Leki stosowane w odczynach alergicznych.

Histamina – biogenna amina pochodna imidazolu. Powstaje przez dekarboksylację histydyny i znajduje się głównie w mastocytach i bazofilach.

Dwie drogi biotransformacji histaminy:

1. imidazolo-N-metylotransferaza (metylacja pierścienia imidazolowego) MAO (utlenienie do kw. N-metyloimidazolooctowego)

2. oksydaza diaminowa (kw. imidazolooctowy)

Działanie:

- rozszerza małe naczynia tętnicze i kurczy małe naczynia żylne (zaczerwienienie skóry)

- zw. przepuszczalność naczyń (obrzęk)

- nasila wydzielanie katecholamin

- drażni czuciowe zakończenia nerwowe (świąd)

- w większych dawkach spadek ciśnienia krwi i odruchowe przysp. serca

- kurczy m. gł. oskrzeli i jelit

- zw. wydzielanie soku żołądkowego (ACh i gastryna nasilają)

- kurczy macicę

Prócz reakcji alergicznej, uwolnienie histaminy z mastocytów mogą powodować opioidy, dekstran, środki cieniujące w radiologii, kurara, antybiotyki polipeptydowe, zimno, ucisk, wibracja.

Jest również przekaźnikiem w neuronach w OUN.

Leki p/histaminowe H₁:

Konkurencyjnie i odwracalnie łączą się z rec. H_1­, co znosi objawy wywołane histaminą. Leczenie objawowe w chorobach atopowych. Skutecznie znoszą objawy wywołane histaminą, mniej skuteczne w objawach uogólnionych, gdy znaczący udział biorą inne mediatory. Skuteczne w alergiach górnych dróg oddechowych (pyłkowica), pokrzywce.

Leki p/histaminowe H_1­ I generacji:

- mało selektywne, blokują rec. cholinergiczne (działanie atropinowe), serotoninergiczne, dopaminergiczne, adrenergiczne.

- dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego (odchodzi się od tego)

- przenikają do OUN

- ulegają szybkiej biotransformacji w wątrobie

- stosunkowo krótki okres półtrwania (częste podawanie, wyj. klemastyna)

Działanie niepożądane:

- senność, otępienie, zaburzenie koordynacji ruchowej – nie można prowadzić - dział. - cholinolityczne – suchość w jamie ustnej, zab. widzenia, trudności w oddawaniu moczu

- inne: zaburzenia p. pok., drżenia mięśni, zawroty głowy, szumy w uszach.

P/wskazania:

- jaskra

- przerost prostaty

- stany uszkodzenia szpiku

- nadwrażliwość na lek.

Obecnie stosowane są przy gwałtownych reakcjach alergicznych ze względu na możliwość podania pozajelitowego. W sytuacjach gdy stosuje się podanie doustne, zostały one zastąpione lekami II generacji. I generacji są skuteczniejsze w chorobach alergicznych w których stres nasila objawy (hamowanie OUN), np. choroby skóry z dużym świądem. Niektóre są stosowane również w chorobach lokomocyjnych.

Antazolina – poch. etylenodiaminy. Stosunkowo toksyczna, podawana w ostateczności. Obj. niepożądane: małopłytkowośc, granulocytopenia, zab. rytmu serca.

Difenhydramina – poch. etanoloaminy Silnie działa na OUN i cholinolitycznie. Zapobiegawczo w kinetozach, nagłe odczyny skórne z dużym świądem. W Polsce stos. miejscowo.

Klemastyna – długi t_0,5, stos. co 12h. Dzięki temu zmniejszono niepożądane objawy ze strony OUN. Najczęściej stosowana w nagłych reakcjach alergicznych.

Dimetinden – silne działanie p/świądowe. Doustnie i miejscowo w chorobach skóry.

Prometazyna – poch. fenotiazyny, silne dział uspokajające i p/wymiotne. W ostrych r. alergicznych ze świądem i wspomagająco w r. anafilaktycznych, kinetozach, premedykacji chirurgicznej (usp. p/wymiot, znosi odruch kaszlowy). Częściej wyołuje spadek ciśnienia, u osób starszych możliwe objawy pozapiramidowe (blokowanie rec. dopaminergicznych w OUN)

Ketotifen – Stosowany u dzieci przy niemożliwości zażywania kromonów drogą wziewną. U dorosłych mało skuteczny.

Cyproheptadyna – sinie działa na rec. serotoninergiczne. Chor. alergiczne skóry z dużym świądem. Stos. przy braku skuteczności innych leków. Znaczne zw. łaknienia, zw. masy ciała, senność, wyraźnie cholinolitycznie – uszk. wątroby i szpiku. Doustnie.

Hydroksyzyna – anksjolityk. Alergia skóry z dużym świądem. Stos. przy braku skuteczności innych leków (szczególnie II generacji). Zaburzenia krzepnięcia, kardiotoksycznie. Doustnie.

Aby zmniejszyć objawy ze strony OUN tworzy się preparaty o przedłużonym uwalnianiu. Brak wtedy pojawiających się nagle dużych stężeń w osoczu prowadzących do silnego przenikania do OUN. Często kojarzy się je z sympatykomimetykami (obkurczanie śluzówki), np. pseudoefedryną.

