� Copyright by $taś
GENETYKA
Badania genetyczne
GENETYKA
Badania cytogenetyczne (analiza
Podstawy
chromosomów)
Aberracje chromosomowe
Kariotyp
Aberracje liczbowe
Metoda FISH
Poliploidia
CGH  porównawcza hybrydyzacja
Aneuploidia genomowa
Mikrodysekcja
Aberracje strukturalne
Test łamliwości chromosomów
Translokacje
Badania molekularne (analiza DNA)
Translokacje wzajemne
PCR  łańcuchowa reakcja polimerazy
Translokacje robertsonowskie
Analiza długości fragmentów restrykcyjnych 
Insercje
RFLP
Inwersje
Sekwencjonowanie DNA
Delecje i mikrodelecje
Badania biochemiczne
Duplikacje
Diagnostyka prenatalna
Izochromosomy
Prenatalne badania przesiewowe
Chromosomy pierścieniowe
Chromosomy dicenryczne
Dziecko z wadami wrodzonymi
Chromosomy markerowe (fragmenty
Dysplazje
centryczne)
Malformacje
Deformacje
Dziedziczenie mendlowskie (monogenowe)
Dysrupcje (przerwania)
Dziedziczenie autosomalne dominujące
Mnogie wady rozwojowe i zespoły
Dziedziczenie autosomalne recesywne
dysmorficzne
Dziedziczenie autosomalne kodominujące
Sekwencje
Dziedziczenie recesywne sprzężone z
Asocjacje
chromosomem X
Asocjacja VATER
Dziedziczenie dominujące sprzężone z
Asocjacja CHARGE
chromosomem X
Syndromy= zespoły
Niemendlowskie mechanizmy Embrio- i fetopatie będące następstwem
działania czynników teratogennych
dziedziczenia chorób/wad
Duże wady wrodzone
Mutacje dynamiczne
Genomowe piętno rodzicielskie (imprinting, Badania przesiewowe noworodków
Wrodzona niedoczynność tarczycy
naznaczenie genomowi))
Fenyloketonuria
Choroby uwarunkowane dziedziczeniem
Mukowiscydoza
mitochondrialnym
Molekularno-genetyczne aspekty
Mozaikowatość somatyczna
nowotworów
Disomia rodzicielska
Protoonkogeny
Onkogeny
Geny supresorowe (antyonkogeny)
Geny kodujące  naprawę DNA
Geny regulujące apoptozę
Metabolizm leków
Podstawy
� Gen można zdefiniować jako liniowy zbiór sekwencji DNA, w których zapisana jest informacja o określonym
białku
� DNA składa się z dwu komplementarnych łańcuchów, skręconych wokół siebie w formie podwójnej spirali
(heliksu), które są upakowane w chromosomach znajdujących się w jądrze komórkowym
� RNA jest przekaz
nikiem informacji pomiędzy DNA a syntetyzowanym białkiem
� Replikacja jest procesem, w którym podczas cyklu komórkowego dochodzi do rozplecenia podwójnego heliksu
na dwie nici i dobudowania dwóch nowych komplementarnych nici zgodnie z regułami tworzenia par zasad
� Transkrypcja jest procesem syntezy nici mRNA o sekwencji zasad takiej samej jak w kodującej nici DNA. Po
oddzieleniu się dwóch nici DNA każda z tych dwu nici może być oddzielną matrycą do transkrypcji.
� Translacja jest procesem, w którym sekwencje nukleotydowe mRNA zostają  przetłumaczone na sekwencje
aminokwasów. Proces ten przebiega w cytoplazmie na rybosomach
� Chromosomy. Podwójna spirala DNA, podlegająca kolejnym etapom upakowania, osiąga trzeciorzędową
strukturę w postaci chromosomów umiejscowionych w każdym jądrze komórkowym.
� Kariotyp to zestaw chromosomów charakterystyczny dla określonego gatunku roślin, zwierząt i ludzi.
ver2
- 1 -
� Copyright by $taś
osoba chora, która jest powodem zasięgania porady genetycznej, nazywana jest probantem. Często
probantem jest chore dziecko, ale zdarzają się sytuacje, gdy probant nie zgłasza się do poradni genetycznej
(gdy np. chore dziecko umiera zaraz po urodzeniu), a porady genetycznej zasięga jego bliższy lub dalszy
krewny
Rodowód rodziny konstruowany jest na podstawie wywiadu, zbieranego co najmniej dla 3 pokoleń, z
uwzględnieniem wszystkich krewnych
�% Członkowie tego samego pokolenia sytuowani są w jednej linii poziomej, a kolejne pokolenia oznaczane są
cyframi rzymskimi
�% Cyfry arabskie używane są do numerowania każdej osoby w pokoleniu, potomstwo każdej pary rodziców
zaznacza się w kolejności urodzeń
�% Mężczyzna  kwadrat, kobieta  kółko
�% Nosicielka cechy sprzężonej z chromosomem X  kółko kropką w środku
�% Poronienie  trójkąt
Aberracje chromosomowe
� Komórki somatyczne zawierają 46 chromosomów. Dojrzałe gamety mają 23 chromosomy. Jeden chromosom z
każdej pary pochodzi od ojca, drugi od matki. Pary chromosomów od 1 do 22 nazywa się autosomami.
Ostatnią parę stanowią chromosomy płciowe (gonosomy) - XX u kobiet i XY u mężczyzn.
Jako aberrację chromosomową określa się taką zmianę materiału genetycznego, która jest widoczna w
mikroskopie optycznym
� Zaburzenia chromosomowe dzieli się na liczbowe, w których komórki somatyczne zawierają nieprawidłową
liczbę prawidłowych chromosomów, i aberracje strukturalne, w których komórki somatyczne zawierają jeden
lub więcej nieprawidłowych chromosomów.
� Do aberracji może dochodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników mutagennych
ver2
- 2 -
� Copyright by $taś
U dziecka z podejrzeniem aberracji chromosomowej wskazane jest wykonanie standardowego kariotypu. W
przypadku obrazu klinicznego sugerującego zespół mikrodelecji, przy prawidłowy wyniku kariotypu, należy
wykonać badanie za pomocą techniki FISH
�% Aberracje chromosomowe objawiają się zawsze zespołem cech klinicznych, nigdy izolowaną wadą. Na zespół
objawów klinicznych składa się zwykle:
upośledzenie umysłowe,
upośledzenie rozwoju somatycznego w okresie pre- I postnatalnym,
cechy dysmorficzne
współistnienie często wielu wad rozwojowych.
Mimo że zespół stwierdzanych u dziecka cech często stanowi podstawę do rozpoznania określonej aberracji
chromosomowej, to jednak żadna z izolowanych cech genotypowych nie jest patognomoniczna dla określonej
nieprawidłowości chromosomowej.
�% Dodatkowy materiał chromosomowy (np. trisomia czy duplikacja) zaburza rozwój dziecka, lecz nie w tak
ciężkim stopniu, jak ma to miejsce w przypadku utraty chromosomu lub jego części (np. monosomie, delecje)
�% Nadmiar chromosomu (lub jego części) autosomalnego objawia się poważniejszymi skutkami genotypowymi
niż w przypadku chromosomów płciowych
�% Utrata całego chromosomu autosomalnego jest cechą letalną
�% Utrata jednego z chromosomów płciowych jest też zazwyczaj cechą letalną
Większość zarodków mających tylko jeden chromosom płciowy ulega obumarciu. Tylko
niewielki procent płodów rodzi się żywo, wykazując cechy fenotypowe zespołu Turnera
Wśród żywo urodzonych nigdy nie stwierdzono przypadku, w którym przy obecności
chromosomu Y brakowało chromosomu X
Na podejrzenie aberracji chromosomowej u probanta mogą wskazywać:
Zdiagnozowana aberracja chromosomowa u członka rodziny
Samoistne poronienia w wywiadzie lub porody martwych płodów
Mnogie wady rozwojowe u dzieci z poprzednich ciąż nieodpowiadające znanym zespołom o
monogenowej etiologii
Zgony w okresie noworodkowym lub wczesnoniemowlęcym o niewyjaśnionej przyczynie
Wiek matki >35 lat
Cechy dysmorficzne sugerujące znany zespół uwarunkowany aberracją chromosomową lub zespół
genów sąsiadujących (mikrodelecji, mikroduplikacji)
Niepełnosprawność intelektualna o niewyjaśnionej przyczynie
Niewyjaśniona przyczyna niskorosłości u dziewczynki
Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego, pierwotna bezpłodność
Niektóre typy nowotworów
ver2
- 3 -
� Copyright by $taś
Aberracje liczbowe
Poliploidia
� Komórki, w których liczba chromosomów stanowi wielokrotność liczby haploidalnej-23, (ale większa niż
liczba diploidalna)nazywamy poliploidami (np. 69, XXY).
� Poliploidia jest zwykle cechą letalną, która prowadzi do wewnątrzmacicznego obumarcia
płodu.
� Żywo urodzone noworodki, u których stwierdzono poliploidię zwykle umierają w pierwszych
godzinach życia
Aneuploidia
� Jeżeli liczba chromosomów w kariotypie nie stanowi prostej wielokrotności liczby haploidalnej, np. 47, XXY,
albo 45,X to mówi się o aneuploidii.
� Jej przyczyną jest zwykle nierozdzielenie (nondysjunkcja) chromosomów w pierwszym lub
drugim podziale mejotycznymą rezultatem nierozdzielenia jest brak jednego z chromosomów
z danej pary (monosomia) lub jego nadmiar (trisomia)
� Aberracje chromosomowe o typie aneuploidi charakteryzuje znaczące niezrównoważenie
materiału genetycznego komórki (efekt zwiększonej lub zmniejszonej dawki wielu genów),
dlatego:
� Pełna monosomia w zakresie chromosomów autosomalnych jest zawsze letalna
(wewnątrzmacicznie)
� Pełna trisomia chromosomów autosomalnych jest obserwowana po urodzeniu tylko w
obrębie małych chromosomów akrocentrycznych (13, 18, 21 pary)
� Częstość autosomalnych trisomii w chwilii urodzenia jest odwrotnie proporcjonalna do
obumierania trisomicznych zarodków/płodów
� Najczęstsze aneuploidie autosomów to
� Zespół Downa (47, XX+21) (47,XY +21)
� Zespół Edwardsa (47, XX+18) (47,XY +18)
� Zespół Pataua (47, XX+13) (47,XY +13)
� Najczęstsze aneuploidie chromosomów płciowych
� Zespół Turnera
� 45,X
� 45X/46,XX
� 45,X/47,XXX
� 45,X/46,XX/47,XXX
� Zespół Klinefeltera (to najczęstsza aneuploidia u człowieka wg wikipedii)
� 47,XXY
ver2
- 4 -
� Copyright by $taś
Aberracje strukturalne
Translokacje
� Translokacje są najczęstszymi aberracjami strukturalnymi. To przeniesienie materiału z jednego chromosomu na
drugi.
