Tom 52, 2003
Numer 2-3 (259-260)
Strony 149 156
WŁODZIMIERZ PTAK1, MARIA PTAK1 i BARBARA PŁYTYCZ2
1
Katedra Immunologii Collegium Medicum
Uniwersytet Jagielloński
2
Zakład Immunobiologii Ewolucyjnej Instytutu Zoologii
Uniwersytet Jagielloński
Ingardena 6, 30-060 Kraków
e-mail: [e-mail]
CO ROZPOZNAJE UKŁAD IMMUNOLOGICZNY? NA DRODZE DO NOWEGO
PARADYGMATU*
ODPORNOR
Ć SWOISTA I NIESWOISTA
Układ immunologiczny kręgowców, które- chuje wysoka skutecznoS
ć, czego bezpoS
red-
go zadaniem jest ochrona własnego organizmu nim dowodem jest fakt, że bezkręgowce, dys-
przed inwazją wszechobecnych bakterii i wiru- ponujące jedynie tego typu odpornoS
cią nie-
sów, składa się z dwóch relatywnie od siebie swoistą, nie są wrażliwe na zakażenie w stop-
niezależnych częS
ci o odmiennym pochodze- niu wyższym, niż kręgowce, posiadające dodat-
niu, warunkujących  odpowiednio  odpor- kowo system odpornoS
ci swoistej (ABBAS i
noS
ć nieswoistą i swoistą. współaut. 2000, HACKER i współaut. 2002,
OdpornoS
ć nieswoista (naturalna, wrodzo- PŁYTYCZ 1999).
na), filogenetycznie starsza, występuje już u W póx
nym sylurze, przed około 450 milio-
najprostszych zwierząt wielokomórkowych, nami lat, zachodzi rewolucyjna zmiana, bo-
które pojawiły się w epoce przedkambryjskiej. wiem już u wczesnych ryb chrzęstnoszkieleto-
Jej zasadniczym składnikiem u wszystkich wych pojawia się nowy rodzaj mechanizmu od-
zwierząt tkankowych są komórki fagocytujące pornoS
ci, charakteryzujący się wysoką swo-
(u różnych grup systematycznych okreS
lane istoS
cią rozpoznawania antygenów obcych,
jako amebocyty, hemocyty, makrofagi) wypo- przy zachowaniu dotychczasowych mechani-
sażone w pewną liczbę wieloswoistych recep- zmów nieswoistych (ABBAS i współaut. 2000,
torów rozpoznania obcoS
ci, często o charakte- ADEREM i ULEVITCH 2000, PŁYTYCZ 1999).
rze lektynowym. Tę odpornoS
ć komórkową OkreS
lany jest on jako odpornoS
ć swoista albo
wspomagają u bezkręgowców liczne rozpusz- adaptacyjna, a jej komórkami efektorowymi są
czalne białka o działaniu antybakteryjnym (nie- limfocyty posiadające zdolnoS
ć precyzyjnego
które składniki dopełniacza, białka ostrej fazy, rozpoznania indywidualnych antygenów
enzymy i inne) (HOFFMAN i współaut. 1999, (ABBAS i współaut. 2000, PŁYTYCZ 1999). Me-
RISSO 2000). Mechanizmy odpornoS
ci natural- chanizm jej pojawienia się nie jest jasny, ale naj-
nej (fagocytoza, białka cytotoksyczne) zostają prawdopodobniej zapoczątkowała go transfek-
uruchomione natychmiast po pojawieniu się cja komórek linii zarodkowej pierwotnych krę-
drobnoustrojów w milieu interieur organi- gowców przez transpozon kodujący enzymy
zmu. Mimo braku swoistoS
ci, system ten ce- typu RAG1 i RAG2, zbliżone do topoizomeraz
*Praca była częS
ciowo finansowana przez KBN i DS/IZ/ZIE.
150 WŁODZIMIERZ PTAK i współaut.
bakteryjnych, katalizujących scalanie przerwa- Układ odpornoS
ci swoistej, obecny jedynie
nych nici DNA (AGRAWAL i współaut. 1998). u kręgowców, charakteryzuje się wysoką zdol-
Umożliwiło to powstanie mechanizmu soma- noS
cią dyskryminacji antygenów. Szczególny
tycznej rearanżacji genów v- d- j, kodujących mechanizm genetyczny zezwala potencjalnie
swoiste receptory limfocytów T oraz limfocy- na losowe generowanie 1014 1018 różnych re-
tów B i wolne przeciwciała. Byłby to przykład ceptorów limfocytówBi T, wtymrównież roz-
ewolucyjnej ironii, w której drobnoustroje wy- poznających antygeny własne, z tym że poje-
posażają organizmy wielokomórkowe w me- dynczy limfocyt posiada tylko jeden typ recep-
chanizm ułatwiający ich zwalczanie. Układ ten tora o okreS
lonej swoistoS
ci (ABBAS i współaut.
