierząt inwolucję grasicy zaobser-
czej niż ma to miejsce w przypadku nicieni, ne różnicujących się komórek krwi, a szcze- wowano dopiero po przeszczepieniu szpiku
wykluczenie apoptozy na etapie embrioge- gólnie wrażliwe na  sygnały śmierci są pre- od myszy nie poddanych modyfikacjom ge-
nezy zawsze prowadziło do śmierci. U ssa- kursory krwinek czerwonych. Zaburzenia pro- netycznym ani napromieniowaniu (7). W ba-
ków prawidłowy przebieg apoptozy w czasie gramowanej śmierci komórek na poziomie daniach in vitro wielokrotnie wykazano, że ty-
rozwoju jest równie ważny. Apoptoza odgry- erytropoezy mogą prowadzić do niedokrwi- mocyty starszych osobników wykazują mniej-
672 ŻYCIE WETERYNARYJNE 2004, 79 (12)
PRACE POGL
DOWE
szą zdolność proliferacji i większą skłonność waga procesów proliferacyjnych może pro- Apoptoza w zakażeniach
do ulegania śmierci na drodze apoptozy niż wadzić do nadmiernego rozrostu gruczołu.
tymocyty izolowane od osobników młodych. Apoptoza może również być skutkiem nad- Wiadomo, że charakter procesu zapal-
Warto zaznaczyć, że tego rodzaju obserwacje miernej stymulacji hormonalnej, np. nadmiar nego zależy m.in. od rodzaju patogenu, któ-
w pewnym stopniu ukierunkowały doświad- progesteronu stymuluje u samicy chomika za- ry wtargnął do organizmu. Czynniki zakaz
ne
czenia mające na celu opracowanie metod nik endometrium. Podobnie glikokortykoste- można też podzielić na działające proapop-
hamowania naturalnej inwolucji grasicy i  od- roidy u wielu gatunków zwierząt powodują totycznie i antyapoptotyczne.
mładzania tego narządu u starszych osób atrofię tkanki limfoidalnej (1). Hormony płcio- Chlamydie należą do czynników choro-
(8). Z drugiej strony wiadomo, że zaburze- we pełnią ważną rolę w modulowaniu reakcji botwórczych, które hamują przebieg apop-
nia w przebiegu naturalnej apoptozy w grasi- immunologicznych zachodzących w przebie- tozy i w ten sposób zapewniają sobie prze-
cy mogą wiązać się z wystąpieniem ciężkich gu ciąży. Shirshev i wsp. wykazali, że u kobiet życie w komórkach gospodarza (21, 22). Jest
chorób, m.in. miastenii u ludzi (9). fizjologiczny poziom estradiolu, progestero- to możliwe m.in. dzięki stymulacji wytwarza-
Apoptoza pełni istotną rolę w natural- nu i gonadotropiny kosmówkowej stymuluje nia IFN-ł w trakcie zakażenia oraz modulacji
nej inwolucji narządów i struktur pozostają- apoptozę limfocytów CD8+ i hamuje apop- ekspresji receptorów powierzchniowych ko-
cych pod ścisłą kontrolą układu hormonalne- tozę limfocytów CD4+ w pierwszym tryme- mórek. W eliminacji zakażenia tymi drobno-
go. Fizjologiczny zanik gruczołu krokowego, strze ciąży, natomiast w trzecim trymestrze ustrojami istotną rolę odgrywa TNF-ą, czyn-
zanik gruczołu mlekowego, cykliczne zmia- programowana śmierć obwodowych limfo- nik ten wyzwala apoptozę zarówno komórek
ny w macicy, zanik ciałka żółtego i inwolucja cytów T jest hamowana (18). Z badań tych zakażonych, jak i zdrowych. Jednocześnie ist-
macicy po porodzie zależą w dużym stop- wynika ponadto, że wpływ hormonów płcio- nieje podejrzenie, że nieprawidłowej apopto-
niu od programowanej śmierci komórek (10, wych na apoptozę komórek układu immu- zie zakażonych chlamydiami komórek może
11, 12, 13). Po spełnieniu swojej fizjologicz- nologicznego w przebiegu ciąży zależy ści- towarzyszyć uwalnianie tych drobnoustro-
nej roli, zarówno błona śluzowa macicy, jak śle nie tylko od rodzaju wrażliwych komórek, jów do przestrzeni międzykomórkowych, co
i nabłonek gruczołowy gruczołu mlekowego ale także od ich aktywności. tym samym przedłuża czas trwania zakaże-
ulegajÄ… inwolucji. Najistotniejszymi elemen- nia (21). Rozregulowanie naturalnej apopto-
tami tego procesu są napływ neutrofilów, któ- Apoptoza neutrofilów zy prowadzi do szerzenia się zakażenia i na-
re fagocytują kruszywo komórkowe, oraz pro- silenia odpowiedzi przeciwzapalnej, czego
gramowana śmierć komórek, umożliwiająca W warunkach fizjologicznych wielkość konsekwencją jest większe uszkodzenie za-
usuwanie zbędnych komórek. Przemianom puli krążących neutrofilów zależy od wytwa- każonych tkanek.