� Powstają wskutek złamań i nieprawidłowej naprawy chromosomów, w wyniku czego dochodzi do
przegrupowania materiału genetycznego między dwoma chromosomami
� Wyróżniamy trzy rodzaje translokacji
� Translokacje wzajemne (A)
� Robertsonowskie (B)
� Insercje (C)
ver2
- 5 -
� Copyright by $taś
TRANSLOKACJE WZAJEMNE
TRANSLOKACJE WZAJEMNE
� Wymiana materiału pomiędzy dwoma różnymi chromosomami (niehomologicznymi, czyli nie należącymi do tej
samej pary) jest nazywana translokacją chromosomową wzajemną.
� Jeżeli taka wymiana nie prowadzi do utraty lub nadmiaru materiału genetycznego, translokacja jest
zrównoważona i nie wykazuje żadnych efektów genotypowych
� W translokacjach zrównoważonych zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje
zmiana jego rozmieszczenia w genomie. Liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona.
Aberracja ta może nie przejawiać się fenotypowo.
� Często problem pojawia się dopiero, gdy
posiadacz zaczyna myśleć o potomstwie,
gdyż u dziecka może wtedy pojawić się
translokacja niezrównoważona
� Osoba będąca nosicielem
translokacji wzajemnej
wytwarza cztery rodzaje
gamet, z których połowa jest
niezrównoważona.
Bezobjawowy nosiciel
translokacji tego typu
teoretycznie ponosi 50% ryzyko
wystąpienia stanu
niezrównoważeni u jego
potomstwa. Jednak
rzeczywiste ryzyko jest dużo
mniejsze (zwykle <5%), gdyż
przeważająca część
nieprawidłowych płodów
obumiera wewnątrzmacicznie
lub ulega poronieniu
� Niezrównoważone translokacje chromosomowe wzajemnie prowadzą do nieprawidłowej ilości materiału
genetycznego w chromosomach i powodują zespół chorobowy, na który składają się cechy dysmorficzne,
wady wrodzone, opóz
nione rozwoju i niepełnosprawność intelektualna
� W translokacji niezrównoważonej zmianie ulega ogólny skład genowy. Ilość materiału jest większa, a
liczba chromosomów jest prawidłowa. W tym przypadku zawsze dochodzi do ujawnienia
fenotypowego choroby
� Powstanie zygoty z niezrównoważoną translokacją wzajemną prowadzi najczęściej do poronienia lub
obumarcia płodu
TRANSLOKACJE ROBERTSONOWSKIE
TRANSLOKACJE ROBERTSONOWSKIE
� Dotyczą chromosomów akrocentrycznych dużych (13, 14 i 15 pary) lub małych (21 i 22 pary)
� chromosom akrocentryczny to taki chromosom, w którym centromer położony jest blisko końca
chromatyd
� Złamanie w obrębie centromeru lub blisko niego prowadzi do połączenia się ramion długich dwóch
akrocentryków i utworzenia jednego chromosomu (często dicentrycznego)
� Krótkie ramiona chromosomów akrocentrycznych zbudowane są z nieczynnej genetycznie
heterochromatyny (nie zawierają genów struktury tylko wielokrotne kopie rRNA) i są zwykle
eliminowane z komórki (ich utrata nie wpływa na ujawnienie się objawów u nosicielaą Jedyną
konsekwencją jest zbalansowany kariotyp ilością 45 chromosomów)
� najczęściej u człowieka dochodzi do fuzji centrycznej chromosomów 13 i 14 pary oraz 14 i 21 pary.
� Nosicielstwo translokacji robertsonowskiej dotyczącej chromosomów 14 i 21 pary wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu Downa u potomstwa
� Dla nosicieli żeńskich ryzyko 10-15%, a dla męskich 2-5%
� Szczególnym rodzajem translokacji robertsonowskiej jest fuzja centryczna dwóch chromosomów 21 pary.
Jej nosiciel wytwarza dwa rodzaje gamet, oba niezrównoważone, wiodące do monosomii lub trisomii 21.
ver2
- 6 -
� Copyright by $taś
� Płód z monosomią, która jest letalna, ulega poronieniu, natomiast całe żywo urodzone
potomstwo będzie chorować na zespół Downa.
ver2
- 7 -
� Copyright by $taś
INSERCJE
INSERCJE
� Wynikają z pęknięcia jednego chromosomu w dwóch miejscach i wstawienia tego wydzielonego
fragmentu w inny chromosom, pęknięty w jednym miejscu
Inwersje
� Odwrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni na skutek pęknięcia
chromosomu w dwóch miejscach
� Jeśli odwrócony fragment nie zawiera centromeru, wtedy odwrócenie
nazywamy inwersją paracentryczną (inwersja ograniczona do jednego
ramienia chromosomu)
� Jeżeli odwrócony fragment obejmuje centromer, wtedy odwrócenie
określamy jako inwersje pericentryczną
Delecje i mikrodelecje
� Utrata części chromosomu powoduje zwykle
nieprawidłowości fizyczne i niepełnosprawność
intelektualną.
� Utrata fragmentu chromosomu w wyniku pęknięcia
chromosomu w dwóch miejscach (delecja interstycjalna) lub
w jednym (delecja terminalna)
� Przykładem zespołu delecyjnego jest utrata końca ramion
krótkich chromosomu 5, nazywana w związku z tym zespołem
5p- lub monosomią 5p.
� Chore dzieci wykazują we wczesnym niemowlęctwie
wysoki, miauczący krzyk, dlatego zespół ten znany jest
też jako zespół  krzyku kota
� Obecnie wykrywa się coraz więcej zespołów spowodowanych delecjami zbyt małymi, aby były widoczne w
rutynowym badaniu cytogenetycznym (długość fragmentu chromosomu, którego dotyczy mutacja jest
mniejsze niż 4 miliony para zasad, czyli <4MBp)Ł Te submikroskopowe delecje, zwane też mikrodelecjami,
mogą być wykryte z użyciem techniki FISH (fluorescencyjnej hybrydyzacji In situ), CGH, aCGH
W diagnostyce mikrodelecji
Diagnostykę należy zacząć od standardowego kariotypu o wysokiej rozdzielczości (HR). Jeżeli nie
stwierdza się zmian strukturalnych, a zespół objawów sugeruje konkretny zespół, należy wykonać
badanie FISH z zastosowaniem specyficznej sondy dla danego regionu mikrodelecji/mikroduplikacji.
Jeżeli brak takich przesłanek lub wynik FISH jest ujemny, powinno się wykonać CGH (porównawczą
hybrydyzację genomowi) na mikromacierzach lub zastosować mikromacierze cytogenetyczne,
pozwalające na przeszukanie całego genomu z rozdzielczością rzędu kilkunastu par zasad.
� Choroby u podłoża których leży mikrodelecja określane są zespołami genów sąsiadujących
ver2
- 8 -
� Copyright by $taś
� Przykłady chorób spowodowanych mikrodelecjami
� CATCH22 (DG/VCFS)
� Zespół diGeorge a
� Zespół Pradera i Williego
� Zespół Angelmana
� Zespół Williamsa
� Zespól Millera i Diekera
� Zespół Smitha-Magenisa
� Zespół Wolfa i Hirshorna
� Zespół Rubinsteina-Taybiego
� Zespół Alegille a
� Zespół Beckwitha-WIedemanna
� Zespół TRPS
� Aniridia i asocjacje AWTA, AGR, WAGR
Duplikacje
� Obecność dodatkowej kopii tego samego fragmentu chromosomu mogąca wynikać z nierównej wymiany
między chromosomami homologicznymi (crossing-over). Drugi chromosom zawiera wtedy delecję
Izochromosomy
ver2
- 9 -
� Copyright by $taś
Są to chromosomy zbudowane z dwóch długich lub krótkich ramion. Powstają w wyniku duplikacji jednego i
delecji drugiego ramienia. Ich przyczyną jest nieprawidłowy podział w obrębie centromeru (poprzeczny, a nie
podłużny).
U człowieka najczęściej stwierdza się izochromosom długich ramion chromosomu X w przebiegu zespołu
Turnera
Chromosomy pierścieniowe
Powstają w wyniku połączenia dwóch końców tego samego chromosomu.
Przyczyną jest utrata terminalnych fragmentów obu ramion chromosomu i ich  sklejenie się
Chromosomy dicenryczne
Powstają zazwyczaj w wyniku translokacji I charakteryzują się obecnością 2 centromerów
ver2
- 10 -
� Copyright by $taś
Chromosomy markerowe (fragmenty centryczne)
Określenie to dotyczy wszystkich chromosomów, których pochodzenie i mechanizm powstania nie są znane.
Zwykle występują jako małe dodatkowe chromosomy bez znaczenia klinicznego (jeśli zbudowane są z
heterochromatyny
�% heterochromatyna, nieaktywne genetycznie, silnie barwiące się fragmenty chromatyny w
chromosomach.
Mogą być przyczyną nieprawidłowości genotypowych, jeśli zbudowane są z euchromatyy.
�% Euchromatyna to rozluz
niona forma chromatyny. Zawiera głównie geny aktywne transkrypcyjnie
Markery są niestabilne, z tego powodu część komórek traci je podczas podziałów mitotycznych, co jest
przyczyną mozaikowatości kariotypu
Dziedziczenie mendlowskie (monogenowe)
Dziedziczenie autosomalne dominujące
� To najpowszechniejszy sposób dziedziczenia mendlowskiego.
