Godek Michał

Uniwersytet Rzeszowski Wydział Fizjoterapii

Kierunek: Fizjoterapia

I Rok Niestacjonarne

BIOCHEMIA

Budowa i właściwości biologiczne prostaglandyn

Rzeszów 2009

Prostaglandyny, grupa związków będących pochodnymi kwasu arachidonowego (który jest głównym składnikiem fosfolipidów błon komórkowych), chemicznie zaliczana do nienasyconych kwasów tłuszczowych. Kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów przez enzym – fosfolipazę A2. Prostaglandyny zaliczane są do autakoidów należących do hormonów tkankowych. Należą one do hormonów parakrynowych (działających miejscowo), są regulatorami procesów fizjologicznych, powstają wskutek pobudzenia nerwowego.

Wyróżnia się następujące prostaglandyny: PGA, PGD, PGE1 i 2, PGF1 i 2, PGH, PGG, PGI2 (czyli prostacyklina) i inne. Poszczególne prostaglandyny wywierają różne działanie farmakologiczne w zależności od rodzaju tkanki i narządu.

1. Większość prostaglandyn rozszerza naczynia krwionośne i tym samym obniża ciśnienie krwi (należą do nich: PGI2 oraz PGE i PGA).

2. Prostaglandyny PGA, E i F wywierają słabe działanie zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego.

3. Związki te wywierają również wpływ na skład i właściwości krwi. PGE1 i 2 oraz PGA2 zwiększają wydzielanie erytropoetyny z kory nerek i tym samym zwiększają erytropoezę. Natomiast prostacyklina (PGI2), PGE1 i PGD2 hamują agregację płytek krwi.

4. Prostaglandyny wpływają na mięśnie gładkie macicy, przewodu pokarmowego i dróg oddechowych. PGE rozszerzają mięśniówkę oskrzeli, pobudzają perystaltykę przewodu pokarmowego (wywołują biegunkę) i silnie kurczą macicę. Natomiast PGF2 zawsze wywiera działanie kurczące na mięśnie gładkie.

5. PGE, PGA i PGI2 hamują wydzielanie soku żołądkowego stymulowane pokarmem, gastryną czy histaminą i równocześnie zwiększają wydzielanie śluzu żołądkowego (co ma ogromne znaczenie ochronne w chorobie wrzodowej). PGE1 hamuje wydzielanie soku trzustkowego.

6. PGE, PGA, PG2 zwiększają przepływ krwi przez nerki, wydzielanie wody, sodu i potasu.

7. Prostaglandyny wpływają na czynność neuronów układu adrenergicznego: PGE hamuje wydzielanie adrenaliny, natomiast PGF pobudza je. PGE i PGI2 zwiększają wrażliwość nerwowych zakończeń czuciowych na bodźce bólowe, co prowadzi do przeczulicy (hiperalgezji).

Istnieje hipoteza, że zaburzenie proporcji pomiędzy prostaglandynami o działaniu przeciwzakrzepowym (prostacyklina PGI2) i tymi, które mają działanie prozakrzepowe (np. tromboksan A2 powstający z PGH), jest czynnikiem zapoczątkowującym procesy tworzenia ogniska miażdżycowego.

Prostaglandyny są stosowane jako leki: PGE i PGF służą do wzbudzania czynności porodowej ciężarnej macicy, PGE jest stosowana w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, natomiast PGI2 w leczeniu stanów zakrzepowych i miażdżycowych kończyn dolnych.

Historia odkrycia i etymologia

1. 1930 r. dwaj niemieccy ginekolodzy Kurzok i Lieb odkryli, że macica ludzka po kontakcie z nasieniem mężczyzny kurczy się silnie i rozkurcza

2. Ulf von Euler, laureat nagrody Nobla, badając odkryte przez Niemców zjawisko wywnioskował, że skurcze macicy wywołuje produkowana przez gruczoł krokowy niezidentyfikowana substancja. Euler nazwał tę substancję prostaglandyną od łacińskiego określenia gruczołu krokowego glandula prostatae; obecnie wiadomo, że Euler był w błędzie, ponieważ prostaglandyny produkują pęcherzyki nasienne

3. około 1945 r. Bergström i współpracownicy wyizolowali z nasienia dwie prostaglandyny nazywając je PGE i PGF.