tym towarzyszy wzrost wytwarzania różnych rzania tych komórek w szpiku i od ich apop- Rickettsia rickettsii, czynnik etiologiczny
substancji czynnych (np. białka SIP24/24p3), tozy. Proces ten odgrywa ważną rolę w re- gorączki Gór Skalistych, należy także do we-
których funkcje biologiczne są przedmiotem gulowaniu długości życia neutrofilów, które wnątrzkomórkowych patogenów modulują-
licznych badań (10, 11, 14). Komórki apop- nie biorą udziału w procesie zapalnym, jak cych przebieg apoptozy (23). Wykazano, że
totyczne stwierdza się w większości tkanek również w hamowaniu reakcji zapalnej (19). drobnoustrój ten aktywuje transkrypcję jądro-
takich narzÄ…dów, przy czym najwiÄ™ksze na- Neutrofile krążące znajdujÄ… siÄ™ w stanie spo- wego czynnika kappa B (NF-ºB; nuclear fac-
silenie apoptozy obserwuje siÄ™ w tkankach czynku i sÄ… metabolicznie nieaktywne. Do ich tor-ºB), który zwiÄ™ksza syntezÄ™ biaÅ‚ka Bcl-2
gruczołowych (15). Stwierdzono też, że szla- pobudzenia dochodzi po odebraniu sygnału i tym samym wyklucza aktywację kaskady ka-
ki apoptotyczne programowanej śmierci sto- chemicznego płynącego z miejsca zapalenia spaz prowadzącej do śmierci komórek (23).
sunkowo najpóz
niej uruchamiane są w zrębie i/lub w wyniku adhezji do komórek śródbłon- Supresyjne oddziaływanie na apoptozę neu-
łącznotkankowym narządów (12). Zjawisko to ka naczyniowego. Aktywacja neutrofilów za- trofilów w przebiegu zakażenia stwierdzono
dotyczy zarówno cyklicznych zmian w błonie chodzi więc jeszcze we krwi. Neutrofile, któ- w badaniach u suk z ropomaciczem. Sanok
śluzowej macicy samic w okresie rozrodczym, re nie zostały pobudzone po kilku godzinach i wsp. wykazali, że u suk zdrowych progra-
jak i procesów inwolucyjnych w innych narzą- życia giną na drodze apoptozy. Proapopto- mowana śmierć dotyczy ok. 54% neutrofilów
dach znajdujących się pod ścisłą kontrolą hor- tycznie działa m.in. TNF-ą i enzymy prote- krążących, natomiast u suk z ropomaciczem
monalną (10, 12, 13). Wiadomo, że apoptoza olityczne, natomiast hamująco na apoptozę  około 24% (24).