Leki p/histaminowe H_1­ II generacji:

Nie przenikają, lub słabo, do OUN, selektywnie na H₁ w dawkach terapeutycznych_­, długi biologiczny okres półtrwania. Znaczne zmniejszenie senności i obj. cholinolitycznych. Można prowadzić i stos. w jaskrze i przeroście prostaty. Niektóre są czynnymi metabolitami leków obu generacji. Dobrze się wchłaniają z p. pok., szybo działają. W większości metabolizowane w wątrobie, zazwyczaj z wytworzeniem aktywnych metabolitów i wydalane przez nerki. (wyjątek cetirizyna – większość w post. niezmienionej z moczem), ebastyna – prolek). Dobrze wiążą się z białkami krwi: >90% (wyjątek akrywastatyna – 50%).

Działania niepożądane:

- niby nie działają na OUN, ale mogą wystąpić osobnicze zmienności.

- działanie kardiodepresyjne (wpływ na kanały potasowe – wydłużenie odcinka QT), zaburzenia rytmu: terfenadyna (silnie – wycofywana), astemizol, elastyna, loratadyna, u innych po przedawkowaniu, lub w interakcji z lekami hamującymi enzymy mikrosomalne (ketokonazol, makrolidy, chinolony, cimetydyna). Wszystkie są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (metabolity nie mają już dział. kardiodepresyjnego), dlatego jego wydolność jest ważna dla bezpieczeństwa stosowania.

Leki indukujęce cytochrom P450 nasilają ich metabolizm (jeśli są metabolizowane przez ten enzym), brak danych o znaczeniu klinicznym.

- nadwrażliwość na lek

- zachować ostrożność przy wydłużeniu odc. QT przy stos. terfenadyny, astemizolu, elastyny.

- podawane do worka spojówkowego zawierają chlorek benzalkoniowy – soczewki kontaktowe.

Cetirizyna – działa również na elementy komórkowe związane z fazą zapalną odczynu alergicznego. Hamuje chemotaksję eozynofilów. Działa najszybciej. Jako jedyna jest eliminowana głównie przez nerki (wskazana przy uszkodzeniach wątroby). Można stosować u dzieci, krótszy t­_0,5. Levocitirizyna – lewoskrętny aktywny izomer.

Loratadyna – ma czynny metabolit. Odczyny alergiczne GDO, skóry.

Desloratadyna – metabolit loratadyny – brak działania kardiodepresyjnego

Terfenadyna – kardiotoksyczna, wycofywana

Feksofenadyna – aktywny metabolit terfenadyny pozbawiony kardiotoksyczności. Leki p/grzybicze z grupy ketokonazoli i makrolity zwiększają jej stęż. we krwi. Wydalana z żółcią w post niezmienionej.

Ebastyna – prolek, aktywny metabolit – cerebastyna. Ebastyna (nie metabolit) działa kardiotoksycznie. Metabolit wydalany z moczem – niewydolność zw. czas eliminacji. Tłuste posiłki zw. biodostępność. Choroby alergiczne GDO i skóry.

Mizolastyna – wysoka biodostępność, metabolizowany do nietakt. met. w wątrobie, niewydolność wydłuża t_0,5. Stos. w pokrzywce

Akriwastatyna – krótkie działanie (słabe wiązanie z białkami). Stosowany z pseudoefedryną. Odczyny alergiczne GDO, gdy wymagane jest szybkie, niekoniecznie długie działanie.

Lewokabastyna – niajwiększe powinowactwo do rec. ze wszystkich. Stosowana do nosa lub worka spojówkowego. Wydala się przez nerki. Dz. nieporządane – miejscowe podrażnienie bł. śluz. Nie podawać przy soczewkach.

Azelastyna – działa również na elementy komórkowe odczyny alergicznego. Doustnie i miejscowo do nosa. Nasila działanie alkoholu i benzodiazepin (przenika w pewnym stopniu do OUN)

Emedastyna – stabilizuje również mastocyty. Dospojówkowo i doustnie (badania). Alergiczne zapalenia spojówek, nie stos. przy soczewkach.

Kromony:

Kromoglikan disodowy – hamuje wydz. histaminy i innych mediatorów z mastocytów w czasie reakcji antygen-p/ciało (hamuje przepuszczalność błony dla Ca²⁺), uszczelnia drobne naczynia krwionośne, hamuje chemotaksję neutrofili. Podawany miejscowo do drzewa oskrzelowego, na bł. śluz. nosa, dospojówkowo, do przewodu pok. Wydala się w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Dz. nieporządane: podrażnienia bł. śluz. Można stosować długotrwale w stanach alergicznych dróg oddechowych (w tym w astmie), spojówek, alergii pokarmowej (w znacznie większej dawce, wspomagająco lub osłaniająco). Nie działa w alergiach skórnych.

Nedokromil – dział podobnie, chamuje chemotaksję kom. zapalnych ( w tym eozynofilów) i uwalnianie z nich mediatorów zapalnych. Skuteczniejszy niż kromoglikan w astmie.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

Grupa	Działanie	Leki
I a	Zmniejszenie Vmax i zwiększenie czasu V	Chinidyna, prokainamid, aj malina, dizopyramid
I b	Zmniejszenie Vmax i zmniejszenie czasu V	Lidokaina, fenytoina, meksyletyna, tokainid, aprindyna
I c	Zmniejszenie Vmax i brak wpływu na czas V	Enkainid, flekainid, propafenon
II	Blokowanie ukł. adrenergicznego	Β-blokery,
III	Przedłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego	Leki blokujące kanały potasowe – amiodaron, bretylium, sotalol
IV	Hamowanie przepływu Ca^2+ do kom. serca	Leki blokujące kanały wapniowe – werapamil

V_max – szybkość powstawania potencjału czynnościowego

V – czas trwania potencjału czynnościowego

Grupa I: leki blokujące kanały sodowe – zmniejszenie szybkości powstawania potencjału czynnościowego.