� Chora osoba ma nieprawidłowy gen w układzie heterozygotycznym, a więc na jednym z pary chromosomów
autosomalnych (chromosomów par 1-22). Potomstwo obu płci osoby chorej obciążone jest 50% ryzykiem
odziedziczenia nieprawidłowego genu od chorego rodzica.
� Cechy typowe
� Choroba ujawnia się u heterozygot (mutacja dotyczy jednego allela genu)
� Stan homozygotyczności obserwuje się bardzo rzadko, zazwyczaj wtedy objawy choroby są bardzo
nasilone, a nawet śmiertelne
� Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci
�  pionowy rozkład choroby w rodzinie  chory w każdym pokoleniu
� Osoba chora przekazuje cechę połowie swojego potomstwa
� U różnych chorych, nawet w tej samej rodzinie, występuje różne nasilenie objawów
� Zasada dziedziczenia jest prosta, jednak wiele wymienionych niżej czynników może ją komplikować.
� Różnorodność ekspresji
� w jednej rodzinie chorzy mogą wykazywać różne nasilenie objawów
� Brak penetracji, lub niepełna penetracja
ver2
- 11 -
� Copyright by $taś
� tzn. brak objawów u osoby posiadającej zmutowany allel  w rodowodzie występuje pozorna
luka pokoleniowa (np. przy raku jelita grubego)
� Choroba występuje mimo negatywnego wywiadu rodzinnego
� Przyczyną tego może być:
� nowe mutacje
� Mozaikowość germinalna  obecność zmutowanych genów tylko w części komórek
gonad jednego z rodziców. Efektem tego może być urodzenie kolejnych chorych
dzieci z małżeństw klinicznie zdrowych osób, u których też nie stwierdzono obecności
mutacji genowej w DNA izolowanym z limfocytów krwi lub/i fibroblastów krwi
� inny ojciecJ
� Homozygotyczność (rzadko)
� Przykłady chorób AD (od najczęstszych)
� Otoskleroza
� Hipercholesterolemia rodzinna
� Torbielowatość nerek u dorosłych
� Mnogie wyrośla kostne
� Choroba Huntingtona
� Nerwiakowłókniakowatość
� Dystrofia miotoniczna
� Polipowatość jelita grubego
� Ślepota, postać dominująca
� Głuchota wrodzona
� Achondroplazja
� Stwardnienie guzowate
� Zespół Ehlersa-Danlosa
� Zespół Marfana
� Zespół Noonan
� Wrodzona łamliwość kości (część przypadków)
Dziedziczenie autosomalne recesywne
� Chora osoba ma nieprawidłowy gen w układzie homozygotycznym, a każdy z nieprawidłowych alleli jest
odziedziczony od każdego z rodziców, którzy zazwyczaj są zdrowymi, heterozygotycznymi nosicielami.
� W przypadku obojga rodziców nosicieli ryzyko posiadania chorego dziecka, niezależnie od płci, w każdej ciąży
25%. Wszystkie dzieci osoby chorej będą zazwyczaj nosicielami
� Pokrewieństwo
� Uważa się, że każdy człowiek jest nosicielem przynajmniej jednego nieprawidłowego genu choroby
recesywnej. Najczęściej jednak partner danej osoby jest na ogół nosicielem innego genu.
� Małżeństwo z kuzynem/kuzynką lub innym krewnym zwiększa ryzyko, że oboje partnerzy są nosicielami tego
samego, nieprawidłowego genu choroby autosomalnej recesywnej, dziedziczonego od wspólnego
przodka.
� Cechy
� Choroba ujawnia się u homozygot
� Zmutowany allel nie ujawnia się w obecności prawidłowego allela dominującego
� Objawy choroby występują u obu płci z jednakową częstością
� Rodzice chorego dziecka są bezobjawowymi nosicielami choroby
� Choruje zwykle rodzeństwo  poziomy rozkład chorych
� Ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa bezobjawowych nosicieli wynosi 25%
� Połowa potomstwa bezobjawowych nosicieli dziedziczy stan nosicielstwa
� Prawdopodobieństwo nosicielstwa u zdrowego rodzeństwa chorego dziecka wynosi 2/3
� Osoba chora może posiadać dwa różne zmutowane allele tego samego genu (heterozygota złożona)
ver2
- 12 -
� Copyright by $taś
� Wszystkie dzieci osoby chorej są nosicielami mutacji genowej
� Choroby recesywne częściej występują u potomstwa małżeństw krewniaczych
� Przykłady chorób (od najczęstszych)
� Mukowiscydoza
� Upośledzenie umysłowe
� Głuchota wrodzona
� Fenyloketouria
� Rdzeniowy zanik mięśni
� Ślepota wrodzona
� Wrodzony przerost kory nadnerczy
� Mukopolisacharydozy
� Zespół Hurler
� Ataksja Friedricha
� Galaktozemia
� Glikogenozy
� Albinizm oczno-skórny
� Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
� talasemia
Dziedziczenie autosomalne kodominujące
Oba allele tego samego genu są równoważne i ujawniają się w fenotypie
Przykłady:
Główne grupy krwi (AB, MN)
Antygeny zgodności tkankowej
ver2
- 13 -
� Copyright by $taś
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
� W przypadku dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X
� Chorują mężczyz
ni
� Przebieg choroby u mężczyzn jest podobny (brak zmienności w ekspresji)
� Kobiety mogą być nosicielkami choroby, ale na ogół są zdrowe (choć mogą niekiedy wystąpić łagodne
objawy)
� Kobiety są bezobjawowymi nosicielkami, jednak ze względu na lionizację (losowa inaktywacja
jednego chromosomu X) część komórek zawiera aktywny chromosom X ze zmutowanym
genem
� Objawy choroby mogą wystąpić u nosicielki w przypadku:
� przeważającej inaktywacji chromosomu X z prawidłowym allelem ( niefortunna
lionizacja ),
� nowej mutacji na drugim chromosomie X,
� zespołu Turnera,
� translokacji chromosomu X na autosom
� U każdego syna kobiety nosicielki istnieje 50% ryzyko wystąpienia choroby
� U każdej córki kobiety nosicieli istnieje 50% ryzyko bycia nosicielką
� Wszystkie córki chorych mężczyzn będą nosicielkami
� Synowie chorych mężczyzn będą zdrowi, ponieważ ojciec przekazuje swemu synowi chromosom Y
� Przykłady chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X (od najczęstszych)
� Daltonizm (czerwono-zielony)
� Zespół łamliwego chromosomu X
� Dystrofie mięśniowe Duchenne a i Beckera
� Hemofilia typu A i B
� Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
� Zespół Hunter (mukopolisacharydoza typu II)
� Rybia łuska
� Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (choroba Brutona)
� Wywiad rodzinny może być negatywny, ponieważ nowe mutacje i mozaicyzm gonadalny są względnie częste
� Zidentyfikowanie nosicielek jest ważne, ponieważ u kobiety-nosicielki istnieje 50% ryzyko posiadania chorego
syna niezależnie od osoby partnera, a choroby recesywne sprzężone z chromosomem X mają często bardzo
ciężki przebieg.
ver2
- 14 -
� Copyright by $taś
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X
Rzadko
Chorują mężczyz
ni i kobiety
Przebieg choroby jest znacznie cięższy u mężczyzn
Przebieg choroby u kobiet jest niejednakowy (lionizacja)
Chore kobiety przekazują cechę połowie swojego potomstwa niezależnie od płci
Chory mężczyzna przekazuje chorobę wszystkim swoim córkom, nigdy synom
Przykłady
� witamino D-oporna odmianę krzywicy
� zespół Coffina-Lowry ego
� W niektórych w taki sposób dziedziczonych chorobach występuje efekt letalny dla płodów męskich, a tym
samym obserwuje się wyłącznie chore kobiety, np.
� zespół Retta
� zespół nietrzymania barwnika (incontinentia pigmenti)
ver2
- 15 -
� Copyright by $taś
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
Mutacje dynamiczne
� Ten rodzaj niestabilnych mutacji jest powodowany przez ekspansje trinukleotydowych sekwencji
powtarzalnych , dziedziczonych zgodnie z prawami Mendla.
� Stwierdzono, że serie trinukleotydowych powtórzeń zdarzają się i wewnątrz, i w pobliżu genu, jednak liczba
ich zazwyczaj jest ograniczona do np. 40-50 powtórzeń. Z niewyjaśnionych do końca powodów w procesie
mejozy serie te ulegają ekspansji (do kilkuset powtórzeń), stając się przyczyną uszkodzenia białka
kodowanego przez dany gen.
Nasilenie objawów klinicznych jest proporcjonalne do liczby powtórzeń
Wspólna cecha większości zaburzeń spowodowanych mutacją dynamiczną jest zjawisko antycypacji, czyli
występowania objawów choroby w kolejnych pokoleniach w młodszym wieku i w większym nasileniu
U niektórych członków rodziny występuje stan tzw. Permutacji, który jest bezobjawowy, ale predysponuje do
wystąpienia pełnej mutacji w kolejnym pokoleniu
� Przykłady chorób
� Mutacja dynamiczna jest przyczyną wielu neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorób
genetycznych, funkcjonujących w nomenklaturze medycznej pod wspólną nazwą chorób
spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów (ang. Triplet Repeat Expansion Diseases w skrócie
TREDs).
Mutacje dynamiczne mogą leżeć u podłoża zarówno chorób przekazywanych AD, recesywnie, jak i
sprzężonych z płcią
� AD
� pląsawica Huntingtona,
� dystrofia miotoniczna.
� ataksja rdzeniowo-móżdżkowa
� zanik jąder zębatych, czerwiennych, gałek bladych i ciał podwzgórzowych Luysa
� AR
� ataksja Friedricha.
� Recesywne sprzężone z chrom X
� zespół łamliwego chromosomu X
� rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni sprzężony z chromosomem x
� Choroby te są dziedziczone w różny sposób, wykazują jednak niezwykłe, wspólne cechy
spowodowane naturą wywołującej je mutacji.