w tych narządach nasila się z wiekiem, co ma neutrofilów działają: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-ł, W patogenezie licznych jednostek choro-
związek z poziomem hormonów płciowych czynniki wzrostu i proces adhezji. W miej- bowych istotną rolę odgrywa też stymulacja
u starszych osobników (16). Udowodniono, scu zapalenia neutrofile, które uległy apop- procesów apoptotycznych. Wiele badań z za-
że inwolucja narządów układu rozrodczego tozie są fagocytowane przez miejscowe ma- kresu apoptozy w przebiegu chorób bakteryj-
wywołana gonadektomią w dużej mierze za- krofagi (19). nych dotyczy zakażeń wywoływanych przez
leży od wzmożonych procesów apoptotycz- Helicobacter pylori u ludzi (25, 26). Drobno-
nych (14). Stwierdzono, że odsetek komórek Rola apoptozy w procesach ustrój ten może zakłócać naturalną równo-
ulegających w stanie prawidłowym apopto- patologicznych wagę pomiędzy procesami proliferacji i pro-
zie w gruczole krokowym szczura jest niski gramowanej śmierci komórek nabłonka błony
(ok. 2%) i jest równoważony przez podob- W złożonych procesach programowanej śluzowej żołądka. Poprzez nasilenie apopto-
ny wskaz
nik proliferacji (17). Po przeprowa- śmierci komórek może dochodzić do zabu- zy przyczynia się do powstawania ubytków,
dzonej kastracji następuje znaczne nasilenie rzeń będących skutkiem np. mutacji genów co w konsekwencji prowadzi do rozwoju cho-
apoptozy doprowadzające, już po 7 dniach, białek uczestniczących w tym procesie lub roby wrzodowej. Nasilenie apoptozy towa-
do utraty około 70% komórek nabłonkowych z upośledzoną ich interakcją podczas trwa- rzyszy też innym poważnym chorobom bak-
gruczołu. Odpowiednie proporcje pomiędzy nia apoptozy. Wadliwa apoptoza towarzyszy teryjnym. Obserwuje się je np. w przebiegu
procesami apoptozy i proliferacji warunkują patomechanizmom wielu chorób, w tym prze- gruz
licy czy bakteryjnego zapalenia opon mó-
prawidłowe funkcjonowanie gruczołu. Prze- wlekłym zapaleniom (20). zgowych (27, 28). Mycobacterium tuberculo-
ŻYCIE WETERYNARYJNE 2004, 79 (12) 673
PRACE POGL
DOWE
sis indukuje apoptozę monocytów, makrofa- nerwowej (dotyczące przede wszystkim oli- ne fever virus), czy lentiwirusem visna-ma-
gów i komórek nabłonka oddechowego (28), godendrocytów) wynikają z niewyjaśnionych edi u owiec (39, 40). Oba wirusy indukują
natomiast Streptococcus pneumoniae, czyn- dotąd mechanizmów (33). procesy apoptotyczne poprzez szlak mito-
nik etiologiczny zapalenia opon mózgowych Nie ulega jednak wątpliwości, że CDV chondrialny.
 apoptozę neuronów (27). pośrednio i bezpośrednio indukuje nasiloną Do procesów patologicznych, w któ-
Apoptoza odgrywa istotną rolę także apoptozę limfocytów, co prowadzi do zmniej- rych istotną rolę odgrywa programowana
w chorobach pasożytniczych. W badaniach szenia ich liczby i w rezultacie immunosupre- śmierć komórek, zalicza się też choroby
in vitro nad Neospora caninum wykazano, sji w ostrej i podostrej postaci nosówki (34, z autoagresji. Zarówno u ludzi, jak i u zwie-
że wzrost wytwarzania IFN-ł w przebiegu 35). Wykazano, że taki sam wpływ na limfo- rząt z genetyczną predyspozycją, apopto-
zakażenia tym pasożytem jest skorelowa- cyty wywiera wirus wścieklizny. Opisano za- za może odgrywać istotną rolę w patome-
ny ze wzrostem ekspresji FasL i spadkiem nik śledziony i grasicy u myszy zakażonych chanizmach chorób związanych z reakcją
wytwarzania Bcl-2 przez zakażone komór- doświadczalnie tym wirusem (36). Bauder układu odpornościowego na własne anty-
ki, czego konsekwencją jest ich nasilona i wsp. (37) prowadzili doświadczenia nad geny. Liczne prace poświęca się reumato-
apoptoza (29). programowaną śmiercią komórek w prze- idalnemu zapaleniu stawów u ludzi. W cza-
Długotrwałe zapalenia towarzyszą wielu biegu panleukopenii i parwowirozy. Bada- sie tej choroby stwierdza się zaburzenia na
zakażeniom wirusowym. Wirusy w różny spo- cze ci stwierdzili nasiloną apoptozę komó- różnych etapach apoptozy (41). W przewle-