Ia – przedłużają czas trwania potencjału czynnościowego (dzięki temu hamują jego powstanie), poszerzają QRS, zmniejszają przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych, przedłużają okres refrakcji i repolaryzacji.

Chinidyna – zmniejsza pobudliwość i automatyzm serca, zmniejsza siłę skurczu bezpośrednio hamując kom. serca. Działanie cholinoliyczne – w pierwszej fazie może powodować przyspieszenie serca, dodatkowo nasilone odpowiedźą ukł. adrenergicznego, spowodowaną spadkiem ciśnienia krwi w skutek bezpośredniego rozszerzenia naczyń. Wydłużenie odcinka QT. Wchłania się z p. pok. Część metabolizowana w wątrobie, a część wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Wiąże się z białkami osocza.

Dz. niepożądane i tox:

- tachyarytmia komorowa – utrata przytomności

- działanie pro arytmiczne, grozi śmiercią

- torsade de pointes (częstoskurcz komorowy wielokształtny)

- nudności, wymioty, biegunka

- zawroty głowy, szum w uszach

Aby zminimalizować ryzyko podaje się doustnie dawkę próbną

p/wstazania:

- blok IIº i blok zupełny

- ciężka niewydolnośc serca

- niemiarowości wywołane glikozydami

Interakcje: potęguje działanie leków porażających mięśnie szkiel. Rezerpina i saluretyki zw. jej tox. Sole Al. i Mg zmniejszają jej działanie. Zwiększa stężenie podawanej digoksyny,

Zastosowanie:

- profilaktyka i leczenie napadowego migotania i trzepotania przedsionków

- niemiarowości pochodzenia komorowego

- napadowa tachykardia poch. nadkomorowego

- zespół WPW

Prokainamid – Podobnie jak chinidyna: mniejsza automatyzm serca, przedłuża czas przewodzenia impulsów i okres refrakcji. Dobrze się wchłania z p. pok., słabo łączy z białkami osocza. Biotransformacja w wątrobie (N-acetylacja – aktywny metabolit N-acetyloprokainamid) która zachodzi z różna szybkością zależnie od genetyki. Lek wydala się przez nerki w postaci metabolitu i niezmienionej.

Dz. nieporządane i tox:

- utrata łaknienia, nudności, biegunka

- wysypki, agranulocytoza, zaburzenia OUN

- szybkie podawanie dożylne grozi niewydolnością serca, blokiem, niemiarowością

- objawy podobne do tocznia rumieniowatego rozsianego.

Mniej toksyczny od chinidyny.

P/wskazania:

- blok P-K

- poszerzenie QRS

- ciężka niewydolność nerek

Ib – zmniejszają czas trwania potencjału czynnościowego, niewielki wpływ na QRS. Hamują przewodnictwo skurczów dodatkowych i przewodnictwo w tkance niedokrwionej, skracają okres repolaryzacji, nie przedłużają refrakcji.

Lidokaina – zmniejsza automatyzm serca na skutek zw. przepływu K⁺ do komórek. Zmniejsza okres refrakcji kom. przewodzących. Nie zmienia ich szybkości przewodzenia. Duża ilość metabolizowania przy pierwszym przejściu, jeden metabolit aktywny. Wydalana z moczem przerobiona.

Dz. nieporządane i tox:

- drgawki

- blok serca

- podciśnienie

- porażenie ośrodka oddechowego

Przy ciężkiej niewydolności serca i uszk. wątrobie objawy tox. mogą występować z normalnych dawkach leczniczych.

P/wskazania:

- blok IIº i IIIº

- skłonności do drgawek, miastenia, uszkodzenia wątroby

Zastosowanie:

- ostre ciężkie niemiarowości komorowe zagrażające życiu

- niemiarowości na skutek zatrucia glikozydami

Fenytoina – zmniejsza czynność elektryczną kom. przewodzących – wygasza impulsy w miejscach ekotopowych i spowodowane zatruciem glikozydami. Nie wpływa na pobudliwość i czas refrakcji. W umiarkowanym stopniu hamuje kurczliwość serca. Biotransformowalna w wątrobie, kinetyka 0rz – t_0,5 zalezy od stęż w surowicy.

Dz. nieporządane:

- oczopląs, ataksja

- stan przedśpiączkowy

- hipotonia

- zatrzymanie oddechu, serca, blok serca, migotanie komór

Zastosowanie:

- niemiarowości wywołane glikozydami

- inne niemiarowości komorowe rzadziej bo toksyczna

Dożylnie lub doustnie, należy oznaczać jej stęż. we krwi

Meksiletyna – podobna do lidokainy. Doustnie (zapobiegawczo w opanowywaniu niemiarowości komorowych lub zatrucia glikozydami), rzadziej dożylnie (ryzyko rzadkoskurczu i hipotensji). Stosuje się dawki uderzeniowe

Ic – nie wpływają na czas trwania potencjału czynnościowego, poszerzają QRS. Zmniejszają przewodnictwo impulsów normalnych i przedwczesnych, słabo wpływają na repolaryzację i refrakcję (słabą wydłużają okres refrakcji).