� Chorobom tym często towarzyszy zjawisko antycypacji  prawdopodobieństwo dalszego wydłużania się
obszaru podlegającego ekspansji w kolejnych rundach replikacji ma tendencję wzrostową, przez co choroba z
pokolenia na pokolenie ujawnia się wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe
� Jak dotąd zidentyfikowano kilkanaście chorób ekspansji trinukleotydowych. W blisko połowie z nich powtarzany
trinukleotyd to CAG, kodujący glutaminę; podgrupę tych schorzeń określa się jako choroby ekspansji
poliglutaminowych (polyglutamine (PolyQ) diseases). Pozostałe choroby spowodowane są powtórzeniami
trójek nukleotydów kodujących inne niż glutamina aminokwasy lub krótkich sekwencji znajdujących się w
obszarach niekodujących (np. w intronach); traktowane są łącznie jako choroby ekspansji nieglutaminowych
(non-PolyQ diseases.
ver2
- 16 -
� Copyright by $taś
Genomowe piętno rodzicielskie (imprinting, naznaczenie genomowi))
� Dla prawidłowego rozwoju organizmu ważne jest aby określona informacja genetyczna była ojcowskiego a
inna matczynego pochodzenia. Wykazano że niektóre geny ulegają ekspresji tylko wówczas, gdy zostały
odziedziczone po rodzicu o określonej płci (a jeżeli dziedziczenie tego genu  pochodzenia matczynego lub
ojcowskiego  zostanie w jakiś sposób zaburzone, to dany gen nie ulegnie właściwej ekspresji, co doprowadzi
do powstania danego zespołu chorobowego)Ł Zjawisko różnej ekspresji genów, zależnej od ich pochodzenia
rodzicielskiego, zostało nazwane rodzicielskim piętnowaniem genomowym (imprinting).
� Stwierdzono, że brak informacji genetycznej w określonym loci pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialne
za następujące zespoły wad genetycznych człowieka:
o Pradera-Willego (chromosom 15q) (a gdy w tym loci brak informacji matczynej to zespół Angelmana)
o Kociego krzyku (5p)
o Beckwitha - Widemanna (11p)
o Millera-Diekera (17p)
o Wolfa-Hirschhorna (4p)
� Brak w określonym loci informacji pochodzenia matczynego odpowiedzialny jest za występowanie zespołów:
o Angelmana (15q),
o DiGeorge a (22q),
o zespołu włosowo-nosowo-paliczkowego typu II (8q)
� Defekt w piętnowaniu genomowym wykazano także w wielu chorobach nowotworowych, w tym dotyczących
ekspresji niektórych onkogenów. Odpowiedzialny jest też za szczególnie ciężkie postaci dystrofii miotonicznej
oraz część przypadków choroby Huntingtona ujawniającej się w wieku dziecięcym
Choroby uwarunkowane dziedziczeniem mitochondrialnym
Geny w mitochondrialnym DNA są tak ściśle upakowane, że nie ma miedzy nimi sekwencji niekodujących lub
są ograniczone do kilku nukleotydów, przez co każda mutacja może być przyczyną choroby.
Liczba chorób uwarunkowanych mutacjami w mtDNA jest niewielka, a ich manifestacja kliniczna obejmuje
zwykle narządy bogate w mitochondria ze względu na wysokie zapotrzebowanie energetyczne (mięsień
sercowy, mięśnie okoruchowe, ośrodkowy układ nerwowy, siatkówka)
mtDNA jest dziedziczony wyłącznie od matki, gdyż tylko komórka jajowa zawiera mitochondria (tzw. Efekt
matczyny)
�% chora matka przekazuje cechę wszystkim swoim dzieciom, objawy kliniczne u jej potomstwa mogą
rozpocząć się w różnym wieku i mieć różne nasilenie
zmienność fenotypowa jest zależna od zjawiska heteroplazmii, tzn. współistnienia prawidłowych i zmutowanych
cząsteczek mtDNA w komórce, przy czym proporcja między nimi jest zmienna
� W chorobach mitochondrianych mutacja mtDNA jest zwykle obecna tylko w części mitochondriów,
komórki zawierają więc mieszankę prawidłowego i zmutowanego mtDNA.
chory mężczyzna nie przekazuje cechy swoim dzieciom
ta sama choroba może być wynikiem różnych mutacji w różnych genach mitochondrialnego DNA
ta sama mutacja może wywoływać różne choroby
Przykłady:
�% Zanik nerwu wzrokowego Lebera
�% Głuchota izolowana
�% Neuropatia obwodowa z atakcją i zwyrodnienie barwnikowym siatkówki (NARP)
�% Cukrzyca insulinoniezależna z głuchotą (NIDDMD)
�% Encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i napadami przypominającymi udar mózgu (MELAS)
�% Padaczka miokloniczna
�% Zespół Pearsona
�% Porażenie nerwów mięśni zewnętrznych oka (zespół Kearnsa-Sayre a)
ver2
- 17 -
� Copyright by $taś
Mozaikowatość somatyczna
Jest to obecność u jednej osoby dwóch lub większej liczby linii komórkowych wywodzących się z pojedynczej
zygoty, które różnią się kariotypem (składem ilościowym bądz
strukturalnym chromosomów) lub genotypem
Spowodowana jest błędem  postzygotycznym i może się pojawić w każdym okresie życia  u zarodka, płodu
lub po urodzeniu. Okres w którym mozaikowatość się pojawia, determinuje proporcje, w jakich występują te
dwie linie komórkowe, co ma bezpośredni wpływ na ciężkość zmian fenotypu spowodowanych obecnością
nieprawidłowej linii komórkowej
Częstym zjawiskiem jest mozaikowatość chromosomowa powstająca w wyniku postzygotycznego błędu
podczas mitotycznych podziałów zygoty (zjawisko nondysjunkcji)
obecność u danej osoby przynajmniej dwóch linii komórkowych o różnej liczbie chromosomów
Osoby z kariotypem mozaikowym zwykle prezentują mniejsze nasilenie cech genotypowych i lepszy
poziom rozwoju psychoruchowego niż chorzy, u których aberracja chromosomowa jest obecna we
wszystkich komórkach
Obserwuje się ją np. w zespołach Downa, Turnera  wówczas fenotyp chorego jest zmieniony mniej niż w
aneuploidii całkowitej
Disomia rodzicielska
Stan ten występuje wtedy, gdy oba chromosomy danej pary pochodzą od jednego rodzica.
Bo w normalnych warunkach każdy człowiek dziedziczy od każdego z rodziców po jednym
chromosomie z każdej pary.
Disomia może wystąpić jako konsekwencja utraty jednego z chromosomów u zarodków trisomicznych (obrona
przed stanem trisomicznym) lub w wyniku nieprawidłowego rozdzielenia chromosomów w podziale
mitotycznym.
Jeśli trisomia jest wynikiem nondysjunkcji w pierwszym podziale mejotycznym, to oba chromosomy
homologiczne pochodzą od jednego rodzica  jest to heterodisomia jednorodzicielska.
Jeśli nondysjunkcja ma miejsce w drugim podziale mejotycznym, to oba chromosomy są kopiami tego samego
chromosomu  jest to izodisomia.
Kariotyp osoby z heterodisomią lub izodisomią jest prawidłowy, jednak mogą wystąpić objawy chorobowe na
skutek naznaczenia genomowego (np. zespół Pradera-Willego lub Angelmana), zwiększa się także ryzyko
wystąpienia chorób o autosomalnym recesywnym modelu dziedziczenia
Możliwe konsekwencje pod postacią:
Naznaczenia genomowego (imprinting)
homozygotyczności ze względu na zmutowany recesywny allel
Przykłady kliniczne:
mozaikowatość łożyskowa (trisomiaą chrom. lag)
karłowatość Silvera i Russela: chromosom 7
zespoły:Pradera-Williego i Angelmana ( 15 )
ver2
- 18 -
� Copyright by $taś
Badani a genetyczne
Badania cytogenetyczne (analiza chromosomów)
KARIOTYP
KARIOTYP
� Ocena liczby i struktury chromosomów u osoby badanej
� Rutynowo z limfocytów krwi obwodowej
� Ocena w mikroskopie świetlnym chromosomów w stadium metafazy, po wybarwieniu techniką GTG (prążki
G, trypsyna, Giemsa)
� Wady: mała rozdzielczość  dokładność metody nie pozwala na wykluczenie zaburzeń chromosomowych
o wielkości mniejszej niż 4 Mb
Wskazania do analizy chromosomów (badania kariotypu)  wg prosiak
Cechy dysmorficzne sugerujące znany zespół uwarunkowany aberracją chromosomową
Cechy dysmorficzne twarzy i głowy (hiper- i hypoteloryzm, epicanthus, micrognathia, osadzenie
oczu, długo- i krótkogłowie, nisko osadzone uszy)
Mikrosomia
Małpia bruzda i inne zmiany dermatoglificzne
Liczne (>3) małe wady  cechy dysmorficzne, z typowymi zmianami w zakresie dermatoglifów
dłoni i stóp
Rozszczep warg i podniebienia jako cecha towarzysząca innym wadom
Obecność mnogich wrodzonych nieprawidłowości
o Mnogie wady rozwojowe, których konstelacje nie odpowiadają znanym zespołom o etiologii
monogenowej
Stwierdzenie w rodzinie przypadków strukturalnych nieprawidłowości chromosomów
Upośledzenie umysłowe o niewyjaśnionej przyczynie
Niewyjaśniona przyczyna niskorosłości u dziewczynki
Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego
Zaburzenie tempa wzrostu i dojrzewania płciowego , pierwotny brak miesiączki
Niepowodzenie rozrodu
�% Nawracające poronienia samoistne
�% Martwe urodzenia o nieznanej etiologii
�% Dwa lub więcej poronienia samoistne
Niektóre typy nowotworów
Podejrzenie zespołu genów sąsiadujących (mikrodelecji, mikroduplikacji)
Przygotowanie do zabiegu zapłodnienia in vitro
Nieustalona płeć urodzeniowa noworodka
Opis kariotypuą najczęściej stosowane skróty
ver2
- 19 -
� Copyright by $taś
METODA FISH
METODA FISH
Polega na użyciu fluoryzujących sond, specyficznych dla poszczególnych chromosomów i ich fragmentów.