sób wpływają na przebieg apoptozy. Progra- rek nabłonkowych, limfocytów i makrofa- kłym zapaleniu stawów stwierdza się obec-
mowana śmierć komórek często jest wyko- gów w układzie pokarmowym psów i kotów ność licznych granulocytów obojętnochłon-
rzystywana przez organizm gospodarza jako zakażonych parwowirusem. Wywnioskowa- nych w mazi stawowej. Neutrofile wydzielają
przeciwwirusowy mechanizm obronny, gdyż no, że znaczne uszkodzenia nabłonka jeli- enzymy proteolityczne, wolne rodniki tleno-
podczas apoptozy degradacji ulegają biał- towego w przebiegu parwowirozy wynikają we oraz inne czynniki prozapalne niszczą-
ko i kwasy nukleinowe zarówno komórki, jak przede wszystkim z proapoptotycznego od- ce chrząstkę stawów. Usunięcie ze stawów
i wirusa, który do niej wtargnął. Wykazano, działywania wirusa. granulocytów i makrofagów odbywa się na
że niektóre wirusy mogą hamować apopto- W ostatnich latach wiele doświadczeń drodze apoptozy. Zaburzenia tego procesu
zę poprzez kodowanie białek unieczynnia- prowadzonych jest nad zakażeniami ludz- nasilają degradację tkanek, przedłużają stan
jących kaspazy. Wszystkie wirusowe inhibi- kim wirusem niedoboru odporności (HIV zapalny stawu (19). W chorobie tej wykryto
tory kaspaz należą do rodziny serpin  sery-  human immunodeficiency virus). W prze- obecność rozpuszczalnego białka Fas, co
nowych inhibitorów proteaz (20). Wykazano, biegu zespołu nabytego niedoboru odporno- sugeruje, że hiperplazja maziówki stawów
że na przykład wirus krowianki indukuje inhi- ści (AIDS  acquired immunodeficiency syn- może być wynikiem upośledzonej funkcji re-
bitor kaspaz  proteinę crmA, natomiast ba- drome) nasilenie apoptozy dotyczy wszyst- ceptorów Fas. Obserwowano wysoką eks-
kulowirus  p53, a w przebiegu zakażenia kich komórek zakażonych HIV, które wykazują presję białka bcl-xL, hamującego apoptozę,
wirusem Epsteina-Barr dochodzi do hamo- nasiloną ekspresję Fas i wzmożoną wrażli- ponadto wykryto szereg mutacji genu p53
wania apoptozy pośrednio przez inaktywa- wość na Fas  zależną apoptozę, co sugeruje w komórkach błony maziowej, czym tłuma-
cję białka Bik (29). dominującą rolę apoptozy w postępującej de- czy się patomechanizm reumatoidalnego za-
W hamowaniu apoptozy dużą rolę od- strukcji układu immunologicznego (19). Waż- palenia stawów (20).
grywają też wirusowe, krótkołańcuchowe, nymi czynnikami nasilającymi ekspresję Fas Różnorodność czynników regulujących
rozpuszczalne białka blokujące komórko- i FasL są niektóre antygeny HIV: białka wiru- programowaną śmierć komórek wzbudza
we receptory powierzchniowe (np. TNFR, sowe gp 120 i produkty genu TAT. HIV akty- z oczywistych względów zainteresowanie
IFN-łR) biorące udział w przekazywaniu sy- wuje ponadto syntezę białka p53, co prowa- onkologów. Wiele badań dotyczy apopto-
gnału śmierci. Antyapoptotyczne oddziaływa- dzi do wypływu cytochromu c oraz mitochon- zy w tkankach i narządach objętych nowo-
nie wirusa stwierdzono też w niektórych ba- drialnego czynnika aktywującego apoptozę tworzeniem. Podejmuje się próby ingerencji
daniach nad zakażeniem wirusem nosówki (AIF  apoptosis inducting factor) z mitochon- w toczące się procesy nowotworowe poprzez
u psów (CDV  canine distemper virus) (31). driów i aktywacji programu śmierci także dro- modulowanie przebiegu apoptozy (42). Takie
Takim wpływem wirusa na komórki gospoda- gą mitochondrialną. Wirus ten upośledza tak- działania mają pośrednio umożliwić regula-
rza próbowano tłumaczyć przetrwały charak- że syntezę przez limfocyty Th1 cytokin, wyka- cję wrażliwości komórek nowotworowych na
ter większości zakażeń CDV. Jednak, jak wy- zujących działanie hamujące apoptozę, np. leki, podnieść ich skuteczność i obniżyć tok-
nika z innych prac na ten temat, hamowa- IL-2, IL-12. Badacze sugerują też, że wskaz
- syczność (17). Roli apoptozy w procesach
nie apoptozy nie zawsze przeważa nad jej nik apoptozy limfocytów T może korelować nowotworowych poświęcona będzie kolej-
stymulacją. Moro i wsp. w trakcie doświad- z rozwojem AIDS (19). na część opracowania.