podlegał stopniowej ewolucji, gdyż początko- 2000, MEDZHITOV i JANEWAY 2000). W pełni
wa swoistoS
ć biorących w nim udział komórek równoważy to różnorodnoS
ć antygenów w
miała charakter ograniczony lub rozmyty. Ten przyrodzie, stąd też mowa o kompletnoS
ci re-
wczesny etap rozwoju przetrwał w ewolucji i pertuaru układu immunologicznego.
funkcjonuje w organizmie kręgowców na po- W przeciwieństwie do natychmiastowego
graniczu odpornoS
ci nieswoistej i swoistej (ad- działania elementów odpornoS
ci naturalnej w
aptacyjnej). Typowymi przedstawicielami ko- odpowiedzi na wniknięcie patogenu, rozwój
mórek tego układu są limfocyty NK, NKT i T odpornoS
ci swoistej wymaga proliferacji lim-
oraz limfocyty B1, których rolę omówiono w focytów, poprzedzonej zaistnieniem wielu
innych opracowaniach (patrz PŁYTYCZ i złożonych interakcji między komórkami.
SELJELID 1996, 1997; SZCZEPANIK i PŁYTYCZ
1998; ABBAS i współaut. 2000).
OBECNE POGLĄDY NA ROZPOZNANIE ANTYGENU PRZEZ UKŁAD IMMUNOLOGICZNY
Wczesny, wrodzony system obrony organi- niu, tzn. należący do kogoS
, indywidualny.
zmu zależy od rozpoznania i zniszczenia wni- Słowo to może jednak podlegać odmiennym
kających do organizmu drobnoustrojów przez semantycznie interpretacjom, przez co istnieje
komórki fagocytarne i przez humoralne czyn- co najmniej kilka różniących się definicji  self ,
niki nieswoiste, powstałe dzięki uruchomieniu zgłaszanych przez różne szkoły immunologicz-
systemu dopełniacza i syntezie białek ostrej ne (MATZINGER 2001, 2002; VANCE 2000). Dla
fazy o działaniu opsonizującym (ADEREM i powstania swoistej odpowiedzi immunolo-
ULEVITCH 2000, BEUTLER 2000, MEDZHITOV gicznej warunkiem koniecznym, lecz niewy-
2000, UNDERHILL i OZINSKY 2000). Pozostawia starczającym, jest rozpoznanie obcej determi-
to czas na inicjację i ukierunkowanie adapta- nanty antygenowej NS przez monospecyficzne
cyjnej swoistej odpowiedzi immunologicznej, receptory na powierzchni limfocytówTi B. Re-
która  w odróżnieniu od stereotypowej i nie ceptory immunoglobulinowe limfocytu B roz-
podlegającej w organizmie ewolucji reakcji poznają bezpoS
rednio determinantę antyge-
wrodzonej  jest wysoce swoista i wyposażona nową, choć dla podjęcia funkcji przez limfocyt
w pamięć. Mechanizmy obu typów odpornoS
ci konieczny jest dodatkowy sygnał generowany
stanowią systemy kooperujące, przy czym ko- przez limfocyty T pomocnicze (ang. helper,
mórki biorące udział we wrodzonej odporno- Th). Natomiast limfocyty Th, będące głównymi
S
ci  makrofagi i komórki dendrytyczne  od- komórkami odpowiedzi immunologicznej
grywają bezpoS
rednio inicjującą rolę w induk- (okreS
la się je nawet jako  dyrygentów orkie-
cji odpornoS
ci adaptacyjnej (BENDELAC i stry immunologicznej ) oraz limfocyty T cyto-
MEDZHITOV 2002, FEARON i LOCKSLEY 1996, toksyczne (Tc), rozpoznają obce determinanty
JANEWAY 1998). antygenowe na powierzchni komórek prezen-
Obecnie przyjmowany podstawowy para- tujących antygen APC (ang. antigen presenting
dygmat zakłada, że swoisty typ odpowiedzi im- cells), którymi są najczęS
ciej komórki dendry-
munologicznej ma na celu odróżnienie antyge- tyczne i makrofagi, ale rolę APC pełnią też lim-
nów własnych (ang. self, S) od niewłasnych focyty B. Bez względu na to, czy antygen został
(ang. non-self, NS) utożsamianych często z an- pobrany przez APC przez endocytozę, czy też
tygenami zewnętrznymi (obcymi) (ABBAS i znajduje się naturalnie w cytozolu komórki
współaut. 2000). Używamy tutaj okreS
lenia (białka własne, wirusy), ulega on wewnątrzko-
 własny (ang. self) w jego potocznym znacze- mórkowej degradacji enzymatycznej na frag-
Co rozpoznaje układ immunologiczny? 151
menty peptydowe. Następnie immunogenne powstanie odpowiedzi autoimmunologicznej.
