WYTYCZNE W SPRAWIE ASPEKTÓW JAKOŚCI
WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
PRZEZNACZONYCH DO PODAWANIA Z WODĄ PITNĄ

SPIS TREŚCI

Numer strony

1. Wprowadzenie

Szereg leków, zwłaszcza środków przeciwbakteryjnych, jest podawanych zwierzętom z wodą pitną. Ta droga podania jest stosowana najczęściej w leczeniu drobiu i świń hodowanych w dużych jednostkach produkcyjnych, choć jest ona także stosowana u innych gatunków, np. u bydła.

W porównaniu z innymi rodzajami leków, leki weterynaryjne podawane z wodą pitną są związane z różnymi, czasem trudnymi wyzwaniami.

Niniejsze wytyczne określają wymagania odnośnie danych dotyczących jakości związanych z weterynaryjnymi produktami leczniczymi, które są podawane zwierzętom z wodą pitną. Zawierają one także wytyczne odnośnie badań stabilności podczas używania weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych zwierzętom z wodą pitną. Stosowne dane można przedstawić w części IIQ dossier.

2. Zakres

Niniejsze wytyczne mają zastosowanie do weterynaryjnych farmaceutycznych produktów leczniczych, które są podawane z wodą pitną pojedynczym zwierzętom lub grupom zwierząt. Nie mają one zastosowania do produktów immunologicznych. Rodzaje postaci farmaceutycznych, jakie są uwzględniane w niniejszych wytycznych, obejmują: emulsje do podawania w wodzie pitnej, granulki do przygotowywania roztworów do podawania doustnego w wodzie pitnej, proszki do przygotowywania roztworów do podawania w wodzie pitnej, koncentraty do przygotowywania roztworów do podawania w wodzie pitnej, zawiesiny do przygotowywania roztworów do podawania w wodzie pitnej.

Niniejsze wytyczne nie mają bezpośredniego zastosowania do produktów, które mogą być podawane pojedynczym zwierzętom w paszach mlekozastępczych, choć niektóre zasady przedstawione w niniejszych wytycznych mogą dotyczyć także tego typu produktów, np. rozpuszczalność, urządzenia do odmierzania, stabilność podczas używania.

3. Część IIA Skład

Produkty farmaceutyczne w fazie opracowywania

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wytyczne CVMP w sprawie weterynaryjnych farmaceutycznych produktów leczniczych w fazie opracowywania

• Wytyczne CVMP w sprawie dodawania przeciwutleniaczy i przeciwbakteryjnych środków konserwujących do produktów leczniczych

Zazwyczaj nie uważa się za uzasadnione dodawanie przeciwbakteryjnego środka konserwującego do preparatów innych niż wodne lub preparatów w postaciach stałych, przeznaczonych do przygotowywania wody pitnej zawierającej lek.

W przypadku granulek i proszków należy przedstawić dane mające na celu potwierdzenie rozpuszczalności oraz szybkość rozpuszczania się produktu (substancji czynnej i substancji pomocniczych) w stężeniu nominalnym, w wodzie o różnych cechach (pod względem pH, zawartości jonów itp.) i o różnej temperaturze. Załącznik 1 określa dwa różne rodzaje wody, jakie mogą być stosowane w tego typu badaniach. Jeżeli istnieje zakres stężeń nominalnych, np. dla danego gatunku docelowego lub dla masy ciała zwierzęcia, należy przeprowadzić badanie dla najwyższego stężenia nominalnego. Przy ocenie rozpuszczalności zazwyczaj nie wystarczy sama obserwacja wizualna - należy przeprowadzić także analizę chemiczną. Jednak w przypadkach, gdy rozpuszczalność każdego ze składników produktu przekracza 1 g na 30 ml w temperaturze od 15 do 25°C, wystarczające są obserwacje wizualne. W przypadku produktów, które można dodawać do zbiorników w postaci stężonych roztworów, które następnie są rozcieńczane wodą w automatycznych liniach dostarczania wody, oprócz potwierdzenia rozpuszczalności przy (najwyższym) nominalnym stężeniu w wodzie pitnej (określonym w ChPL i innej literaturze dotyczącej produktu), należy także określić i podać maksymalną rozpuszczalność produktu w dwóch różnych rodzajach wody (patrz załącznik 1). Czas do całkowitego rozpuszczenia się produktu w wodzie pitnej w nominalnym stosowanym stężeniu nie powinien zazwyczaj przekraczać 10 minut. Jeżeli czas do całkowitego rozpuszczenia się produktu w nominalnym stosowanym stężeniu przekracza 10 minut w temperaturze około 20°C lub w temperaturze około 5°C, wówczas czas niezbędny do całkowitego rozpuszczenia należy wyraźnie określić w ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu.