czeń nad zakażeniami CDV stwierdzili nasi- Dotychczas w większości badań nad
loną apoptozę komórek ośrodkowego ukła- apoptozą u zwierząt stwierdzono przede Podsumowanie
du nerwowego (32). Takie obserwacje skło- wszystkim stymulujący wpływ wirusów na
niły ich do sformułowania wniosku, że CDV procesy programowanej śmierci komórek. Programowana śmierć komórek jest pro-
poprzez indukowanie apoptozy przyczynia Wiadomo, że tak oddziałuje wirus niedo- cesem naturalnie równoważącym prolifera-
się do powstawania licznych ognisk demie- boru odporności małp (SIV  simian immu- cję komórek, eliminuje komórki zbędne lub
linizacji w układzie nerwowym psów w prze- nodeficiency virus), który jest powszechnie zmienione patologicznie, co zapewnia pra-
biegu nosówki. Z kolei Schobesberger i wsp. wykorzystywany jako model doświadczalny widłowe funkcjonowanie organizmu. Zabu-
twierdzą, że tego rodzaju zmiany nie są bez- w badaniach nad HIV i AIDS (38). Nasilenie rzenia w jej przebiegu mogą prowadzić do
pośrednią konsekwencją uszkodzenia bądz
apoptozy komórek gospodarza obserwuje różnego rodzaju zmian morfologicznych na-
programowanej śmierci komórek. Badacze ci się w przebiegu zakażenia wirusem pomo- rządów oraz nieprawidłowości w ich funkcjo-
sugerują, że morfologiczne zmiany w tkance ru afrykańskiego świń (ASFV  african swi- nowaniu.
674 ŻYCIE WETERYNARYJNE 2004, 79 (12)
PRACE POGL
DOWE
13. Takamoto N., Leppert P.C., Yu S.Y.: Cell death and tosis and necrosis in monocytes from patients with tu-
Programowana śmierć komórki i jej me-
proliferation and its relation to collagen degradation berculosis and healthy control subjects. J. Infec. Dis.
chanizmy regulacyjne stanowiÄ… przedmiot
in uterine involution of rat. Connect Tissue Res. 1998, 2004, 189, 120 128.
37, 163 175. 29. Nishikawa Y., Mishima M., Nagasawa H., Igarashi I.,
licznych prac doświadczalnych i przeglądo-
14. Salto T., Fukazawa Y., Kojima H., Ohta Y., Iguchi T.: Mul- Fujisaki K., Otsuka H., Mikami T.: Interferon-gamma-
wych. Apoptoza jest zjawiskiem dotyczÄ…cym
tiple mechanisms are involved in apoptotic cell death induced apoptosis in host cells infected with Neospo-
każdej tkanki i każdego narządu. Zarówno
in the mouse uterus and vagina after ovariectomy. Re- ra caninum. Parasitology. 2001, 123, 25 31.
prod. Toxicol. 2003, 17, 289 297. 30. Saikumar P., Dong Z., Weinberg J.M., Venkafachalam
w procesach fizjologicznych, jak i w patolo-
15. Fukazawa Y., Yamamura Y., Sato T., Iguchi T., Ohta Y.: M.A.: Apoptosis. Am. J. Med. 1999, 107, 486 502.
gicznych jest rodzajem śmierci komórki, któ-
Mode of cell death in the rat metrial gland during pe- 31. Nishi T., Tsukiyama-Kohara K., Togashi K., Kohriyama
rej przebieg może być indukowany lub hamo-
ripartum regression. Anat. Arec. 1998, 252, 369 377 N., Kai C.: Involvement of apoptosis in syncytial cell
16. Khong T.Y., Abdul Rahman H.: Bcl-2 expression de- death induced by canine distemper virus. Comp. Im-
wany pod wpływem bodz
ców wewnętrznych
lays postpartum involution of pregnancy-induced va- munol. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 27, 445 455.