Enkainid: *dożylnie – wydłuża QRS, nie zmieniając przewodnictwa oraz czasu refrakcji.

*doustnie – zmniejszenie przewodnictwa w węźle przed-kom i wydłużenie czasu refrakcji.

Biotransformowalny do dwóch aktywnych metabolitów.

Zastosowanie:

- niemiarowości poch. nadkomorowego, komorowego, zespole WPW

Dz. nieporządane:

- nudności, bóle głowy, osłabienie.

- silne niemiarowości

Felkainid – silnie wiąże się z kanałem sodowym. Hamuje przewodnictwo w sercu i jego kurczliwość. Dobrze wchłaniany doustnie, podawany też dożylnie, w słabym stopniu metabolizowany, 50% wiązania z białkami.

Zastosowanie:

- niemiarowości nadkomorowe

- zapobieganie migotania przedsionków

Dz. niepożądane:

- arytmie komorowe

Propafenon – podobny do chinidyny, dodatkowo słabe działanie adrenolityczne i hamujące kanały wapniowe. Wydłuża okres refrakcji.

Zastosowanie:

- częstoskurcz komorowy i migotanie komór, na które nie działają inne leki.

Dz. niepożądane:

- utrata łaknienia, nudności, wymioty

- zaburzenia widzenia

- spadek ciśnienia, ino (-).

Grupa II:

β-blokery zmniejszające szybkość depolaryzacji diastolicznej, zmniejszają przewodnictwo w ukł. przewodzącym. Dodatkowo przedłużają czas trwania potencjału czynnościowego i refrakcji. Zapobiegają wiązaniu katecholamin z rec. β w sercu. Niektóre mają właśc. stabilizujące błony.

Zast:

- leczenie i zapobieganie niemiarowości nadkomorowe

- zespół WPW

- przeciwarytmicze w chorobach ze wzmożonym napięciem ukł. adrenergicznego (nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, niemiarowości wywołane stresem lub wysiłkiem)

- niemiarowości komorowe w wyniku dławicy lub zawału.

Wielomiesięczne stosowanie zapobiega zawałowi.

Grupa III:

Przedłużają czas trwania potencjału czynnościowego, wydłużają czas refrakcji

Amiodaron – moduluje kanały jonowe, hamuje szybki dokomórkowy prąd sodowy i wapniowy (w stanie przyspieszonej akcji serca) i potasowy. Opóźnia repolaryzację mięśni. Wszechstronne działanie – efekt zależy od równowagi między różnymi patologicznie zmienionymi efektami elektrofizjologicznymi serca.

Zastosowanie:

- niemiarowości różnego pochodzenia

- można stosować ze współistniejącą ciężką niewydolnością

- zapobiega napadom dławicy (zmniejsza zapotrzebowanie na tlen)

Znacznie się kumuluje (złogi w rogówce), różnie wchłania.

Dz. nieporządane:

- zaburzenia żołądkowo-jelitowe

- nadwrażliwość skóry na światło

- bezsenność, zaburzenia OUN

- długotrwale nadczynność lub niedoczynność tarczycy, śródmiąższowe zapalenie płuc.

P/wskazania:

- rzadkoskurcz i zaburzenia przewodzenia

- torsade de pointes.

Szkodliwe interakcje z digoksyną, chinidyną, prokainamidem. Liczne dz. uboczne, ale skuteczny

Sotalol – 2 formy racemiczne, właśc.. β-adrenolityczne i przedłuża czas repolaryzacji serca. Forma D nie blokuje β i ma cechy typowe dla gr. III. Blokuje prąd K nie wpływając na Na i Ca.

Zastosowanie:

- znosi tachykardie komorowe, słabiej przedsionkowe, ale im zapobiega. Silnie w arytmiach komorowych.

Toluenosylfonian bretylium – Przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego w komorach, nie wpływając na przedsionki. Działa na zdrowe komórki, a słabo na obszary niedotlenione – zmniejsza różnicę czasów potencjału między komórkami zdrowymi a niedokrwionymi, gdzie jest on patologicznie wydłużony. Zapobiega to migotaniu komór. Nie zmienia szybkości przewodzenia. Może zwiększyć kurczliwość serca na skutek wyrzutu NA.

Zastosowanie:

- niemiarowości pochodzenia komorowego zagrażające życiu

- nadwrażliwość na lidokainę, prokainamid i inne

Dz. nieporządane:

- gwałtowan hipotensja

- nudności i wymioty

- doustnie obrzęk i bolesność ślinianki przusznej

Grupa IV:

Hamuje powolny napływ Ca²⁺ do wnętrza komórek serca (zmniejsza wewnątrzkomórkowe stęż. jonów Ca w kom. serca i naczyń), więc fazę plateu potencjału czynnościowego. Blokery kanałów wapniowych.

Werapamil – hamuje powstawanie impulsów w węźle przedsionkowo-zatokowym, zmniejsza przewodnictwo impulsów, wydłuża okres refrakcji. Ino (-). Rozszerza naczynia obwodowe i wieńcowe. Dobrze się wchłania z przewodu, duża część metabolizowana przy pierwszym przejściu (o wiele większe dawki doustnie).