peptydy łączą się wewnątrz APC z własnymi an- Cały ten złożony proces został przez nas
tygenami zgodnoS
ci tkankowej MHC klasy I S
wiadomie uproszczony. Komórki APC służą
lub II i wreszcie kompleksy MHC-peptyd zo- układowi immunologicznemu nie tylko jako ta-
stają przetransportowane na powierzchnię ko- blica ogłoszeń, eksponująca  do wyboru róż-
mórki APC. Limfocyty T wyposażone są w re- ne antygeny, ale są równoczeS
nie producenta-
ceptory TCR, rozpoznające łącznie własny an- mi dodatkowych sygnałów kostymulujących
tygen MHC z peptydem obcym (MHC:peptyd), ( Sygnał II ). Polegają one zarówno na interak-
co okreS
lane jest jako  Sygnał I (Ryc. 1A). cji dodatkowych par cząsteczek na powierzch-
Ryc. 1. Interakcje limfocytów T i komórek prezentujących antygen (APC)
Obecny paradygmat (A) zakłada, że dla podjęcia funkcji przez limfocyt T, jego receptor TCR (T-cell receptors)
musi rozpoznać kompleks MHC:peptyd na powierzchni APC (Sygnał I) i otrzymać od niej sygnał kostymulacyjny.
W modelu Janewaya (B), dla wygenerowania Sygnału II, APC musi ulec stymulacji przez produkty patogenów
wiążące się z PRR (pathogen recognition receptors). W modelu MATZINGER (C), to uszkodzenie komórek (np.
przez patogeny) generuje sygnały alarmowe, które powodują wysłanie przez APC Sygnału II. Model integrujący
uwzględnia potrzebę jednego lub obu z tych sygnałów (D).
Ze względu na brak swoistoS
ci wiązania ni obu reagujących komórek (np. B7 i CD28)
MHC i peptydu antygenowego, APC prezen- oraz na wytworzeniu odpowiednich mediato-
tują również antygeny własne ustroju (S), ale rów rozpuszczalnych. Limfocyty T wytwarzają
większoS
ć limfocytów T swoistych dla antyge- m.in. IFN , natomiast APC cytokiny prozapalne
nów własnych zostaje wyeliminowana już w (np. TNF- , IL-6 i IL-12), wplywające wzajem-
życiu płodowym, co zazwyczaj uniemożliwia nie na zachowanie i funkcje obu komórek.
152 WŁODZIMIERZ PTAK i współaut.
Mimo rozpoznania antygenu w postaci licznymi interakcjami, pozostają relatywnie
MHC:peptyd ( Sygnał I ), przy braku sygnałów niezależne, a układ swoisty ma zdolnoS
ć do od-
dodatkowych limfocyty T nie podejmują funk- powiedzi na każdy antygen wnikający do orga-
cji i ulegają apoptozie. nizmu.
W obecnie przyjętym paradygmacie, od-
pornoS
ć swoista i nieswoista, choć połączone
ROLA MECHANIZMÓW NIESWOISTYCH W INDUKCJI ODPOWIEDZI SWOISTEJ. HIPOTEZA
JANEWAYA
Ten ogólnie przyjęty scenariusz ma kilka jest niezbędna, a niezakax
nymi antygenami
słabych punktów. JeS
li według rozmaitych własnymi (ang. non-infectious self, NIS)
ocen potencjalnie jest możliwe generowanie (JANEWAY 1992). Ten rodzaj rozpoznania wy-
1014 1018 klonów limfocytów B lub T rozpo- maga dodatkowego rozpoznawania pewnych
znających wszystkie antygeny istniejące w struktur powierzchniowych charakterystycz-
przyrodzie, niejasne jest, dlaczego przy nor- nych dla bakterii, pierwotniaków i wirusów, a
malnej immunizacji trudno jest uzyskać odpo- nie występujących u gospodarza. Struktury te
wiedx
immunologiczną na większoS
ć antyge- okreS
lane jako wzory molekularne patogenów
nów białkowych, jeS
li nie zastosuje się równo- (ang. pathogen-associated molecular patterns,
czeS
nie odpowiedniego adjuwantu. Klasycz- PAMP). Obejmują one charakterystyczne dla
nym przykładem są tu anatoksyny dyfterytycz- patogenów peptydoglikany, kwasy lipotejcho-
na i tężcowa, które są słabo immunogenne bez we, lipopolisacharydy (LPS), lipopeptydy, for-
dodatku pałeczki krztuS