i zewnętrznych. Wysoce prawdopodobna jest
scular changes in the human placental bed. Int. J. Gy- 32. Moro L., Martins A.S., Alves C.M., Santos F.G.A, Del
więc możliwość ingerencji w to zjawisko, co
necol. Pathol. 1997, 16, 138 142. Puerto H.L., Vasconcelos A.C.: Apoptosis in the Ce-
jest niezwykle ważne z punktu widzenia po- 17. Hanecki R.: Zjawisko apoptozy i jego znaczenie w ła- rebellum of dogs with distemper. J. Vet. Med. 2003,
50, 221-225.
godnym rozroście gruczołu krokowego (BPH). http://
szukiwań nowych środków i metod terapeu-
33. http://www.celldeath-apoptosis.org/_disc/00000090.htm
www.borgis.pl/czytelnia/nm_urologia/01.php
tycznych.
18. Shirshev S.V., Kuklina E.M., Yarilin A.A.: Role of repro- 34. Moro L., de Sousa Martins A., de Moraes Alves C.,
ductive hormones in control of apoptosis of T-lympho- de Araujo Santos F.G., dos Santos Nunes J.E., Car-
neiro R.A., Carvalho R., Vasconcelos A.C.: Apoptosis
cyte. Biochemistry (Moscow). 2003, 68, 470 475.
Piśmiennictwo
19. Szpringer E., Lutnicki K.: Znaczenie apoptozy w wybra- in canine distemper. Arch Virol. 2003, 148, 153 164.
1. Radziszewska E.: Fizjologiczna rola apoptozy. Post.
35. Kumagai K., Yamaguchi R., Uchida K., Tateyama S.:
nych chorobach w dermatologii. http://www.borgis.pl/
Biol. Kom. 1995, 22, 247 263.
Lymphoid apoptosis in acute canine distemper. J. Vet.
czytelnia/nm_dermatologia/15.php
2. http://www.nobel.se/medicine/laureates/2002/
Med. Sci. 2004, 66, 175 181.
20. Maślińska D.: Programowana śmierć komórki (apop-
press.html
36. Kasempimolporn S., Tirawatnapong T., Saengseesom
toza) w procesie zapalnym. http://www.borgis.pl/
3. Jacobson M.D., Weil M., Raff M.C.: Programmed
W., Nookhai S., Sitprija V.: Immunosuppression in ra-
czytelnia/nm_reumatologia/02.php
cell death in animal development: Cell. 1997, 88,
bies virus infection mediated by lymphocyte apopto-
347 354. 21. Perfettini J.L., Hospital V., Stahl L., Jungas T., Verbeke
sis. Jpn. J. Infect. Dis. 2001, 54, 144 147.
P., Ojcius D.M.: Cell death and inflammation during in-
4. http://www.acsucalgary.ca/~browder/apoptosis.html
37. Bauder B., Suchy A., Gabler C., Weissenbock H.:
5. Jakóbisiak M., Gołąb J.: Morfologia układu limfatycz- fection with the obligate intracellular pathogen, Chla-
Apoptosis in feline panleukopenia and canine parvo-
nego. W: Immunologia, Jakóbisiak M. (wyd.), Wydaw- mydia. Biochimie 2003, 85, 763 769.
virus enteritis. J. Vet. Med. Infect. Dis. Vet Public He-
22. Fischer S.F., Hacker G.: Characterization of antiapop-
nictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002, s. 7 24.
alth. 2000, 47, 775 784.
6. Testa U.: Apoptotic mechanisms in the control of ery- totic activities of Chlamydia pneumonieae in infected
38. Bouzar A.B., Villet S., Morin T., Rea A., Genestier L.,
cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, 1010, 565 567.
tropoiesis: Leukemia 2004, 18, 1176 1199.
Guiguen F., Garnier F., Garnier C., Mornex J.F., Na-
7. Yajima N., Sakamaki K., Yonehara S.: Age-related thy- 23. Joshi S.G., Francis C.W., Silverman D.J., Sahni S.K.:
rayan O., Chebloune Y.: Simian immunodeficiency vi-
NF-kappaB activation suppresses host cell apoptosis
mic involution is mediated by Fas on thymic epithelial
rus Vpr/Vpx proteins kill bystander noninfected CD4+
during Rickettsia rickettsii infection via anti-apoptotic
cells. Int. Immunol. 2004, 16, 1027 1035.