W przypadku emulsji i zawiesin należy przedstawić dane na temat dyspersji produktu w dwóch różnych rodzajach wody (patrz załącznik 1). Przy ocenie dyspersji nie wystarczy sama obserwacja wizualna - należy przeprowadzić także analizę chemiczną.

Należy podać odczyn pH wody pitnej z dodatkiem leku (w nominalnym stężeniu). Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy został opracowany w taki sposób, że jego dodanie do wody powoduje uzyskanie przez nią określonej wartości pH, wówczas należy przedstawić uzasadnienie wyboru takiego pH, jak również opis tego, w jaki sposób projekt produktu umożliwia jego osiągnięcie. Ponadto należy omówić znaczenie, jakie może mieć odczyn pH wody pitnej z dodatkiem leku, rozpuszczalność substancji czynnej, biodostępność aktywnej cząsteczki, stabilność substancji czynnej, a także integralność systemu wody.

Po dodaniu leku do wody pitnej substancja czynna nie może występować w postaci zawiesiny, gdyż uniemożliwiłoby to dokładne dawkowanie. Wprawdzie preferowana jest sytuacja, w której produkt tworzy pełen roztwór w wodzie pitnej, jednak może być dopuszczalne tworzenie się drobnej zawiesiny jednej lub więcej substancji pomocniczych, o ile jest to w pełni uzasadnione. W takich przypadkach ważne jest, aby zidentyfikować składniki występujące w postaci zawiesiny w wodzie pitnej z dodatkiem leku i określić rozkład rozmiaru ich cząsteczek w wodzie pitnej z dodatkiem leku dla co najmniej 3 partii produktu. Ważne jest także wykazanie, że powstająca zawiesina końcowa jest stabilna pod względem tych cech. Należy omówić te informacje ze szczególnym uwzględnieniem możliwości blokowania powszechnie stosowanych urządzeń, przez które może przepływać woda pitna z dodatkiem leku, np. zbiorniki, linie dostarczania wody, poidła automatyczne itp.

Należy omówić proponowane rozmiary opakowań w odniesieniu do liczby zwierząt, jakie prawdopodobnie będą leczone w jednej hodowli. Należy także wziąć pod uwagę praktyczność instrukcji przygotowywania wody pitnej z dodatkiem leku z uwzględnieniem prawdopodobnej dostępności odpowiednio skalibrowanych urządzeń do odmierzania.

Jeżeli przewiduje się leczenie pojedynczych zwierząt lub ich małych grup, wówczas zazwyczaj do każdego opakowania należy dołączyć odpowiednie narzędzie do odmierzania. W przypadku proszków przy proponowaniu urządzenia do odmierzania objętościowego należy wziąć pod uwagę ekstremalne wartości gęstości proszku (ubity i sypki). Jeżeli gęstość nasypowa produktu może wykazywać znaczne różnice pomiędzy poszczególnymi partiami lub jeżeli występuje duża różnica pomiędzy gęstością nasypową proszku ubitego i sypkiego, należy zamiast tego zalecić stosowanie odpowiednio skalibrowanych urządzeń ważących w ChPL i w literaturze dotyczącej produktu. Jeżeli dla substancji stałej, takiej jak proszek, właściwe jest stosowanie urządzenia do odmierzania, wówczas należy stosować raczej łyżki płaskie, niż czubate. W części IIC(3) należy podać odwołanie krzyżowe do specyfikacji i rysunku technicznego urządzenia do odmierzania wraz z danymi laboratoryjnymi uzyskanymi dla partii proponowanego produktu (i zgodnymi z proponowaną specyfikacją), które wykazują jego dokładność i precyzję. W przypadku urządzeń do odmierzania, które są pozostawiane na miejscu użycia, należy rozważyć dane dotyczące stabilności produktu z urządzeniem do odmierzania pozostawionym na miejscu użycia.