Dz. nieporządane:

- rzadkoskurcz, blok serca

- hipotensja

- niewydolność spowodowana ino (-)

Za względu na ino(-) nie podawać z glikozydami i β-blokerami.

Stosowany w ostrych niewydolnościach nadkomorowych.

Adenozyna – endogenny nukleozyd purynowy. Silnie i b. krótko blokuje rec A1 w sercu – zwiększenie zewnętrznego prądu potasowego co skutkuje hyperpolaryzacją błon miocytów (zmniejsza aktywność komórek) i skraca czas trwania potencjału czynnościowego. Ponadto zmniejsza pobudzający wpływ katecholamin wpływając na syntezę cAMP – zmniejsza to napływ jonów Ca do komórek. B. szybo rozkładana w RBC i śródbłonku naczyń. T_0,5 = 0,6-10s.

Dz. nieporządane

- często wywołuje jednak są one na tyle krótkie, że nie mają znaczenia klinicznego (zaczerwienienie skóry, uczcie gorąca, ból w klatce piersiowej, zab. oddychania, krótkotrwałe dz. proarytmicze)

Zastosowanie:

- ostre i przewlekłe tachyarytmie nadkomorowe. Można stos. u kobiet w ciąży i dzieci.

Działanie proarytmiczne – nasilenie istniejącej arytmii lub pojawienie się nowej. Działanie uboczne lub toksyczne leku. Najczęściej występuje komorowa (najczęściej po gr. Ic). Także torsade de pointes (gr. Ia i III). Leki z gr. Ia mogą zatrzymać serce. Proarytmie przedsionkowe mogą wystąpić przy glikozydach, Ia, Ic, amiodaronie.

GLIKOZYDY NASERCOWE

Stosowane w niewydolności serca, ino (+). Pozyskiwane z naparstnicy (wełnistej najczęściej), najpopularniejsza jest digoksyna.

Mechanizm:

- ino (+) – hamują Na/K-ATPazę (brak ATP do napędzania pompy sodowej – zw. stęż. Na⁺ wewnątrz) co prowadzi do zwiększenia puli wolnych jonów Ca ²⁺ wewnątrz komórek serca i zwiększony ich napływ z zewnątrz

Działanie na serce:

* bezpośrednio na komórki robocze i układ przewodzący

- inotropizm dodatni – zw. siły skurczu włókien przedsionków i komór (dz. bezpośrednie). Siła zależna od dawki.

- zw. napięcie włókien mięśnia sercowego

Czyli u chorych na niewydolność serca zwiększają kurczliwość, objętośc wyrzutową, zmniejszają objętość późno rozkurczową i ciśnienie żylne poprawiając przepływ przez nerki co prowadzi do ustąpienia obrzęków będących objawami niewydolności serca. Na skutek poprawy pracy serca hamują aktywność ukł. adrenergicznego co rozkurcza małe żyły i tętnice – zmniejszenie oporów naczyniowych i lepszy przepływ przez nerki.

- na układ przewodzący – zmniejszają szybkość powstawania impulsów w węźle przedsionkowo-zatokowym, przedsionkowo-komorowym i Hisa (działanie dromotropowe ujemne) i zwalniają serce. (działanie jest bezpośrednie i pośrednie poprzez ukł. autonomiczny – zw. napięcie ukł. cholinergicznego, a zmniejszają adrenergicznego unerwiających serce).

- działają na włókna Purkiniego, za ich pośrednictwm zwiększając pobudliwość mięśni komór – dz. batmotropowe (+). Mogą powodować pobudzenia ekotopowe (czyli tam gdzie zwykle nie występują – grożą niemiarowością – groźne powikłania).

U osób ze zdrowym sercem działają słabo. Przy niewydolności krążenia pochodzenia sercowego działają wyraźnie.

Farmakokinetyka: Digoksyna dobrze wchłania się z p. pok, jednak niektóre leki, lub niewydolność prawo komorowa (mniejszy przepływ krwi w nacz. trzewnych) mogą je zmniejszyć. Wtedy podaje się domięśniowo, jednak szybkość wchłaniania jest wtedy różna. Szybkość zależna od wiązania z albuminami. Digoksyna 20-40%, digitoxyna 95%. Pierwsza słabo metabolizowana w wątrobie (przez nerki niezmieniona – uwaga na niewydolność: inne dawki), a druga metabolizowana do aktywnych metabolitów, potem dezaktywowanych sprzęganiem z kw. glukuronowym). Digoksyna slabo się kumuluje, digitoksyna mocno.

Zatrucie:

- mała różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną.

- zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka

- bóle głowy, senność, zmęczenie

- po długotrwałym ginekomastia (dz. estrogenne)

- najniebezpieczniejsze to zaburzenia rytmu: rzadkoskurcz, blok P-K, zaburzenia rytmu przedsionków i komór.

- zaburzenia eliminacji na która wpływ mają hiperkalcemia, hipokaliemia (diuretyki), hierkaliemi (całkowity blok P-K) niedoczynność tarczycy. W nadczynności stos. się większe dawki bo serce jest mniej wyczulone. Podczas terapii powinno się monitorować ich stęż. we krwi.

Zastosowanie:

- niewydolność krążenia poch. sercowego. Przewlekła: g. naparstnicy i cebuli morskiej, Ostra: dożylnie diuretyki pętlowe.