Sondy te hybrydyzują (łączą się) z zadanymi chromosomami, a następnie materiał genetyczny zawarty w danej
komórce oglądany jest pod mikroskopowem fluorescencyjnym
Prawidłowoą widoczne dwie sondy komplementarne do badanych fragmentów chromosomowych
Gdy dodatkowy materiał genetyczny (np. trisomia)ą widoczne są nadliczbowe fluoryzujące obszary
Przy mniejszej ilością obserwuje się tylko jedną sondę
�% Metoda ta umożliwia stwierdzenie zarówno dużych, jaki drobnych (submikroskopowych) nieprawidłowości
chromosomowych
�% Wskazania do wykonania badania FISH
Podejrzenie zespołu mikrodelecyjnego
Podejrzenie rearanżacji subtelomerowych u pacjentów z dysmorfią i niepełnosprawnością intelektualną
CGH  PORÓWNAWCZA HYBRYDYZACJA
CGH  PORÓWNAWCZA HYBRYDYZACJA
GENOMOWA
GENOMOWA
CGH ( comparative genomic hybridization ), czyli porównawcza hybrydyzacja w obrębie genomu
Umożliwia identyfikację zmian liczby kopii sekwencji DNA w genomie bez uprzedniej wiedzy o ich
istnieniu czy też znajomości ich lokalizacji
Brak możliwości wykrywania zrównoważonych translokacji i mozaikowatości chromosomowej
HR-CGH (high resolution CGH)
Wykorzystywana do identyfikacji niewielkich delecji/duplikacji niewydocznych podczas analizy
konwencjonalnej
array CGH, czyli porównawcza hybrydyzacja w obrębie genomu z wykorzystaniem mikromacierzy)
możliwość wykrywania mozaikowatości niezidentyfikowanych w klasycznym badaniu cytogenetycznym,
identyfikacja mikroduplikacji chromosomowych oraz niezrównoważeń interstycjalnych w regionach
subtelomerowych
analiza mikromacierzowa to metoda cytogenetyczna o największej dostępnej rozdzielczości.
Mikromacierz to szklana lub plastikowa płytka z naniesionymi w regularnych pozycjach
fragmentami kwasów nukleinowych. Fragmenty te są sondami, które łączą się (hybrydyzacja) z
komplementarnymi cząsteczkami DNA (wcześniej znakowanymi fluorescencyjnie). Sygnały
emitowane prze poszczególne związane cząsteczki zostają odczytane za pomocą skanera
mikromacierzy, a następnie komputerowo zestawione z mapą chromosomów.
MIKRODYSEKCJA
MIKRODYSEKCJA
�% Mikrodysekcja chromosomów-mechaniczne wycinanie fragmentów chromosomu z płytki metafazalnej
utrwalonej na preparacie mikroskopowym
TEST A
AMLIWOŚCI CHROMOSOMÓW
TEST A
AMLIWOŚCI CHROMOSOMÓW
Badania molekularne (analiza DNA)
Techniki molekularne
PCR-RFPL
A
ańcuchowa reakcja polimerazy (PCR)
Analiza długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP)
SSCP (analiza konformacji pojedynczych nici)
DHPLC (wysokosprawna denaturująca chromatografia cieczowa)
Sekwencjonowanie DNA
MLPA
ver2
- 20 -
� Copyright by $taś
Wskazania do analizy DNA
�% Rozpoznanie lub poderzenie znanej choroby jednogenowej (badanie probanta, a następnie członków
rodziny należących do grupy ryzyka genetycznego)
�% Zgon w okresie noworodkowym dziecka podejrzanego o chorobę metaboliczną
�% Niektóre choroby wieloczynnikowe
�% Podejrzenie choroby uwarunkowej mutacją DNA mitochondrianego
�% Inne indywidualnie ustalone wskazania (np. niektóre nowotwory, niepełnosprawność intelektualna)
PCR  A
AC
CUCHOWA REAKCJA POLIMERAZY
PCR  A
AC
CUCHOWA REAKCJA POLIMERAZY
PCR jest metodą umożliwiającą zwielokrotnienie liczby kopii fragmentu kwasu nukleinowego danego
organizmu, przy niezwykle małej ilości powielanego wzorca.
To trzyetapowy proces, powtarzany cyklicznie założoną ilość razy. Pojedynczy cykl składa się z denaturacji
termicznej DNA stanowiącego matrycę, przyłączania do matrycy starterów i wydłużania (polimeryzacji).
Produkt uzyskany w jednym cyklu stanowi matrycę w następnym, a każdy cykl teoretycznie podwaja liczbę
fragmentów kwasu nukleinowego  stąd określenie reakcja łańcuchowa
ANALIZA DA
UGOŚCI FRAGMENTÓW
ANALIZA DA
UGOŚCI FRAGMENTÓW
RESTRYKCYJNYCH  RFLP
RESTRYKCYJNYCH  RFLP
Zmian sekwencji kwasów nukleinowych, będąca podłożem mutacji, może być stwierdzona przy użyciu enzymó
�% restrykcyjnych. Enzymy te to białka przecinające łańcuch DNA w miejscu, w którym posiada on ściśle
określoną sekwencję. Po dodaniu określonego enzymu restrykcyjnego do próbki zawierającej fragment DNA
(zamplifikowany w reakcji PCR) można przykładowo uzyskać dwa krótsze fragmenty (obecna mutacja) lub nie
zaobserwować cięcia (brak mutacji)
Identyfikacja produktów tego typu analizy możliwa jest poprzez zastosowanie elektroforezy żelowej
�% A elektroforeza żelowa służy do rozdzielania fragmentów DNA o różnych długościachą żel
powoduje wolniejszą migrację większych fragmentów kwasów nukleinowych a szybsze przesuwanie
się do anody fragmentów mniejszych
SEKWENCJONOWANIE DNA
SEKWENCJONOWANIE DNA
Czyli metoda identyfikacji kolejnych nukleotydów w łańcuchu DNA
Najbardziej rozpowszechnioną techniką sekwencjonowania jest obecnie metoda terminatorów
dideoksynukleotydowych.
Badania biochemiczne
�% Analiza enzymów
�% Badanie metabolitów
�% Analiza białek
ver2
- 21 -
� Copyright by $taś
Diagnostyka prenatalna
Diagnostykę prenatalną wykonuje się tylko u tych ciężarnych, które zaliczane są do grupy podwyższonego
ryzyka genetycznego (około 8% kobiet w ciąży).
Diagnostyka prenatalna jest proponowana w następujących sytuacjach:
Uprzednie urodzenie dziecka z aberracją chromosomową lub inną chorobą genetycznie
uwarunkowaną, która może być potwierdzona laboratoryjnie (np. choroby monogenowe (np.
mukowiscydoza), dla których możliwa jest analiza prenatalna)
Wiek kobiety ciężarnej powyżej 35 lat
Występujące w rodzinie choroby uwarunkowane genetycznie (również metaboliczne)
Otwarte wady OUN w poprzedniej ciąży lub w bliskiej rodzinie
Nosicielstwo translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców
Dodatni wynik ciążowych testów przesiewowych
Wysoki poziom lęku kobiety ciężarnej
nieprawidłowości anatomiczne stwierdzone u płodu w badaniu USG
Metody diagnostyki prenatalnej
Inwazyjne
Amniopunkcja (amniocenteza)
- W badaniu tym przez powłoki brzuszne nakłuwa się jamę macicy i pobiera około 10-20
ml płynu owodniowego, w którym zawierszone sa złuszczone komórki nabłonka płodu
(amniocyty)
- Z płynu owodniowego i/lub zawieszonych w nim komórek płodu można:
- Ocenić płeć dziecka
- Wykonać kariotyp
- Oznaczyć poziom co najmniej 100 różnych enzymów
- Wyizolować DNA dziecka i wykonać badanie molekularne w poszukiwaniu
mutacji pojedynczych genów
- Wykonuje się ją między 12 a 16 tygodniem ciąży
- 0,5-1% ryzyko poronienia
Biopsja kosmówki (trofoblastu) (CVS chorionic villus sampling)
- Z uzyskanego tą drogą materiału można wykonać kariotyp, analizę DNA i część badań
biochemicznych
- Zaletą tutaj jest czas pobierania materiału (między 9 a 11 tygodniem ciąży), wadą 
wyższe ryzyko poronienia (2%) i wyższy odsetek  pomyłek diagnostycznych
Kordocenteza
- Czyli pobranie do badania krwi pępowinowej płodu
- Wykonuje się ją >18 tygodnia ciąży
- Tylko w szczególnych przypadkach klinicznych
Fetoskopia (biopsja tkanek płodu)
- Ryzyko poronienia 5%
- Biopsja skóry płodu oraz biopsja wątroby płodu to niezwykle rzadko stosowane metody
Nieinwazyjne
USG genetyczne
- To podstawowe badanie nieinwazyjne płodu
- Optymalny okres, kiedy można uwidocznić istniejące wady płoduą 16-18 tydzień ciąży
- Przezierność fałdu skórnego na karku płodu jest najczulszym objawem stwierdzanym
ultrasonograficznie, który można uwidocznić między 10 a 14 tygodniem ciąży za
pomocą sondy przezbrzusznej.
- Grubość tego fałdu >5 mm uważa się za najbardziej typową pojedynczą cechę
sugerującą aneuploidię w I trymestrze ciąży (najczęściej 21, 18 lub 13)ą objaw ten
jest przemijający i po 14 tygodniu ciąży może być niewidoczny
Badanie komórek płodu znajdujących się w krwiobiegu matki
Oznaczanie AFP w surowicy krwi matki lub test potrójny
ver2
- 22 -
� Copyright by $taś
PRENATALNE BADANIA PRZESIEWOWE
PRENATALNE BADANIA PRZESIEWOWE
Poza metodami diagnostyki prenatalnej istnieją tzw. Prenatalne badania przesiewowe. Są one przeznaczone
dla całej populacji kobiet ciężarnych, a ich celem jest wyłonienie kobiet należących do grupy podwyższonego
ryzyka wystąpienia u płodu wad wrodzonych.