cca (jak w szczepionce mylowane peptydy, mannany, lipoarabino-
DiPerTe). Ponadto niezrozumiałe jest, że sys- mannany, glukany, pewne sekwencje DNA wy-
tem ma jedynie ograniczoną zdolnoS
ć dyskry- stępujące jedynie u drobnoustrojów i dwuni-
minacji pomiędzy antygenami, dla których po- ciowe RNA wirusów (ADEREM i ULEVITCH
wstanie odpowiedzi jest konieczne (antygeny 2000; BENDELAC i MEDZHITOV 2002; HACKER i
potencjalnych patogenów) a antygenami nie- współaut. 2002; MEDZHITOV i JANEWAY 2000;
szkodliwymi, dla których wytworzenie odpo- MEDZHITOV i JANEWAY 2002). Wszystkie te
wiedzi jest zbędne (np. alergeny). Wreszcie wzory molekularne wykazują znaczny konser-
brak jednoznacznej odpowiedzi, jak układ im- watyzm ewolucyjny, gdyż są zapewne niezbęd-
munologiczny decyduje o charakterze urucha- nie istotne dla funkcjonowania patogenów. Są
mianej odpowiedzi immunologicznej (humo- one rozpoznawane przez grupę receptorów,
ralna z udziałem przeciwciał, czy też typu ko- które okreS
la się ogólnie jako receptory rozpo-
mórkowego). Te i podobne pytania dotyczące znające patogeny (ang. pathogen recognition
niejasnoS
ci i braków dotychczas obo- receptors, PRR), znajdujące się na komórkach
wiązującego paradygmatu skłoniły JANEWAYA fagocytujących, makrofagach i komórkach
(1989, 1998) oraz MATZINGER (1994) do zapro- dendrytycznych, również na limfocytach B i
ponowania odmiennego spojrzenia na pro- wielu innych typach komórek. W odróżnieniu
blem dyskryminacji S/NS i na mechanizm po- od receptorów limfocytówT i B adaptacyjnej
wstawania  Sygnału II . odpowiedzi immunologicznej, które  widzą
W ujęciu Janewaya to, że system immunolo- w sposób precyzyjny indywidualne konfigura-
giczny wyewoluował w kierunku rozpoznawa- cje poszczególnych determinant antygeno-
nia i odpowiedzi na drobnoustroje chorobo- wych, receptory PRR wykazują znaczny kon-
twórcze, wymaga rozpoznania nie tylko swo- serwatyzm ewolucyjny i rozpoznają szerokie
istych dla danego drobnoustroju determinant kategorie determinant. Należą tutaj takie, zna-
antygenowych, ale również pewnych ogól- ne już dawniej, receptory, jak receptor manno-
nych charakterystycznych cech molekular- zowy (wiążący mannozę) i receptory zmiata-
nych tychże drobnoustrojów (JANEWAY 1989, cze (ang. scavenger receptors), wiążące m.in li-
1992, 1998; MEDZHITOV i JANEWAY 2000). In- popolisacharydy, LPS. Najważniejszym jednak
nymi słowy, dla układu immunologicznego wa- osiągnięciem, bezpoS
rednio uwiarygod-
żniejsze, niż rozpoznawanie jakichkolwiek an- niającym hipotezę Janewaya, było odkrycie u
tygenów obcych, jest dokonanie dyskryminacji ssaków receptorów TLR (ang. Toll-like recep-
pomiędzy zakax
nymi antygenami obcymi (ang. tors), będących najbardziej wszechstronną
infectious non-self, INS), na które odpowiedx
grupą receptorów rozpoznających PAMP. Re-
Co rozpoznaje układ immunologiczny? 153
ceptor Toll został wykryty początkowo u musz- II dla limfocytów i jest istotne dla powstania
ki owocowej (Drosophila melanogaster), odpowiedzi adaptacyjnej. Ponadto różne ko-
gdzie pełni rolę w obronie przeciwzakax
nej, a mórki efektorowe mogą mieć odmienne zesta-
także w embriogenezie owada (BEUTLER 2000, wy TLR, co zapewnia elastycznoS
ć odpowiedzi,
BRIGHTBILL i MODLIN 2000, MEDZHITOV 2000, np. TLR 2 i TLR 4 odgrywają rolę w rozpozna-
MOLLER 1999, MUSHEGIAN i MEDZHITOV 2001). niu, odpowiednio, drobnoustrojów gram do-
Pierwszy TLR u ssaków, noszący obecnie na- datnich i gram ujemnych (FEARON i LOCKSLEY