- stosuje się dawki nasycające

P/wskazania:

- blok P-K II° i III°, szczególnie ze spółistnieniem napadów MAS, zaburzeń rytmu komorowych

- ciężka niewydolność oddechowa

- niewydolność nerek

- zespół chorego węzła przed-zat

- nadciśnienie tętnicze

Preparaty

- Digoksyna. Lepiej wchłaniana z przewodu w formie metylodigoksyny.

Obecnie w przewlekłej niewydolności serc stosuje się najpierw leki moczopędne, potem rozszerzające naczynia (inh. konwertazy angiotensyny), potem dołącza się glikozydy, a na koniec β-blokery.

Inne leki działające inotropowo dodatnio:

Dobutamina – ino i tono i batmo (+), przyspiesza przewodzenie. Zmniejsza opór naczyń obwodowych.

Zast: ostra niewydolność serca, także będącej powikłaniem zawału. Może wywołać ostre zaburzenia rytmu.

Inhibitory fosfodiesterazy:

Amrinon – silnie ino (+). Hamuje akt. fosfodiesterazy co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP i zw. puli Janów wapnia w komórkach. Silnie zmniejsza opór naczyń żylnych i tętniczych (zmniejsza obciążenie serca). Nie przyspiesza serca ani nie powoduje hipotensji.

Zastosowanie:

- obecnie ograniczone, w ciężkiej ostrej niewydolności krążenia kiedy inne leki nie działają

- nadciśnienie plucne i dysfunkcja prawej komory

- ciężki wstrząs septyczny

Dz. uboczne: trombocytopenia (!)

LEKI MOCZOPĘDNE:

Inhibitory anhydrazy węglanowej

Budowa sulfonamidowa. Słabe diuretyki. Obecnie stosowane w celu hamowania anhydrazy węglanowej poza nerkami Efektywność 2-4%. Mogą powodowac znaczne straty potasu.

Acetazolamid – zahamowanie anhydrazy w kanaliku bliższym prowadzi do niedoboru H⁺ i HCO₃^-, co uniemożliwia wymianę sód-wodór i hamuje resorpcję Na⁺, który jest wydalany pociągając za sobą wodę (w kanaliku dalszym zwiększa się też wydalanie potasu). Wydalane są też wodorowęglany co prowadzi do rozwoju kwasicy metabolicznej. Po kilku dniach moczopędne działanie ustaje na skutek kompensacji wywołanej kwasicą. Doustnie, niewydolność nerek prowadzi do kumulacji.

Zastosowanie:

- moczopędnie rzadko

- jaskra – hamowanie anhydrazy zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej – spadek ciśnienia śródgałk.

- dzięki alkalizacji moczu można zwiększyć czasowe wydalanie kw. moczowego lub innych lub innych zw. o char. kw.

- wspomagająco w chorobach z rozwojem zasadowicy metabolicznej

- serce płucne gdy stos. tiazydów lub pętlowych grozi zasadowicą.

- wspomagająco w padaczce i hiperfosfatemii

- nietypowo u zdrowych osób jadących w góry pow. 3000mnpm bez aklimatyzacji.

P/wskazania:

- nadwrażliwość na sulfonamidy

- marskość wątroby

Dz. niepożądane:

- rozwój kwasicy, ale mało istotne bo rozwijaja się mechanizmy kompensacyjne

- hipokaliemia przy kojarzeniu z innymi moczopędnymi

- ryzyko encefalopatii w chor ątroby (alkalizacja moczu – mniejsze wydalania amoniaku)

- senność, parestezje w dużych dawkach

- gorączka, wysypki, śródmiąższowe zap. nerek (nadwrażliwości na sulfonamidy)

Tiazydy i leki tiazydopodobne

Równie mają budowę sulfonamidów, mechanizm nie do końca poznany Efektywność 15%. Modelowy – hydrochlorotiazyd

Mechanizm:

Działają w końcowym, korowym odcinku wstępującej pętli nefronu i początkowej części kanalika dalszego.

- hamują wchłanianie zwrotne jonu chlorkowego, co prowadzi do zatrzymania sodu i wody. Hamuje wydalanie wapnia i nasila wydalanie potasu i magnezu.

- w dużych dawkach dodatkowo słabo hamują anhydrazę węglanową bez znaczenia).

- są nieskuteczne przy filtracji poniżej 30ml/min (grozi azotemią), stosuje się wtedy pętlowe.

- tiazydy dodatkowo rozszerzają naczynia.

Dobrze wchłaniane z p. pok i tylko tak podawane. Różne wiązanie z białkami dla różnych preparatów. Im lipofilniejsze tym dłużej działają.

Zastosowanie:

- obrzęki – poch sercowego, nerkowego, wątrobowego.

- niewydolność serca – łagodna i umiarkowana z wydolnymi nerkami – redukcja objętości płynu pozakomórkowego (zmniejszenie ciśnienia). Gdy nieskuteczne, stosuje się pętlowe

- nadciśnienie samoistne – lei pierwszego wyboru, szczególnie u starszych. Stos. długotrwale redukują przerost serca. Na efekt składa się działanie zmniejszające ilość płynów krążących i rozkurczające naczynia. Hipotensyjny mechanizm nie do końca wyjaśniony (efekt występuje po kilku tygodniach). Stosuje się małe dawki (co za tym idzie niej działań nieporządanych).