Test PAPP-A (10-13 tydzień ciąży)
We krwi matki wykonuje się pomiar stężeń białka PAPP-A (osoczowa białko ciążowe A) oraz
wolnej podjednostki � ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (�HCG).
Pozwala na oszacowanie ryzyka występowania u płodu zespołu Downa i zespołu Edwardsa
ł-HCG (10-13 tydzień ciąży)
Test potrójny (14-20 tydzień ciąży)
Polega na oznaczeniu z krwi matki trzech substancji:
- Wolnego estriolu (uE3)
- ą-fetoproteiny (znacząco podniesiona w otwartych wadach CSN)
- �-HCG
- w ciąży z zespołem Downa stężenie produktów płodowych (AFP, uE3) jest niższe (ok.
75% normy), a łożyskowych (�-HCG) wyższe (200-250% normy) niż w prawidłowej
ciąży
wzajemna relacja tych trzech substancji pozwala oszacować wysokość ryzyka urodzenia
dziecka z zespołami Downa i Edwardsa i wadami cewy nerwowej (bezmózgowiem,
przepuklinami oponowo-rdzeniowymi)
ą-fetoproteina (AFP)  białko płodowe[1][2], w warunkach fizjologicznych produkowane jedynie
przez komórki płodowej wątroby oraz zarodkowego pęcherzyka żółtkowego. W życiu
pozapłodowym alfa-fetoproteina pojawia się tylko w następujących sytuacjach:
- fizjologicznie w przebiegu ciąży
- I trymestr wzrost do 100 źg/l
- II trymestr wzrost do 300 źg/l
- III trymestr wzrost do 500 źg/l
- przekroczenie tych wartości może świadczyć o ciąży bliz
niaczej, obumarciu ciąży,
lub wadach cewy nerwowych płodu (bezmózgowie, rozszczep kręgosłupa)
- obniżenie tych wartości może świadczyć o trisomii 21 u płodu
- w stanach patologicznych:
- guz zarodkowy o typie nienasieniaka
- hepatoma
- raki przewodu pokarmowego z przerzutami do wątroby
- marskość wątroby
- zapalenie wątroby
- polipowatość jelit
- choroba Leśniowskiego-Crohna
- nerwiak płodowy
- rak pęcherzyka żółtkowego.
test poczwórny
�% test potrójny + inhibin A
�% wykonuje się go w II trymestrze
test zintegrowany
�% USG płodu (tu przezierność karku) + test potrójny
Kobietom, u których wynik testów przesiewowych jest nieprawidłowy, proponuje się następnie diagnostykę
prenatalną z wód płodowych
ver2
- 23 -
� Copyright by $taś
Dziecko z wadami wrodzonymi
Typy wad wrodzonych
�% Wady duże  upośledzają czynności ustroju lub skracają życie, istotne następstwa estetyczne i funkcjonalne,
najczęściej wymagają interwencji chirurgiczne
�% OUN, serca, rozszczep podniebienia, agenezja nerek
�% Wady małe (anomalie)  zwykle nie powodują poważnych następstw dla zdrowia
�% 90% noworodków z trzema lub więcej małymi anomaliami ma dużą wadę
�% Przykłady małych wad
Hiperteloryzm i hipoteloryzm
Zmarszczka nakątna (epicanthus)
Telecanthus (zwiększona odległośćiędzy wewnętrznym kącikami oczu, przy prawidłowej
odległości między z
renicami)
Mongoidalne ustawienie szpar powiekowych
Antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych
Nisko osadzone uszy
Brudna poprzeczna (małpia bruzda)
Klinodaktylia (zgięcie kątowe ostatnich paliczków piątych palców dłoni)
- Wystąpienie klinodaktylii może się wiązać m.in. z zespołem Silvera-Russela i
zespołem Downa
Przyczyny wad wrodzonych
Czynniki genetyczne (30-40%)
Mutacje pojedynczego genu/wielu genów (25-35%)
Mutacje chromosomowe (6%)
Przyczyny środowiskowe (10-20%)
- Czynniki fizyczne (promieniowanie jonizujące, temperatura)
- Infekcje (TORCH)
- Zaburzenia metaboliczne matki
- Cukrzyca, fenyloketonuria, choroba Gravesa-Basedowa
- leki
- leki o uznanym działaniu teratogennym: antybiotyki (sulfonamidy, tetracykliny),
nasenne oraz przeciwpadaczkowe (diazepam, hydantoina, depakina, talidomid),
hormonalne (jod, progestageny, testosteron), cytostatyki (aminopteryna),
przeciwzakrzepowe (warfaryna)
- związki chemiczne
- alkohol etylowy, rozpuszczalniki, związki rtęci
Interakcje/kombinacje
Nieokreślone (50%)
Dysplazje
Stany, w których nieprawidłowa organizacja lub czynność określonej tkanki ustroju prowadzą do ujawniających
się klinicznie zmian budowy.
Prawie wszystkie dysplazje to choroby jednogenowe, np.: dysplazje kostne, dysplazje entodermalne, wrodzone
defekty kolagenu.
Malformacje
To morfologiczny defekt narządu, części narządu albo większego fragmentu ciała, będący wynikiem
nieprawidłowego wewnętrznego procesu rozwojowego
�% Są następstwem pierwotnego zaburzenia rozwoju w okresie różnicowania lub organogenezy, w wyniu czego
powstają trwałe wady budowy. Mechanizmy ich powstawania nie są znane
Przykłady
ver2
- 24 -
� Copyright by $taś
Hipoplazja narządu lub struktury (microtia)
Niekompletne zamknięcie (wady cewy nerwowego, rozszczep podniebienia)
Niekompletne oddzielenie się (syndaktylia)
Ektrodaktylia (szczypce homara)
Deformacje
Nieprawidłowa forma, kształt lub pozycja części ciała spowodowana działaniem sił mechanicznych
Nieprawidłowości kształtu określonej części ciała powstające po okresie zarodkowym (zwykle w ostatnim
trymestrze ciąży) w strukturach, które do pewnego czasu rozwijały się prawidłowo, będące następstwem
działania ucisku mechanicznego na rosnący płód
Przykłady zniekształceń wrodzonych:
Wrodzona rozwojowa dysplazja stawu biodrowego
Kręcz szyi
Stopy końsko-szpotawe
Dysrupcje (przerwania)
Morfologiczny defekt narządu, części narządu albo większego fragmentu ciała, będący wynikiem
zewnętrznych uszkodzeń lub ingerencji w początkowo prawidłowy proces rozwojowy
Np. zespół pasm owodniowych  lokalizacja zniszczeń przez pasma owodni jest przypadkowa i nie ma
dwóch jednakowych przypadków przerwania
Przykłady
�% Ischemia
Cysta porencefaliczna
Atrezja jelita
�% Promieniowanie:
mikrocefalia,
IUGR
�% Infekcja:
TORCH
�% Nieprawidłowości pęcherza płodowego:
Owodniowe taśmy łącznotkankowe
Zrosty owodniowe
�% Leki:
Embriopatia Talidomidowa
Mnogie wady rozwojowe i zespoły dysmorficzne
Niektóre małe wady szczególnie często towarzyszą specyficznym zaburzeniomą przykładem jest współistnienie
skórnych wyrostkó�% przydusznych i wad anatomicznych układu moczowego
Szczególnymi rodzajami zespołów dysmorficznych są sekwencje i asocjacje
Sekwencje
Grupy wad wynikające z pojedynczego znanego lub przypuszczalnego defektu rozwojowego lub
spowodowane czynnikami mechanicznymi
Kaskada nieprawidłowości, z których każda wynika bezpośrednio z pojedynczego defektu pierwotnego
Sekwencja Potter
sekwencja wad wrodzonych spowodowana najczęściej obustronną agenezją nerek (albo hipoplazją,
wielotorbielowatością nerek)ą w konsekwencji brak moczuą małowodzie i ucisk wewnątrzmacicznyą
a w konsekwencji
charakterystyczna dysmorfia twarzy, wynikającą z działania czynników fizycznych
deformujących pozbawione ochronnego działania wód płodowych struktury twarzy: nos, uszy,
powieki.
- tzw. twarz Potter:
- płaski nos,
- cofnięty podbródek,
- zmarszczka nakątna,
ver2
- 25 -
� Copyright by $taś
- nisko osadzone, zniekształcone małżowiny uszne
Ucisk wewnątrzmaciczny powoduje też deformacje wygięciowe kończyn i przykurcze stawowe.
Przodowanie pośladków
Niedorozwój płucą zaburzenia oddychaniaą zgon
Sekwencja Pierre i Robina
niedorozwój żuchwy (mikrogenia)
cofnięcie brody ku tyłowi (retrogenia)
mały lub olbrzymi język, zapadanie się języka ku tyłowi
częściowy rozszczep podniebienia wtórnego lub rzadko pierwotnego  który często współistnieje z
zespołem.
niedorozwój ucha zewnętrznego
zespół suszonej śliwki (sekwencja Prune-Belly
�% Nazwa zespołu pochodzi od pomarszczonej skóry powłok brzusznych, stanowiącej częsty element obrazu
klinicznego. Ponadto występuje częściowy lub całkowity brak mięśni brzucha, wnętrostwo, malformacje
układu moczowego. Częstym powikłaniem tych ostatnich są nawracające infekcje dróg moczowych i
niewydolność nerek
�% Niedrożność układu moczowegoą przerost moczowodu/wodonerczeą agenezja (brak) mięsni brzucha
Asocjacje
To przypadek wystąpienia dwóch lub więcej indywidualnych albo wielorakich anomalii, dla których nie jest
znana prezentacja w postaci sekwencji bądz
zespołu
nielosowe połączenie wad wrodzonych, które występują razem częściej niż mogłyby występować
przypadkowo. Poszczególne wady wchodzące w skład asocjacji (typowo pięć-sześć dużych wad) występują
razem, ale obraz kliniczny nie jest na tyle stały, by można było mówić o zespole. Przykładowo, z sześciu wad A,
B, C, D, E, F u jednego dziecka z asocjacją mogą wystąpić trzy wady A, C, E a u drugiego cztery B, C, D, F.