zwę TLR 4, został opisany przez grupę Jane- 1996, UNDERHILL i OZINSKY 2000). Ta koniecz-
waya. TLR obecne są na komórkach nabłonka noS
ć stymulacji APC przez pewne produkty pa-
(stanowiących najczęstsze wrota zakażenia) i togenów do generowania  Sygnału II mogłaby
komórkach wielu narządów, m.in. płuc, serca, być w efekcie identyfikowana jako  Sygnał III
mózgu, mięS
ni, grasicy, gonad, jednak np. TLR2 (adjuwancyjny). Hipoteza Janewaya, obecnie
i TLR3 stwierdzono jedynie na makrofagach i akceptowana przez wielu immunologów, nie
komórkach dendrytycznych. Wykryto je także dotyczy charakteru pierwszego sygnału, anty-
u roS
lin. Obecnie znanych jest 10 receptorów genowo-swoistego, powstającego przez
TLR pokrywających zdolnoS
cią rozpoznawa- połączenie receptora limfocyta T z komplek-
nia w zasadzie wszystkie kategorie istniejących sem MHC:peptyd obcy (NS) na APC. Według
PAMP. Tak więc TLR2 wiąże peptydoglikany, li- niej do wygenerowania  Sygnału II przez APC
popeptydy, zymosan, białka szoku cieplnego konieczna jest jednak obecnoS
ć odpowiednie-
(HSP70) i niektóre białka bakteryjne (poryny). go  wzorca bakteryjnego, co w standardo-
TLR9 rozpoznaje pewne motywy niemetylo- wych warunkach bytowania jest wysoce praw-
wanego DNA występującego preferencyjnie u dopodobne (dzięki florze bakteryjnej ustroju i
drobnoustrojów, TLR3 łączy się z dwunicio- wszechobecnoS
ci niskiego poziomu LPS pro-
wym (ds) RNA wirusów, a TLR4 z lipopolisa- dukowanego przez florę jelitową), a całkowi-
charydami i HSP60, a TLR5 z flagelliną; TLR2 cie pewne w zakażeniach bakteryjnych. Nie
może tworzyć heterodimery z TLR6 i TLR1 o jest zatem zaskoczeniem, że u zwierząt bezbak-
nie do końca wyjaS
nionym powinowactwie do teryjnych (ang.  germ free ) odpowiedx
immu-
struktur drobnoustrojów. Odkrycie TLR nie nologiczna jest wysoce upoS
ledzona, a układ
jest końcem historii i istnieją zapewne jeszcze immunologiczny jest w fazie daleko posuniętej
inne typy PRR (ADEREM i ULEVITCH 2000, inwolucji (FEARON i LOCKSLEY 1996).
MEDZHITOV 2000, UNDERHILL i OZINSKY 2000), Podsumowując, hipoteza Janewaya prze-
dzięki którym rozpoznawane są alergeny. wartoS
ciowuje obecny pogląd na hierarchię wa-
Wszystkie TLR posiadają podobną budowę żnoS
ci odpowiedzi nieswoistej i swoistej. Za-
charakteryzującą się sekwencjami bogatymi w miast znaczenia tymczasowego i pomocnicze-
leucynę w odcinku N końcowym i podobie- go, przypisywanego dotychczas odpowiedzi
ństwem do receptora dla IL-1 w odcinku C ko- nieswoistej, staje się ona pełnoprawnym uczest-
ńcowym (SCHUSTER i NELSON 2000). Rozpo- nikiem odpowiedzi swoistej, która bez genero-
znanie PAMP przez odpowiednie receptory wanych pod wpływem struktur molekularnych
PRR (przy czym konieczna wydaje się być ich patogenów nieswoistych sygnałów w ogóle nie
dimeryzacja), aktywuje w komórce drogę po- może się zrealizować. Można by to porównać do
przez NF- B lub alternatywne drogi sygnaliza- techniki obsługi radioodbiornika. Wybór zakre-
cyjne (ADEREM i ULEVITCH 2000, BEUTLER su FM, czy UKF odpowiadałby działaniu nieklo-
2000, BRIGHTBILL i MODLIN 2000, KARIN i nalnych receptorów TLR (i podobnych), nato-
DELHASE 2000, SCHUSTER i NELSON 2000), co w miast dokładne dostrojenie do okreS
lonej stacji
efekcie prowadzi do swoistej ekspresji genów byłoby ekwiwalentem swoistego rozpoznania
kodujących szereg cytokin, chemokin i cząste- determinant przez klonalnie dystrybuowane re-
czek kostymulacyjnych, stanowiących  Sygnał ceptory limfocytów (Ryc. 1B).