- hiperkalciuria – bezpośrednio zmniejszają ryzyko powstawania kamieni (wchłanianie zwrotne wapnia w kanaliki) i pośrednio (wpływ na filtrację wapnia w wyniku zmniejszenia objętości płynów krążących

- moczówka prosta – paradoksalnie zmniejszają nawet o połowę diurezę w moczówce

Dz. niepożądane:

- hipowolemia i hiponatremia

- hipokaliemia – w skutek znacznych ilości sodu w kanaliku dalszym wydalany jest też potas. Grożą nawet zaburzeniami rytmu serca. Suplementację potasu stosuje się tylko przy dużych dawkach i czynnikach ryzyka jak np. niewydolność serca, leczenie glikozydami, marskości wątroby z obrzękami

- hipomagnezemia

- alkaloza hipochloremiczna

- hiperurkemia – przeciwwskazane w dnie

- hiperglikemia – tylko u chorych na cukrzycę

- hiperlipidemie – wzrost LDL, 3glicerydów i cholesterolu całkowitego, obniżenie HDL. Normalizowane przy długotrwałym stosowaniu. Nie stosować u chorych z zaburzeniami profilu lipidowego w miarę możliwości.

-zaburzenia narządowe – zapalenie wątroby, pęcherzyka żółciowego, trzustki,

- impotencja – długotrwale w dużych dawkach. Małe zaburzają potencję w nieznacznym stopniu

- nadwrażliwości – char. dla sulfonamidów

- inne: w wieku podeszłym odwodnienie

Interakcje:

- nasila działanie glikozydów (zmniejszenie stężenia potasu we krwi)

- nasilają działanie miejscowych analgetyków, Wit. D

- konieczność zwiększenia dawek leków p/cukrzycowych w cukrzycy

- obniżają efektywność leków p/zakrzepowych

- kumulacja preparatów litu

- antagonizm z niektórymi NLPZ

- z moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zaburzenie czynności nerek – p/wskazanie w niewydolności. U zdrowych ryzyko znikome

Leki tiazydopodobne

Działają podobnie, dłużej (stos raz na dobę). W wieku podeszłym częściej wywołują hipokaliemię i hipowolemię.

Chlortalidon

Indapamid – nadciśnienie pierwotne samodzielnie lub z innymi, obrzęki w niewydolności serca. P/wskazany przy chorobach tarczycy (zmniejsza jod w surowicy).

Klopamid – obrzęki i nadciśnienie. Składnik złożonych leków hipotensyjnych.

Diuretyki pętlowe

Duża efektywność (25-30%). Mdelowy – furosemid.

Mechanizm:

- hamuje resorpcję zwrotną jonu Cl^- we wstępującym odcinku pętli nefronu i wtórne wchłanianie jonu Na⁺. Pociąga to za sobą straty potasu. Wzrost diurezy jest tak gwałtowny, że mogą nastąpić zaburzenia hemodynamiczne. Wpływa na hemodynamikę również przez mechanizmy pozanerkowe – zwiększa pojemność żylną i powrót żylny (w obrzęku płuc działa zanim wystąpi działanie moczopędne).

Zast:

- lek pierwszego wyboru w stanch wymagających szybkiego i znacznego zmniejszenia objętości płynów krążących. Gwałtowność działania raczej wyklucza stosowanie długotrwałe, stosuje się tak, tylko gdy inne nie przynoszę efektu.

- ostra niewydolność lewokomorowa (obrzęk płuc)

- ciężka niewydolność nerek z obrzękami niereagująca na tiazydy,

- nadciśnienie oporne na tiazydy

- ciężka przewlekła niewydolność serca gdy potrzebne jest odwodnienie

- z dużymi objętościami płynów w detoksykacji (diureza forsowna)

- grożenie ostrej niewydolności nerek z oligurią

- hiperkalcemia wraz ze zw. podażą płynów

Dz. niepożądane:

- zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe podobne, ale silniejsze jak przy tiazydach, z wyjątkiem wapnia – furosemid wydala.

- nadwrażliwość na sulfonamidy

- odwracalne zaburzenia słuchu, szczególnie przy dużych gwałtownych dożylnych dawkach

Interakcje: jak tiazydy, ponadto nasila nefrotoxyczniść cefalosporyn i ototoksyczniść aminoglikozydów i ASA.

Kwas etakrynowy – toksyczniejszy, uszkodzenie słuchu często nieodwracalne, częstsze zab. żoł-jelit i uszkodzenia szpiku. Brak zalet w porównaniu z furosemidem. Stosowany w nadwrażliwości na sulfonamidy i w ciąży.

Torasemid – podobny do furosemidu, o odmiennej kinetyce. Mniejsze dawki, w nadciśnieniu działa już w dawkach nie wywołujących dz. moczopędnego, mniejsze straty potasu. Dłużej działa.

Diuretyki oszczędzające potas

Małe efektywność 2%. Hamują w kanaliku nerkowym proces wymiany jonu sodu na potas i wydalanie jonu H⁺.

Spironolakton – prolek, wchłania się z p. pok. Konkurencyjny antagonista aldosteronu w kanaliku dalszym nefronu. Hamuje resorpcję sodu i jego wymianę na potas. Indukuje enzymy mikrosomalne wątroby. Własc. androgenne.