Należy przedstawić w formie tabeli następujące informacje dotyczące partii produktu stosowanych w badaniach klinicznych oraz ewentualnie w jakichkolwiek badaniach pozostałości:

• Numer partii

• Zastosowanie partii

• Preparat

• Badanie wody pitnej z dodatkiem leku przy rozpoczęciu badania

• Badanie wody pitnej z dodatkiem leku po przygotowaniu końcowej objętości wody pitnej z dodatkiem leku, lecz tylko wówczas, gdy w ramach badania zwierzęta otrzymują leczenie dłużej niż przez jeden dzień.

Badania można wykonać przy użyciu metod specyficznych lub niespecyficznych, takich jak miareczkowanie lub UV. Metody te powinny zostać poddane walidacji. Wyniki badań nie muszą być dostępne, zanim zwierzę w badaniu klinicznym/badaniu pozostałości nie będzie miało dostępu do wody pitnej z dodatkiem leku. Wyniki mają służyć jako retrospektywne potwierdzenie, że w wodzie pitnej z dodatkiem leku użytej w badaniach uzyskano prawidłowe stężenie.

Należy omówić znaczenie jakichkolwiek różnic pomiędzy partiami stosowanymi w badaniach klinicznych/badaniach pozostałości a partiami, które będą wprowadzane do obrotu.

4. Część IIB Metoda wytwarzania

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wytyczne CVMP w sprawie wytwarzania gotowych postaci farmaceutycznych

• Wspólne wytyczne CPMP/CVMP w sprawie walidacji procesu

5. Część IIC Kontrola materiałów wyjściowych

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wspólne wytyczne CPMP/CVMP w sprawie streszczenia wymagań dla substancji czynnych w części dossier dotyczącej jakości

• Wytyczne CVMP w sprawie chemii nowych substancji czynnych

• Wytyczne CVMP w sprawie substancji pomocniczych w dossier dołączanym do wniosku o rejestrację weterynaryjnego produktu leczniczego

• Wytyczne VICH w sprawie zanieczyszczeń w nowych weterynaryjnych substancjach leczniczych

W razie potrzeby należy zwrócić uwagę na pożądaną postać polimorficzną substancji czynnej oraz jej kontrolę.

W przypadku produktów, które mają postać proszków, należy kontrolować rozmiar cząstek substancji czynnej oraz odpowiednich substancji pomocniczych w celu zapewnienia odtwarzalności procesu mieszania.

Jeżeli substancja czynna w produkcie gotowym ma postać zawiesiny, wówczas w częściach dotyczących produktów farmaceutycznych w fazie opracowywania należy omówić kontrolę rozmiaru cząstek w substancji czynnej lub produkcie gotowym, a razie potrzeby należy zaproponować limity dla celów kontroli rozkładu rozmiaru cząstek substancji czynnej wraz ze szczegółami proponowanej metody. Kontrola rozmiaru cząstek substancji czynnej może być także konieczna w przypadku produktów mających postać proszków lub granulek, zwłaszcza wówczas, gdy szybkość ich rozpuszczania w wodzie pitnej jest mała.

Jeżeli jakakolwiek substancja pomocnicza będzie występować w wodzie pitnej z dodatkiem leku w postaci drobnej zawiesiny, wówczas należy określić szczegóły dotyczące kontroli rozmiaru cząstek tej substancji pomocniczej.

Należy przedstawić specyfikację i rysunki techniczne wszystkich urządzeń do odmierzania.