ROZPOZNANIE  NIEBEZPIECZEŃSTWA JAKO PODSTAWA INDUKCJI ODPOWIEDZI
IMMUNOLOGICZNEJ
Znacznie bardziej radykalną hipotezę do- teresowanie, a niektórzy okreS
lili ją nawet, za-
tyczącą ideologii funkcjonowania układu im- pewne przesadnie, jako  Kopernikański prze-
munologicznego zaproponowała Polly MAT- wrót w immunologii (VANCE 2000). Autorka
ZINGER. Hipoteza ta wzbudziła ogromne zain- niewątpliwie dysponuje ogromną zdolnoS
cią
154 WŁODZIMIERZ PTAK i współaut.
ogłoszenia swoich poglądów, spotyka się jed- układ immunologiczny podejmuje decyzje do-
nak często ze znaczną krytyką (VANCE 2000). tyczące efektorowego charakteru odpowie-
Zdaniem MATZINGER (MATZINGER 1994, 2001, dzi, czy ma to być odpowiedx
komórkowa czy
2002), dyskryminacja pomiędzySi NSniejest humoralna, w tym ostatnim przypadku rów-
głównym elementem prowadzącym do po- nież jakie przeciwciała będą wytwarzane, np.
wstania odpowiedzi immunologicznej. Sfor- IgE czy IgG. Matzinger uważa, że kontrola tej
mułowany przez nią model niebezpiecze- fazy odpowiedzi leży poza układem immuno-
ństwa (ang. danger model) zakłada, że uży- logicznym. W przeciwieństwie do ogólnie
tecznoS
ć układu immunologicznego związana przyjętego poglądu głoszącego, że charakter
jest z rozpoznaniem sygnałów zagrożenia fazy efektorowej zależy od czynnika
ustroju, a nie z rozpoznaniem obcoS
ci. wywołującego odpowiedx
(ABBAS i współaut.
MATZINGER proponuje, że komórki organi- 2000), Matzinger uważa, że wpływ ten zależny
zmu, gdy poddane są różnego rodzaju stre- jest od tkanki, w której odpowiedx
zostaje za-
som, emitują sygnały  alarmu lub  niebezpie- początkowana, np. w oku czy przewodzie po-
czeństwa , które aktywują komórki prezen- karmowym nie powstaje z reguły odpowiedx

tujące antygen. Stres może mieć charakter bio- typu póx
nego (komórkowego), gdyż hamowa-
logiczny (zakażenie), chemiczny (toksyny) na jest ona lokalnie przez mediatory tkanko-
lub fizyczny (mechaniczny, termiczny) i pro- we, np. VIP i TGF- , natomiast preferencyjnie
wadzić do nekrotycznego uszkodzenia tka- pojawia się ona w skórze (MATZINGER 2002).
nek. Natomiast czynnik obcy nie wywołujący Niekonwencjonalne poglądy Matzinger
uszkodzenia nie prowadzi do powstania od- spotykają się z krytyką z kilku stron (VANCE
powiedzi immunologicznej. MATZINGER uwa- 2000). Matzinger nie neguje istnienia  Sygnału
ża, że ewolucyjnie skuteczny układ immunolo- I (rozróżnienie S/NS), choć w sposób istotny
giczny powinien zajmować się rzeczami, któ- osłabia jego znaczenie, natomiast dyskutuje
re są niebezpieczne, a nie tymi które są jedy- mechanizm powstania  Sygnału II wytworzo-
nie obce. Tak więc model niebezpieczeństwa nego jej zdaniem przez APC pod wpływem sy-
redukuje znaczenie dotychczasowego odróż- gnału niebezpieczeństwa (ang. danger signal).
nienia S/NS i sugeruje wręcz podział antyge- W odróżnieniu od Janewaya uważa, że dostar-
nów na te, które indukują sygnały alarmowe i czają go nie same drobnoustroje, ale głównie
takie, które ich nie indukują (MATZINGER uszkodzone przez nie tkanki, co w S
wietle po-
2001). W ten sposób niektóre antygeny bakte- znanej funkcji receptorów TLR, rozpo-
ryjne i antygeny uwolnione przez ulegające znających produkty drobnoustrojów, wydaje
nekrozie komórki własne należałyby do klasy się zbytnim uproszczeniem (Ryc. 2C).