Zast:

- hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny

- bywa kojarzony z innymi lekami moczopędnymi gdy nie działają w skutek hiperaldosteronizmu

- zaawansowana niewydolność mięśnia sercowego (przy leczeniu inhibitorem konwertazy, diuretyiem lub glikozydami)

Dz. niepożądane:

- możliwe że rakotwórczy

- hiperkaliemia

- zaburzenia hormonalne u kobiet i mężczyzn (androgenność)

- zab. hemologiczne

- ataksja, zab. żoł-jelit.

Triamteren, amilorid – pseudoantagoniści aldosteronu – zmniejszają przepuszczalność błony na sód w kanaliku dalszym. Moczopędnie działają słabo, zapobiegają jednak stratom potasu. Kojarzone z innymi moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, w celu zapobiegania strat potasu. Hiperkaliemia. Nie stosować przy ryzyku zw. retencji potasu – niewydolność nerek, preparatów zaw. potas lub podnoszących jego poziom, np. inh. konwertazy ang.

Diuretyki osmotyczne

Rozpuszczalne w wodzie nieelektrolity nieaktywne farmakologicznie (bo podawane w dużych dawkach), swobodnie przesączane i niewchłaniane zwrotnie w nerce. Powodują wzrost ciśnienia osmotycznego w świetle kanalikach, co utrudnia reabsorpcję i zwiększa diurezę. Działają nawet przy goraniczonej filtracji i dużym spadku przepływu rzez nerkę (hipowolemia).

Mannitol – niemetabolizowany sacharyd, niewchłaniany z p. pok. W pierwszej fazie powoduje wzrost ciśnienia osmotycznego i zwiększenie objętości krwi, potem ulega przesączaniu.

Zast:

- stany z obniżeniem ciśnienia tętniczego i ostrym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego

- zapobiega ostrej niewydolności nerek uruchamiając lub podtrzymując diurezę, zwiększa przepływ nerkowy

- zapobieganie obrzęków mózgu (faza krążeniowa)

- przed zabiegami okulistycznymi w celu zmniejszenia ciśnienia śródgałkowego.

- w zatruciach uzupełnienie diurezy forsownej.

Dz. niepożądane

- obrzęk płuc w niewydolności serca (zw. obj. płynów krążących)

- bóle i zawroty głowy, wymioty, zab. świadomości.

- w dużych dawkach i bez kontroli hipowolemia i hipernatremia.

AUTAKOIDY:

Prostaglandyny:

Działanie:

PGI₂ – silnie kurczy naczynia i obniża ciśnienie, silnie hamuje agregację płytek krwi, hamuje wydz. soku żołądkowego, a zwiększają wydzielanie śluzu żołądkowego. Zw. przepływ krwi przez nerki, wydalanie wody, sodu i potasu. Zwiększa wrażliwość zakończeń czuciowych na ból. Głównym jej źródłem są płuca, gdzie przeciwdziała tworzeniu się zlepów płytkowych w naczyniach krążenia płucnego.

TXA₂ – silnie kurczy naczynia, silnie zlepia płytki krwi. Syntetaza tromboksanu znajduje się głównie w płytkach krwi.

Zastosowanie w lecznictwie:

PGE_2α i PGE₂ – wzbudzanie czynności porodowej (Dinoprost – dousnie lub dożylnie, Dinoproston – wlewy kroplowe).

PGE₂ doświadczalnie stosowana w leczeniu astmy i wrzodów.

PGI₂ – stosowana w miażdżycy i zakrzepicy. Poszukuje się leków zw. jej stężenie lub naśladujących w celu zapobiegania miażdżycy

Epoprosterol – sól sodowa prostacykliny. Silnie rozszerza naczynia i hamuje agregację płytek. Zmiany miażdżycowe kończyn dolnych

Misoprostol – syntetyczna pochodna PGE₁. Silnie hamuje wydz. soku żołądkowego oraz rozszerza naczynia żołądka chroniąc żołądek przed HCl i innymi czynnikami drażniącymi. Doustnie w leczeniu wrzodów. Wywołuje biegunkę.

Leki hamujące aktywność leukotrienów stos. się w zapobieganiu astmy.

Angiotensyna:

Właściwości angiotensyny II:

- silnie kurczy tętniczki przedwłośniczkowe i żyły zawłośniczkowe działając bezpośrednio kurcząc ich m. gł., oraz pośrednio przez nasilenie przewodnictwa adrenergicznego (najsilniej skóry, nerek, śledziony, słabiej mózgu, mięśni i wieńcowych) Silnie hipertensyjna.

- zwiększa czynność serca i objętość wyrzutową na skutek pobudzenia ukł. adrenergicznego, jednak wykazuje również działanie przeciwne na skutek obudzenia baroreceptorów reagujących na skok ciśnienia.

- serce wykonuje większą pracę na skutek zw. oporu naczyniowego – zaostrzenie lub wywołanie niewydolności wieńcowej

- zw. przepuszczalność naczyń na skutek wzrostu ciśnienia. Zmniejsza obj. krwi krążącej zwiększając ilość płynu pozanaczyniowego i chłonki.

- wywołuje proliferację komórek serca i śródbłonka naczyń

- Ośrodkowo działa pobudzając ośrodki adrenergiczne

- zwiększa pragnienie, zwiększa uwalnianie hormonu antydiuretycznego, pobudza wytwarzanie aldosteronu

- zmniejsza przepływ przez nerki hamując diurezę