Nazwy asocjacji zwykle są akronimami pochodzącymi od pierwszych liter angielskich nazw wad połączonych w
asocjację
Przykłady:
ASOCJACJA VATER
ASOCJACJA VATER
Wady mezodermy (<35 dni)
Wady kręgosłupa (Vertebrae)
Niedrożność odbytu (Anus)
Przetoka tchawiczno-przełykowa (Tracheoesophageal)
Zrośnięcie przełyku (Esophagus)
Dysplazja, wada nerek (Renal)
ASOCJACJA CHARGE
ASOCJACJA CHARGE
CHARGE jest akronimem pochodzącym od angielskich nazw możliwych wad w tej asocjacji i
oznacza:
�% C - coloboma albo ośrodkowy układ nerwowy (central nervous system)
�% H - wady serca (heart defects)
�% A - atrezja nozdrzy tylnych (choanal atresia)
�% R - zahamowanie wzrostu i rozwoju psychoruchowego (retardation of growth and
development)
�% G - wady układu moczowo-płciowego (genitourinary defects)
�% E - wady uszu i (lub) głuchota (ear anomalies).
� asocjacja MURCS
� asocjacja PHACE (PHACES)
� asocjacja SCHISIS.
ver2
- 26 -
� Copyright by $taś
Syndromy= zespoły
Zespół wad występujących w unikatowym zestawieniu, powiązanych ze sobą patogenetycznie, wynikających
ze specyficznego mechanizmu etiologicznego (aberracji chromosomowej, mutacji genu, czynnika
środowiskowego)
Wady tworzące zespół stanowią swoisty wzór diagnostyczny
Nie istnieje obligatoryjność (konieczność) występowania wad w zespole
Embrio- i fetopatie będące następstwem działania czynników teratogennych
Wrażliwość płodu na działanie czynników teratogennych zależy od okresu ciąży.
W okresie wczesnej implantacji jaja płodowego (do 12 dnia od zapłodnienia) czynniki teratogenne nie
indukują wad rozwojowych, mogą natomiast spowodowac obumarcie zarodka
Okres embrionalny (od 13 do 60 dnia ciąży) jest okresem największej wrażliwości zarodka na działanie
czynników teratogennych
W okresie płodowym (od 61 dnia ciąży do porodu) płód jest mniej wrażliwy na działanie czynników
teratogennych
Przykłady
Różyczka
�% triada Gregga (wrodzona wada serca, uszkodzenie narządu słuchu i wzroku, często z uszkodzeniami
CSN)
Choroba Gravesa-Basedova matki
Craniosynostosis / zaawansowany wiek kostny,
zaburzenie wzrastania
Zespół fenyloketonurii matczynej
uszkodzenie CSN płodu z małogłowiem i niedorozwojem umysłowym oraz większa częstość
wrodzonych wad serca, nerek i innych narządów wewnętrznych.
Większość dzieci z zespołem fenyloketonurii matczynej ma prawidłową tolerancję fenyloalaniny i
nie wymaga stosowania specjalnej diety po urodzeniu (fenylokeornuria jest chorobą o
dziedziczeniu AR), jednak wewnątrzmaciczne szkody w CSN są nieodwracalne
Dystrofia miotoniczna u matki
Konflikt serologiczny
Leki i substancje toksyczne
leki o uznanym działaniu teratogennym to: warfaryna, Aminopteryna, Diazepam, Hydantoina,
Preparaty Jodu, Progestageny / testosteron, SM / Tetracykliny, Talidomid, Depakine (kwas
walproinowy),
Alkohol
- zespół uszkodzenia alkoholowego płodu (FAS)  objawy tego uszkodzenia mogą być
obecne od urodzenia, ale mogą też ujawnić się dopiero w okresie szkolnym (trudności w
nauce)
- możliwe opóz
nienie umysłowe, zaburzenia uczenia się i zaburzenia psychologiczne
- IUGR,
- Wady serca,
- małogłowie
- Dysmorfia twarzy
- krótkie szpary powiekowe, cienka warga górna, wydłużenie i spłaszczenie
środkowej części twarzy, krótki nos
Palenie papierosów (ą IUGR,
Kokaina
- Dysrupcje  cysty porencefaliczne,
- Sekwencja  prune belly ,
- Wady nerek
ver2
- 27 -
� Copyright by $taś
Duże wady wrodzone
Najczęściej dotknięte nimi narządy to:
Ośrodkowy układ nerwowy
Bezmózgowie izolowane lub w połączeniu z przepukliną oponowo-rdzeniową stanowi 40% wad
cewy nerwowej. Wada ta jest letalna, do zgonu dochodzi wewnątrzmacicznie lub krótko po
urodzeniu
Przepukliny oponowo-mózgowe stanowią 5% wad cewy nerwowej. Najczęściej dotyczą odcinka
lędz
wiowo-krzyżowego. W 15-20% przepukliny te są pokryte skórą (wady zamknięte)
- Wodogłowie współistnieje w przepuklinami oponowo-rdzeniowymi w 80%
Ryzyko powtórzenia się wad cewy nerwowej w rodzinach, w których urodziło się dziecko
dotknięte taką wadą jest to tzw. Ryzyko empiryczne wynikające z badań populacyjnych  jest
ono szacowane na około 20% zdrowych osób
Izolowana wada pod postacią zamkniętego rozszczepu jednego lub dwóch kręgów
(najczęściej S1, S2 i L5) występuje u około 20% zdrowych osób. Jest ona bezobjawowa i
najczęściej wykrywa się ja przypadkowo po wykonania badania radiologicznego tej okolicy dla
innych celów.
Gdy z wadami cewy nerwowej współistnieją wady dodatkowe, należy brać pod uwagę inną
niż wieloczynnikową etiologię
- Aberracje chromosomoweą np. trisomia 13
- Cecha ARą np. zespół Merkla-Grubera: wada cewy nerwowej + torbielowatość nerek +
polidaktylia
Układ sercowo-naczyniowy
Najczęstsze są wady serca, których przyczyną są nieprawidłowości rozwoju tzw. Poduszeczek
wsierdziowych (ubytek w przegrodzie międzykomorowej, ubytek w przegrodzie
międzyprzedsionkowej, wspólny kanał przedsionkowo-koorowy)
Szczególnie często wady te występują w przypadku zespołu Downa (u 30-40% przypadków)
wady twarzowej części czaszki
rozszczep wargi i podniebienia w następstwie zaburzenia proliferacji i zlewania wyrostków
nosowych z wyrostkiem szczękowymą rozszczep podniebienia pierwotnego
izolowany rozszczep podniebienia (bez rozszczepu wargi  tzw. Rozszczep podniebienia
wtórnego)ą ma inną etiologię niż rozszczep pierwotny i występuje rzadziej
Układ pokarmowy
Przepuklina pępowinowa ą sznur pępowinowy jest przytwierdzony do wierzchołka worka
pępowinowego, który może zawierać również wątrobę i/lub jelito
Wytrzewienieą nie ma worka przepukliny, a sznur pępowinowy nie jest objęty wadą
Wada sznura pępowiny
Układ moczowy
Obustronna agenezja nerek to wada letalna
Torbielowatość nerek
- Postać dziecięca ą torbielowatości nerek towarzyszy torbielowatość wątroby i trzustki;
dziedziczy się AR
- Postać dorosłychą w dzieciństwie zwykle bezobjawowa, choć torbiele mogą być też w
wątrobie i trzustce; zaburzenia funkcji nerek w 4-5 dekadzie życia; dziedziczy się AD
Układ kostno-stawowy
Jedną z najczęstszych wad jest polidaktylia (obecność palców dodatkowych)
Syndaktylia (palcozrost)
ver2
- 28 -
� Copyright by $taś
Badani a przesiewowe noworodków
Obecnie w Polsce wykonuje się badania przesiewowe w kierunku:
wrodzonej niedoczynności tarczycy (oznaczenie poziomu TSH),
fenyloketonurii (oznaczenie poziomu fenyloketonurii)
mukowiscydozy (oznaczenie trypsynogenu).
Choroby te są schorzeniami uwarunkowanymi genetycznie, których rozpoznanie u noworodków na podstawie
przebiegu klinicznego jest trudne ze względu na niecharakterystyczny przebieg, chociaż proces chorobowy
może spowodować zmiany w układzie nerwowym a w następstwie nieprawidłowy rozwój dziecka. Wczesne
rozpoznanie choroby pozwala na wczesne rozpoczęcie leczenia w okresie wczesnodziecięcym, które
zapobiega nieodwracalnemu uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego
Do wykonania testu należy pobrać krew włośniczkową noworodka z nakłucia z pięty na specjalną bibułę
testową. Krwią nasącza się 6 krążków na bibule, a po jej wysuszeniu przekazuje się do odpowiedniego
laboratorium.
Krew należy pobierać w 4  5 dniu życia ( po 72 godzinie życia).
Ze względu na wczesne wypisy dopuszcza się pobieranie krwi po 48 godzinach od
urodzenia, jeżeli dzieci wypisywane są ze szpitala do domu w trzeciej dobie życia lub
przenoszone na inny oddział.
Dzieci z niską wagą urodzeniową (poniżej 1500G) muszą mieć pobraną drugą próbkę krwi w wieku 14 
21 dni, zależnie od stanu dziecka.
WRODZONA NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY
WRODZONA NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY
ver2
- 29 -
� Copyright by $taś
FENYLOKETONURIA
FENYLOKETONURIA
MUKOWISCYDOZA
MUKOWISCYDOZA
Oznacza się immunoreaktywny trypsynogen (IRT)
Badania przesiewowe polegające na oznaczaniu immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT) w
wysuszonych plamach krwi. Wyniki badania klasyfikują dziecko do jednej z 2 grup:
Test IRT z bibuły ujemny: dziecko zdrowe
Test IRT z bibuły dodatni: wezwanie na dalszą diagnostykę obejmujące badanie DNA, test
potowy.