antygenów alarmowych, natomiast nie byłyby Warto sprawdzić, czy u zwierząt gnotobio-
nimi niektóre antygeny obce, np. antygeny al- tycznych, słabo reagujących na stymulację an-
logenicznego płodu lub antygeny komensali. tygenową, niebakteryjny uraz tkanki mógłby
Endogenne antygenowe sygnały alarmowe, a stać się drugim sygnałem dla równoczeS
nie
zatem prowadzące do odpowiedzi immunolo- podanego obcego antygenu. Nie byłoby to co
gicznej (autoimmunologicznej?), mogłyby prawda  experimentum crucis , ale mogłoby
m.in. obejmować własne fragmenty DNA, w wyższym stopniu uwiarygodnić tę orygi-
białka szoku cieplnego (HSP), IL-1 itp. nalną hipotezę. Niewątpliwie interesująca jest
(BENDELAC i MEDZHITOV 2002, MATZINGER teza, że charakter odpowiedzi immunologicz-
2002). Wiadomo, że receptory TLR wiążą nej jest determinowany przez sygnały płynące
białka szoku cieplnego, np. TLR2 wiążą z tkanki, w której następuje jej indukcja. Ze
HSP70, a TLR4-HSP60 (SCHUSTER i NELSON względu na charakter uogólnień hipoteza
2000), a oba białka są produkowane przez MATZINGER wydaje się w chwili obecnej nale-
uszkodzone komórki. Hipoteza Matzinger zaj- żeć do tej samej kategorii, co GAS (ang. general
muje się również istotnym pytaniem, jak adaptation syndrome) opisany przez Selye go.
MODELE INTEGRUJĄCE DOTYCHCZASOWE HIPOTEZY
Przytoczone dyskusje i krytyki nie zmie- innych, dotycząca mechanizmów rozpozna-
niają faktu, że będąca obecnie paradygmatem wania  non-self , sformułowana przed kilku-
hipoteza Burneta, Medawara, Cohna i wielu
Co rozpoznaje układ immunologiczny? 155
dziesięciu laty, wymaga obecnie uzupełnień współaut. 2002, KUMARAGURU i współaut. 2003,
(MATZINGER 2002, VANCE 2000). JOHNSON i współaut. 2003) (Ryc. 3D).
Wiodące czasopisma immunologiczne pre- W S
wietle tych danych hipotezy Janewaya i
zentują próby integracji lawinowo narastającej MATZINGER nie stoją w sprzecznoS
ci, lecz uzu-
wiedzy na temat aktywacji układu odpornoS
cio- pełniają się nawzajem, stając się kamieniami
wego, uwypuklające interakcję białek szoku milowymi na drodze do powstania nowego pa-
cieplnego (HSP) z receptorami TLR (WALLIN i radygmatu.
WHAT THE IMMUNE SYSTEM IS RECOGNIZING. TOWARDS THE NEW PARADIGM
S u mma r y
Individuals are protected against infections by will be induced at all, and also determine the type of
two mechanisms. The first one non-specific, innate im- effector mechanisms (humoral or cellular). In the
munity which provides an early protection and is exe-  danger hypothesis by P. Matzinger, more important
cuted mainly by phagocytic cells, and the later one de- than recognition of a foreign antigen is recognition of
veloping specific adoptive immunity which depends danger signals produced by cells exposed to different
on B and T lymphocytes equipped in clonally distrib- kinds of stress (e.g. heat shock proteins, HSP). These
uted antigen-specific receptors. T cells recognize an signals then activate APCs that, in turn, present anti-
antigen only when presented by the antigen present- gen to lymphocytes. Antigens that do not cause cell
ing cells (APC), i.e. B lymphocytes, macrophages or damage (including also some bacterial antigens) are
dendritic cells (APC) (Signal I). APCs in turn produce non-immunogenic. Moreover, the effector mecha-
an array of different mediators that stimulate T cells to nisms triggered by an antigen are determined not by
perform their antigen-specific functions (Signal II). As the antigen itself but by signals flowing from tissues in
shown by C. A. Janeway, APCs produce Signal II only which antigen is recognized. These models are not
upon recognition of highly conserved structures (pat- mutually exclusive. The integrative hypothesis
terns) on the surface of pathogens (PAMPs) by stresses the role of both microbial products and en-
cell-membrane bound non-clonal wide-specific recep- dogenous macromolecules in activation of the im-
tors (PRR) (e.g. toll-like receptors, TLR). Only then mune surveillance.
they decide whether the specific immune response
LITERATURA
ABBAS A. K., LICHTMAN A. H., POBER J.S., 2000. Cellular JANEWAY C. A,1989. Aproaching the asymptote?. Evolu-
and molecular immunology. 4th Edition. W.B. tion and revolution in immunology. Cold Spring
Saunders Company, Philadelphia. PA,. Harbor Symp. Quant. Biol. 54, 1 13.
ADEREM A., ULEVITCH R. J., 2000. Toll-like receptors in JANEWAY C. A., 1998. The road less traveled by the role
the induction of the innate immune response. Na- of innate immunity in the adaptive immune re-
ture 406, 782 787. sponse. J. Immunol. 161, 539 544.