6. Część IID Szczególne środki mające na celu zapobieganie przenoszeniu gąbczastej encefalopatii zwierząt

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wytyczne CPMP/CVMP w sprawie minimalizacji ryzyka przenoszenia czynników gąbczastej encefalopatii zwierząt via produkty lecznicze stosowane u ludzi i weterynaryjne

7. Część IIE Kontrola produktu pośredniego

Ten rozdział zazwyczaj nie dotyczy tego typu produktów. Jeżeli jednak występuje produkt pośredni, powinien on zostać opisany i należy przedstawić jego specyfikację, metody badań oraz odpowiednie dane dotyczące walidacji.

8. Część IIF Kontrola produktu gotowego

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wytyczne CVMP w sprawie specyfikacji i badań kontrolnych produktu gotowego

• Wytyczne VICH w sprawie walidacji procedur analitycznych: definicje i terminologia

• Wytyczne VICH w sprawie walidacji procedur analitycznych: metody

• Wytyczne VICH w sprawie zanieczyszczeń w nowych weterynaryjnych substancjach leczniczych

W razie potrzeby należy przedstawić limity i metody kontroli rozkładu rozmiaru cząstek i czasu rozpuszczania granulek, proszków i zawiesin w wodzie o określonej jakości.

W razie potrzeby należy przedstawić limity i metodę kontroli czasu dyspersji emulsji w wodzie o określonej jakości.

W przypadku preparatów stałych, które są odmierzane wolumetrycznie (np. za pomocą łyżki do odmierzania), należy kontrolować gęstość nasypową produktu.

Jeżeli rozmiary opakowań produktu i instrukcje są takie, że podczas przygotowywania wody pitnej z dodatkiem leku będzie zużywana cała zawartość opakowania, wówczas wymagany jest dolny i górny limit masy napełniania. W takich przypadkach limity te nie powinny zazwyczaj być większe niż 98−102% deklarowanej zawartości wagowej, chyba że uzasadnione jest zastosowanie innych limitów.

9. Część IIG Stabilność

Dokonuje się odwołania do następujących wytycznych:

• Wytyczne VICH w sprawie badań stabilności nowych weterynaryjnych substancji leczniczych i produktów leczniczych

• Wytyczne VICH w sprawie badań stabilności nowych weterynaryjnych postaci farmaceutycznych

• Wytyczne VICH w sprawie badań stabilności: fotostabilność nowych weterynaryjnych substancji leczniczych i produktów leczniczych

• Wytyczne CVMP w sprawie badań stabilności istniejących substancji czynnych i związanych z nimi produktów gotowych

• Wytyczne CVMP w sprawie badań stabilności podczas używania weterynaryjnych produktów leczniczych (z wyłączeniem weterynaryjnych produktów immunologicznych).

Należy dokładnie zbadać stabilność wody pitnej z dodatkiem leku w najniższym nominalnym stężeniu, które powinno być określone w ChPL oraz w informacjach dotyczących produktu. Wstępne przedstawiane dane powinny zawierać wyniki badań stabilności uzyskane dla jednej, niedawno wyprodukowanej partii produktu i jednej partii produktu, która była przechowywana w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60% przez co najmniej 6 miesięcy. O ile dane dotyczące stabilności produktu nie wskazują na to, że w warunkach rzeczywistego przechowywania mogą wystąpić istotne zmiany, wyniki badań stabilności wody pitnej z dodatkiem leku przygotowanej przy użyciu jednej partii produktu przy końcu jego okresu ważności zazwyczaj mogą być dostarczone już po rejestracji produktu. Każdej partii produktu należy użyć do przygotowania dwóch porcji wody pitnej z dodatkiem leku. Do przygotowania tych porcji należy użyć dwóch różnych rodzajów wody pitnej. Załącznik 1 określa dwa różne rodzaje wody, jakie mogą być stosowane w tego typu badaniach. Próbki wody pitnej z dodatkiem leku powinny być przechowywane w temperaturze 25°C. Użyte do przechowywania naczynie powinno symulować wchodzący w kontakt z rozpuszczonym preparatem pojemnik/części systemu dostarczania wody, jakie będą prawdopodobnie stosowane podczas podawania produktu, np. plastikowe wiadro, metalowe rury. Należy zbadać właściwości fizyczne i chemiczne wody pitnej z dodatkiem leku (takie jak wygląd, ocena i poziom produktów rozpadu).