Molekul arno-genetyczne aspekty nowotworów
 protoonkogeny = geny stymulujące wzrost
 geny supresorowe = antyonkogeny, geny hamujące wzrost
 geny kontrolujące apoptozę
 geny regulujące naprawę uszkodzonego DNA
Protoonkogeny
 Protoonkogen to gen obecny w prawidłowej komórce.
 Główne funkcje protoonkogenów:
o zawierają informacje dla czynników wzrostowych i ich receptorów błonowych
o kodują wewnątrzkomórkowe przekaz
niki informacji związanej z procesami wzrostu i proliferacji
o kodują czynniki transkrypcyjne pobudzające proliferację i upośledzające procesy różnicowania
komórki
ver2
- 30 -
� Copyright by $taś
o kodują białka regulatorowe cyklu komórkowego (cykliny i kinazy cyklinozależne), enzymy (głównie
kinazy), a także czynniki kontrolujące proces apoptozy
 Mutacja tego protoonkogenu (przemiana w onkogen) wyzwala proces transformacji nowotworowej.
o Onkogen to gen bezpośrednio aktywujący transformację nowotworową komórki.
Onkogeny
Powstają z protoonkogenów, normalnie biorących udział w regulacji podziałów komórkowych
Mutacja zachodząca w protoonkogenie przekształca go w onkogen (tutaj mutacja powodująca wzmocnienie
funkcji)
Zmiany prowadzące do przekształcenia protoonkogenów w onkogeny:
ż Wirusowa transdukcja / insercja
ż Mutacje punktowe
ż Amplifikacja genu
ż Translokacje chromosomowe
� Przykłady
o translokacja c mys z chromosomu 8 jako charakterystyczna
cecha chłoniaka Burkitta
o chromosom Philadelphia, obecny u 90% chorych na przewlekłą
białaczkę szpikową
Produkt onkogenu pozostaje stale w aktywnej formie, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji.
Proces przekształcenia protoonkogenu w onkogen nazywamy ontogenezą
Onkogeny mogą należeć do różnych kategorii (z wykładu)
Kinazy białkowe:
- src,abl,erbB,fmsąich produktem jest kinaza białkowa tyrozyny
Czynniki wzrostu:
- sisą jego produktem łańcuch � płytkowego czynnika wzrostu (PDGF)
- int-2ą produktem jest czynnik wzrostu fibroblastów (FGF)
Przekaz
niki sygnału (białka wiążące GTP):
- H-ras,K-ras,N-rasą ich produktem są GTP-azy
Czynniki transkrypcyjne:
- jun, fosą ich produkt to aktywator białka 1
- myc,mybą ich produkt to białko wiążące DNA
- bcl-1 ą produktem są tutaj cykliny D
Jest szereg różnic między genami supresorowymi, a onkogenami.
W przeciwieństwie do genów supresorowych onkogeny są genami dominującymi (wystarczy jeden
zmutowany allel, aby ujawniło się działanie onkogenne).
Mutacje genów supresorowych prowadzą do utraty funkcji, a onkogenów do nadmiernej funkcji.
Większość genów supresorowych może ulegać mutacjom w komórkach rozrodczych i wywołać zatem
dziedziczne postacie nowotworów. Onkogeny niezwykle rzadko warunkują dziedziczne postacie
nowotworów - z reguły związane są z mutacjami somatycznymi. W nowotworach występują
sporadycznie.
Gen Aktywacja Nowotwór
K-RAS Mutacja Rak jelita
punktowa grubego/białaczka
EGFR Amplifikacja Glejaki/raki
MYC Translokacja- Chłoniak Burkitta
amplifikacja
N-MYC Amplifikacja Neuroblastoma
BCR-ABL Translokacja CML / ALL
E2A-PBX1 Translokacja Pre-B ALL
RET Przestawienie Rak tarczycy
ver2
- 31 -
� Copyright by $taś
Geny supresorowe (antyonkogeny)
" to geny działające hamująco na procesy proliferacji komórkowej (geny bramkowe), bądz
stabilizująco na
procesy utrzymujące stabilność genetyczną komórki (geny opiekuńcze)
�% ich mutacja to mutacja powodująca utratę funkcji
Bo mutacji ulega antyonkogen, który normalnie regulował cykl komórkowyą w wyniku mutacji
traci on swoją normalną funkcję, czego konsekwencją jest niekontrolowany wzrost komórkią
nowotwór
�% Mutacje genów supresorowych są dziedziczone w linii germinalnej w sposób dominujący, natomiast na
poziomie komórkowym ich ekspresja zachodzi w sposób recesywny
GEN/BIAA
KO NOWOTWÓR/CHOROBA
VHL zespół von Hippel-Lindaua
WT1 guz Wilms a
Rb1 Retinoblastoma
BRCA2 rak piersi (o wczesnym początku)
p53 zespół Li-Fraumeni
BRCA1 rak piersi (wczesny początek)
Neurofibromina Nerwiakowłókniakowatość typ 1
Schwannomina Nerwiakowłókniakowatość typ 2
Zespoły z mutacjami genów zwanych  gate keeper (geny bramkowe)
Zespół Nowotwór
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 Komórki Schwanna
Retinoblastoma Siatkówka
Zespół von Hippel-Lindaua Nerka
Polipowatość jelit Jelito
Zespoły z mutacjami genów zwanych  care taker (geny opiekuńcze)
ZESPÓA
DEFEKT
Xeroderma pigmentosum System naprawy DNA przez  wycinanie
Rodzinny rak jelita grubego bez System naprawy błędnie sparowanych
polipowatości jelit zasad
Ataxia-telangiectasia Kontrola cyklu komórkowego
BRCA1/BRCA2 Naprawa złamań DNA
Antyonkogen p53
Obiekt najpowszechniejszych mutacji w ludzkich nowotworach
mózgu, piersi, żołądka, wątroby, płuc, jajnika, prostaty, kości, CML
ver2
- 32 -
� Copyright by $taś
W większości przypadków są to mutacje sporadyczne (dotyczące komórek somatycznych)
Natomiast mutacje w linii germinalnej powodują zespół Li-Fraumeni
o Dziedziczony AD;
o Pacjenci z zespołem Li-Fraumeni mają zwiększoną podatność (zachorowanie przed 45. rokiem
życia) na choroby nowotworowe, a zwłaszcza:
ż mięsaki tkanek miękkich
ż osteosarcoma
ż rak sutka
ż ostra białaczka
ż guzy mózgu
ż rak kory nadnerczy.
Geny kodujące  naprawę DNA
Tutaj też mutacja powodująca utratę funkcjią w jej wyniku system naprawy traci możliwość naprawy
dna wiec występuje wzrost liczby mutacji: protoonkogenów i antygonkogenów
Do genów MMR (mismatch repair) należą m.in. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Geny regulujące apoptozę
geny hamujące apoptozę (działanie antagonistyczne)ą bcl 2, bcl xL
geny proapoptotyczneą bax, bad, bide, bcl xS
Metabolizm l eków
Znając szlaki metaboliczne leków, można z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć możliwość wystąpienia
niebezpiecznych interakcji lekowych. Znajomość najważniejszych substratów, inhibitorów i induktorów
poszczególnych izoenzymów cytochromu P450 jest niezbędna w pracy farmaceuty.
Enzymy cytochromu P450 w głównej mierze znajdują się w wątrobie i włączone są w metabolizm większości
leków, a co za tym idzie w mechanizm powstawania farmakokinetycznych interakcji leków. Najważniejszymi
w tym aspekcie izoenzymami są formy CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. W poniższym artykule
skupimy się nad izoformą CYP1A2.
Substraty dla izoformy CYP1A2
�% Znaczenie tej izoformy enzymu P450 w mechanizmie powstawania interakcji lekowych związane jest z coraz
większą liczbą leków będących jej substratami. Do środków metabolizowanych tą drogą należą:
�% alosetron,
�% kofeina,
�% klozapina,
�% flutamid,
�% frowatryptan,
�% melatonina,
�% meksyletyna,
�% mirtazapina, olanzapina,
�% ramelteon,
�% rasagilina,
�% ropinirol,
�% takryna,
�% teofilina,
�% tizanidyna,
�% triamteren
�% zolmitryptan.
ver2
- 33 -
� Copyright by $taś
Inhibitory CYP1A2
�% Leki inhibujące aktywność izoenzymu CYP1A2 mogą powodować zwiększenie stężenia we krwi wyżej
wymienionych substratów, co może wywołać działania niepożadane. Do inhibitorów tej izoformy należą:
�% atazanavir,
�% cymetydyna,
�% ciprofloksacyna,
�% enoksacyna,
�% estradiol,
�% fluwoksamina,
�% meksyletyna,
�% tauryna,
�% tiabendazol
�% zileuton.
Induktory CYP1A2
�% Niektóre środki mogą stymulować izoformę CYP1A2, co przyczynia się do obniżenia skuteczności substratów
tego izoenzymu. Do induktorów należą:
�% barbiturany,
�% warzywa z rodziny Cruciferae,
�% grillowane mięso,
�% karbamazepina,
�% primidon,
�% rifampicyna,
�% papierosy.
- Od wielu lat wiadomo, że palenie papierosów wpływa na konieczność zwiększenia dawki
teofiliny.
- Również w przypadku atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina czy olanzapina,
palenie papierosów wpływa na zmniejszenie stężenia tych leków we krwi, a co za tym idzie,
również zmniejszenia ich skuteczności.
Najważniejsze interakcje
Niektóre interakcje zachodzące z udziałem izoformy CYP1A2 mają małe znaczenie kliniczne. Wielu
pacjentów może nawet nie zauważyć zwiększonego stężenia kofeiny podczas kuracji ciprofloksacyną.
Odnotowane są jednak także poważniejsze przypadki. Historycznie najważniejszą interakcją były ostre
objawy toksyczności teofiliny po podaniu inhibitorów CYP1A2, takich jak ciprofloksacyna czy
fluwoksamina. Taka interakcja zdarza się i dziś, zwłaszcza w przypadku nowszych leków będących
substratami tej izoformy. na przykład stężenie tizanidyny we krwi wzrasta ponad 30-krotnie po
jednoczesnym podaniu fluwoksaminy.
ver2
- 34 -