AGRAWAL A., EASTMAN Q.M., SCHATZ D. G., 1998. Trans- JANEWAY C. A.,1992. The immune system evolved to di-
position mediated by RAG1 and RAG2 and its im- scriminate infectious nonself from non-infectious
plications for the evolution of the immune system. self. Immunol. Today 13, 11 16.
Nature 394, 744 751. JOHNSON G. B., BRUNN G. J., TANG A. H., PLATT J. L., 2003.
BENDELAC A., MEDZITOV R., 2002. Adjuvants of immuni- Evolutionary clues to the functions of the Toll-like
ty: harnessing innate immunity to promote adop- family as surveillance receptors. Trends Immunol.
tive immunity. J. Exp. Med. 195, F19 23. 24, 19 24.
BEUTLER B., 2000. The Toll-like receptors as the primary KARIN M., DELHASE M., 2000. The I Kappa B Kinase
sensor of the innate immune system. Immunolo- (IKK) and NF kappa B: Key elements of proinf-
gist, 8, 123. lammatory signaling. Semin. Immunol. 12,
BRIGHTBILL H. D., MODLIN R. L., 2000. Toll-like receptors: 85 98.
molecular mechanisms of the mammalian im- KUMARAGURU U., PACK C., ROUSE B. T., 2003. Toll-like re-
mune response. Immunology 101, 1 10. ceptor ligand links innate and adaptive immune
FEARON D. T., LOCKSLEY R. M., 1996. The instructive role responses by the production of heat-shock prote-
of innate immunity in the acquired immune re- ins. J. Leukocyte Biol. 73, 574 583.
sponse. Science 272, 50 53. MATZINGER P., 1994. Tolerance, danger, and the exten-
HACKER G., REDECKE V., HACKER H., 2002. Activation of ded family. Annu. Rev. Immunol. 12, 991 1045.
the immune system by bacterial CpG DNA. Im- MATZINGER P., 2001. The danger model in its historical
munology 105, 245 251. context. Scand. J. Immunol. 54, 4 9.
HOFFMANN J. A., KAFATOS F. C., JANEWAY C. A., EZEKOWITZ MATZINGER P., 2002. The danger model: a renewed sen-
R. A., 1999. Phylogenetic perspectives in innate se of self. Science 296, 301 305.
immunity. Science 284, 1313 1318.
156 WŁODZIMIERZ PTAK i współaut.
MEDZHITOV R., 2000. Toll-like receptors and innate im- PŁYTYCZ B., SELJELID R., 1997. Expansion of lymphocy-
munity. Nat. Revs. Immunology 1, 135 145. tes. Central-Eur. J. Immunol. 22, 321 326.
MEDZIHTOV R., JANEWAY C. A., 2000. Innate immunity. RISSO A., 2000. Leukocyte antimicrobial peptides: mul-
N. Engl. J. Med. 343, 338 344. tifunctional effector molecules of innate immuni-
MEDZHITOV R, JANEWAY C. A., 2002. Decoding the pat- ty. J. Leukoc. Biol. 68, 785 792.
terns of self and nonself by the innate immune sys- SCHUSTER J. M., NELSON P. S., 2000. Toll receptors: an
tem. Science 296, 298 300. expanding role in our understanding of human
MOLLER C., 1999. Receptors for innate pathogen defen- disease. J. Leukoc. Biol. 67, 767 773.
ce in insects are normal activation receptors for SZCZEPANIK M., PŁYTYCZ B., 1998. Lymphocytes with
specific immune responses in mammals. Scand. gamma/delta receptors ( T). Post. Biol. Kom. 25,
Immunol. 50, 341 347. 155 170.
MUSHEGIAN A., MEDZHITOV, R., 2001. Evolutionary per- UNDERHILL D. M., OZINSKY A., 2000. Toll-like receptors:
spective on innate immune recognition. J. Cell key mediators of microbe detection. Curr. Opin.
Biol. 155, 705 710. Immunol. 14, 103 110.
PŁYTYCZ B. (red), 1999. Immunologia porównawcza. VANCE R. E., 2000. A Copernican revolution? Doubts
Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kra- about the danger theory. J. Immunol. 165,
ków. 1725 1728.
PŁYTYCZ B., SELJELID R., 1996. Evolution of phagocyte- WALLIN R .P. A., LUNDQVIST A., MORE S. H., VON BONIN A.,
and lymphocyte-mediated immunity. Central-Eur. KIESSLING R., LJUNGGREN H-G., 2002. Heat-shock
J. Immunol. 21, 3 11. proteins as activators of the innate immune sys-
tem. Trends Immunol. 23, 130 135.