Jeżeli wykazano, że produkt gotowy lub odpowiadająca mu substancja czynna są wrażliwe na światło (patrz Temat VICH GL5), wówczas należy przedstawić wyniki badania stabilności wody pitnej z dodatkiem leku w warunkach ekspozycji na światło.

Należy zaproponować i uzasadnić specyfikację wody pitnej z dodatkiem leku.

Okres przydatności do użycia wody pitnej z dodatkiem leku nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz Opinia CVMP na temat maksymalnego okresu półtrwania podczas używania wody pitnej z dodatkiem leku - EMEA/CVMP/1090/02).

Na podstawie danych dotyczących stabilności podczas używania i proponowanej specyfikacji wody pitnej z dodatkiem leku należy zaproponować maksymalny okres przydatności do użycia wody pitnej z dodatkiem leku.

10. ChPL i literatura dotycząca produktu

W ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu (oznakowanie i ulotka dołączana do opakowania) należy przedstawić wyraźne instrukcje dotyczące sposobu odmierzania niezbędnej ilości produktu. Można na przykład zalecić stosowanie odpowiednio skalibrowanych urządzeń ważących. Można także zalecić używanie łyżki do odmierzania. W takich przypadkach powinno zostać jasno określone, czy należy stosować łyżki płaskie, czy czubate.

W przypadku zawiesin oraz proszków o stosunkowo długim czasie rozpuszczania (> 10 minut), w ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu (oznakowanie i ulotka dołączana do opakowania) powinno znajdować się ostrzeżenie, że całkowite rozpuszczenie może wymagać do „X” minut, w zależności od temperatury, oraz że woda pitna z dodatkiem leku powinna być mieszana przez co najmniej „X” minut w celu zapewnienia całkowitego rozpuszczenia, zanim produkt zostanie podany. Wartość „X” powinna zostać określona na podstawie danych farmaceutycznych uzyskanych na etapie opracowywania produktu.

W przypadku produktów, w których po dodaniu do wody pitnej substancje pomocnicze tworzą drobną zawiesinę, w ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu (oznakowanie i ulotka dołączana do opakowania) należy umieścić ostrzeżenie o powstawaniu drobnej zawiesiny substancji pomocniczych.

W ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu powinna znajdować się informacja o tym, że należy przygotowywać tylko taką ilość wody pitnej z dodatkiem leku, jaka może zostać zużyta w ciągu jednego dnia.

W ChPL oraz w literaturze dotyczącej produktu (oznakowanie i ulotka dołączana do opakowania) należy określić okres przydatności do użycia wody pitnej z dodatkiem leku. Powinny tam także znajdować się następująca informacja:

„Wodę pitną z dodatkiem leku należy odświeżać lub wymieniać co „X” godzin”.

W razie potrzeby w ChPL oraz w ulotce dołączanej do opakowania powinna znajdować się informacja o maksymalnej rozpuszczalności produktu w określonej ilości wody w temperaturze 4°C i 20°C.

Załącznik 1

Uwagi ogólne:

W badaniach produktów farmaceutycznych będących w fazie opracowywania oraz w badaniach stabilności można stosować następujące dwa rodzaje wody:

• Woda miękka/o niskim pH, w której zakres pH wynosi od 5,0 do 7,0, a zawartość węglanu wapnia wynosi nie więcej niż 60 mg/l

• Woda twarda/o wysokim pH, w której zakres pH wynosi od 8,0 do 9,0, a zawartość węglanu wapnia wynosi od 180 do 350 mg/l

Zasada przygotowywania standardowych rodzajów wody:

Ze względu na to, że węglan wapnia jest substancją słabo rozpuszczalną (około 14 mg/l w wodzie o temperaturze 20°C), stężenia podane w wytycznych muszą być uważane za czyste wartości arytmetyczne. Zatem sztuczne standardowe rodzaje wody należy przygotowywać z roztworu wodnego chlorku wapnia i wodorowęglanu sodu, rozpuszczanych równocześnie w wodzie destylowanej. Powstające roztwory wodorowęglanu wapnia przypominają naturalne rodzaje wody. Jony sodu i chloru o przeciwnych ładunkach tworzą bardzo rozcieńczony roztwór chlorku sodu, w związku z czym mogą być uważane za obojętne. Zachodzącą przemianę chemiczną można zapisać za pomocą następującej reakcji:

CaCl₂ + 2 NaHCO₃ → Ca(HCO₃)₂ + 2 NaCl

CaCl₂: chlorek wapnia; masa cząsteczkowa substancji bezwodnej: MW = 110,99

masa cząsteczkowa substancji dwuwodnej: MW = 147,02

NaHCO₃: wodorowęglan sodu; masa cząsteczkowa (substancja bezwodna): MW = 84,01

CaCO₃: węglan wapnia; masa cząsteczkowa (teoretyczna): MW = 100,09

1,469 mg dwuwodnego chlorku wapnia odpowiada 1 000 mg węglanu wapnia.

Propozycja przygotowania standardowej „wody miękkiej/o niskim pH”:

Należy stosować wodę CIPAC* A (20 mg/l przy pH 6−7), bądź metodę przygotowania równoważną następującej:

Rozpuścić 29,33 mg dwuwodnego chlorku wapnia (co odpowiada 20 mg/l węglanu wapnia) w 1 l wody destylowanej**, a następnie zmierzyć pH. Odczyn pH roztworu będzie wynosił od 5,0 do 7,0, tj. w zakresie, zatem 0,1 M roztwór wodorowęglanu sodu należy dodawać stopniowo, w razie potrzeby mieszając.

Teoretyczną zawartość węglanu wapnia i oznaczone pH należy podać w odpowiednim raporcie z badania.

Propozycja przygotowania standardowej „wody twardej/o wysokim pH”:

Należy stosować bądź wodę CIPAC* D (342 mg/l przy pH 6−7) i skorygować pH na 8,0−9,0 za pomocą 0,1 M roztworu wodorowęglanu sodu, bądź metodę przygotowania równoważną następującej:

Rozpuścić 264,4−514,1 mg dwuwodnego chlorku wapnia (co odpowiada 180−350 mg/l węglanu wapnia; np. 502,4 mg dwuwodnego chlorku wapnia odpowiada 342 mg węglanu wapnia) w 1 l wody destylowanej**, a następnie zmierzyć pH. Dodawać stopniowo 0,1 M roztwór wodorowęglanu sodu (około 20 ml), ciągle mieszając, dopóki odczyn pH osiągnie wartość pomiędzy 8,0 a 9,0..

Teoretyczną zawartość węglanu wapnia i oznaczone pH należy podać w odpowiednim raporcie z badania.

Uwagi:

* CIPAC = Międzynarodowa Rada Współpracy w zakresie analizy pestycydów (Collaborative International Pesticides Analytical Council). Te standardowe rodzaje wody można zakupić u dostawców odczynników. Metody przygotowywania standardowych rodzajów wody CIPAC są opisane w Instrukcji CIPAC. Więcej informacji na temat zamawiania tej instrukcji znajduje się na stronie internetowej http://www.cipac.org.

** Ze względu na to, że w wielu systemach oczyszczania wody powstaje woda demineralizowana, której odczyn pH znacznie różni się od teoretycznej wartości 7,0, zaleca się stosowanie wody destylowanej lub wody oczyszczonej do zastosowań farmaceutycznych jako materiału wyjściowego do przygotowywania standardowych rodzajów wody. Należy zauważyć, że odczyn pH wody przechowywanej w otwartych pojemnikach może stopniowo obniżać się na skutek absorpcji dwutlenku węgla z otaczającego powietrza.

EMEA/CVMP/540/03-Poprawione Strona 8/10

© EMEA 2005

---