T-lymhocytes by induction of apoptosis. Virology 2004,
8. Min H., Montecino-Rodriguez E., Dorshkind K.: Re- proteins. FEMS Microbiol. Lett. 2004, 234, 333 341.
326, 47 56.
24. Sano J., Oguma K., Kano R., Tsumagari S., Hasega-
duction in the developmental potential of intrathymic
39. Dixon L.K., Abrams C.C., Bowick G., Goatley L.C.,
wa A.: Decreased apoptotic polymorphonuclear leu-
T cell progenitors with age. J. Immunol. 2004, 173,
Kay-Jackson P.C., Chapman D., Liverani E., Nix R.,
cocyte rate in dogs with pyometra. J. Vet. Med. Sci.
245 250.
Zhang F.: African swine fever virus proteins involved
9. Salakou S., Tsamandas A.C., Bonikos D.S., Papape- 2004, 66, 103 105.
in evading host defence systems. Vet. Immunol. Im-
tropoulos T., Dougenis D.: The potential role of bcl-2, 25. de Freitas D., Urbano M., Goulao M.H., Donato M.M.,
munopathol. 2004, 100, 117 134.
bax, and Ki67 expression in thymus of patients with Baldaia C., Martins M.I., Souto P., Gregorio C., Figu-
40. Bellet V., Delebassee S., Bosgiraud C.: Visna/maedi vi-
myasthenia gravis, and their correlation with clinicopa- eiredo P., Gouveia H., Romaozinho J.M.: The effect
rus-induced apoptosis involves the intrinsic mitochon-
thologic parameters. Eur. J. Cardiothorac Surg. 2001, of Helicobacter pylori infection on apoptosis and cell
drial pathway. Arch. Virol. 2004, 149, 1293 1307.
20, 712 721. proliferation in gastric epithelium. Hepatogastroente-
41. Borrelli J.J, Ricci W.M.: Acute effects of cartilage im-
rology 2004, 51, 876 882.
10. Lacher M.D., Siegenthaler A., Jager R., Yan X., Hett S.,
pact. Clin. Orthop. 2004, 423, 33 39.
Xuan L., Sarer Laureu R.R., Dharmarajan A.M., Friis 26. Fukui H., Franceschi F., Penland R.L., Sakai T., Sepu-
42. Petak I., Houghton J. A.: Shared pathways: death re-
R.: Role of DDc-4/sFRP-4, a secreted frizzled-related lveda A.R., Fujimori T., Terano A., Chiba T., Genta R.M.:
ceptors and cytotoxic drugs in cancer therapy. Pathol.
protein, at the onset of apoptosis in mammary invo- Effects of Helicobacter pylori infection on the link be-
Oncol. Res. 2001, 7, 95 106.
lution. Cell Death Differ. 2003, 10, 528 538. tween regenerating gene expression and serum ga-
11. Nilsen-Hamilton M., Liu Q., Ryon j., Bendickson L., strin levels in Mongolian gerbils. Lab. Invest. 2003, 83,
Lepont P., Chang O.: Tissue involution and the acu- 1777 1786.
te phase response. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, 995, 27. Gianinazzi C., Grandgirard D., Simon F., Imboden H.,
94 108. Joss P., Tauber M.G., Leib S.L.: Apoptosis of hippo-
12. Dahmoun M., Boman K., Cajander S., Westin P., Back- campal neurons in organotypic slice culture models:
strom T.: Apoptosis, proliferation, and sex hormone direct effect of bacteria revisited. J Neuropathol. Exp.
Dr M. Baś, Zakład Patofizjologii Katedry Nauk
receptors in superficial parts of human endometrium Neurol. 2004, 63, 610 617.
Przedklinicznych, Wydział Medycyny Weterynaryjnej
at the end of the secretory phase. J. Clin. Endocrinol. 28. Gil D.P., Leon L.G., Correa L.I., Maya J.R., Paris S.C.,
Metab. 1999, 84, 1737 1743. Garcia L.F., Rojas M.: Differential induction of apop- SGGW, ul. Ciszewskiego 8, 02-787 Warszawa