Kaskada kwasu arachidonowego

Kwas ulega przemianom przez zespół enzymów zwanych syntetazą prostaglandynową, w której skład wchodzą:

1. cyklooksygenaza

Cyklooksygenaza (ang. cyclooxygenase) – enzym odpowiedzialny za powstawanie związków chemicznych będących miejscowymi informatorami komórkowymi. Jako substratu używa on kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy uzyskuje dzięki enzymowi fosfolipazie A₂, która odłącza arachidonian (sól kwasu arachidonowego) wbudowany w błonę komórkową, zwykle w pozycji 2 fosfolipidu błonowego.

Mechanizm reakcji katalizowanej przez cyklooksygenazę.

Cyklooksygenaza jest enzymem katalizującym przemiany fosfolipidów błony komórkowej, prowadząc do powstawania prostanoidów obejmujących: prostagladyny (PG), prostacykliny (PGI) i tromboksany (TXA). Same prostaglandyny stanowią całą rodzinę, w której główne grupy oznacza się symbolami od PGA do PGF.

Stosowany od dawna kwas acetylosalicylowy (aspiryna) hamuje aktywność cyklooksygenazy, uniemożliwiając syntezę prostaglandyn, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia objawów stanu zapalnego. Inhibitorami cyklooksygenazy są także inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, m.in.:

• ibuprofen

• indometacyna

• diklofenak

• naproksen

Cyklooksygenaza (COX) występuje w dwóch izoformach określanych jako cyklooksygenaza-1 (COX-1) i cyklooksygenaza-2 (COX-2), kodowanych przez geny zlokalizowane na różnych chromosomach. Istotne różnice pomiędzy odmianami COX obserwuje się także na poziomie mRNA, ale struktura białek obu izoform jest bardzo zbliżona, z podobną aktywnością katalityczną. Cyklooksygenaza-1 (COX-1) bierze udział w utrzymaniu homeostazy organizmu w prawidłowych warunkach. Z kolei cyklooksygenaza-2 (COX-2) ulega aktywacji w czasie reakcji zapalnej, kiedy dochodzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej.

1. lipooksygenaza

Lipooksygenaza – enzymy katalizujące przyłączenie tlenu w pozycjach 5, 12 i 15 kwasu arachidonowego powodując powstawanie hydroperoksydów. 5-lipooksygenaza wytwarza leukotrieny. Lipoksygenaza działa pośrednio poprzez leukotrieny i lipoksyny, wywołując pośrednio takie procesy jak:

• skurcz oskrzeli

• wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych

• chemotaksja i aktywacja leukocytów

• regulacja procesów immunologicznych

• mają udział w reakcjach nadwrażliwości bezpośredniej (alergie).

1. izomeraza

Izomerazy to enzymy zmieniające cząsteczkę w jej izomer, czyli zmieniające układ atomów w cząsteczce (nie dodają żadnych atomów, ani nie odcinają, jedynie zmieniają ich ułożenie). Przenoszą w obrębie cząsteczki pojedyncze atomy lub całe ich grupy. Można to graficznie zobrazować: AB → BA

Działanie biologiczne

PGs działają w miejscu wytwarzania lub wydzielane są do krwi. Nie są nigdzie magazynowane, a ich czas połowicznego rozpadu jest stosunkowo krótki dochodzący maksymalnie do kilku minut. Dlatego działają parakrynnie – są hormonami lokalnymi.

Działanie jest silne i różnorodne, często przeciwstawne:

• pobudzenie lub hamowanie skurczy mięśni gładkich:

  • macicy

  • przewodu pokarmowego

  • przewodu oddechowego

  • naczyń krwionośnych

• hamowanie wydzielania soku żołądkowego

• pobudzenie ruchliwości plemników

• należą do mediatorów odczynu zapalnego; kwas acetylosalicylowy, czyli aspiryna, w wyniku inhibicji cyklooksygenazy zmniejsza produkcję prostaglandyn zmniejszając przez to stan zapalny

• działają chemotaktycznie(reakcja ruchowa całego organizmu lub zdolnych do samodzielnego ruchu komórek na kierunkowe chemiczne bodźce)na leukocyty

• przeciwdziałają zamknięciu się przewodu tętniczego (Botalla) - ważne w przypadku zespołu hipoplazji lewego serca wrodzona wada serca, polegająca na niewykształceniu prawidłowej lewej komory serca)