WYKŁAD 16.

Regulatory metabolizmu:

cytokiny, eikozanoidy i witaminy

Cytokiny

Są białkowymi (lub polipeptydowymi) regulatorami metabolizmu. Działają zwykle na komórki sąsiednie (działanie parakrynne) lub własne (działanie autokrynne). Tylko niektóre oddziaływają drogą endokrynną na komórki odległe.

Wszystkie mają pewne cechy wspólne:

• Są polipeptydami lub białkami o małej masie cząsteczkowej.

• Większość z nich jest produkowana w postaci prekursorów.

• Są rzadko produkowane ze stałą prędkością, zwykle ich synteza jest indukowana przez różne bodźce.

• Okres biologicznego trwania jest bardzo krótki.

• Działają poprzez receptor błonowy.

• Na ogół działają poprzez fosforylację samego receptora lub białek wewnątrzkomórkowych.

Wśród cytokin wyróżniamy:

• Peptydowe czynniki wzrostowe

• Interleukiny

• Interferony

• Czynniki martwicy nowotworów

Peptydowe czynniki wzrostowe (PGF)

• Wspólną ich cechą jest pobudzanie wzrostu. Efektem działania czynnika wzrostowego jest hipertrofia (powiększenie wymiarów komórki) lub hiperplazja (powiększenie liczby komórek), pobudzenie procesów anabolicznych oraz modulacja ekspresji genów.

• Peptydowe czynniki wzrostowe są zwykle określane symbolami literowymi wywodzącymi się od ich nazw anglojęzycznych.

• Czynnik wzrostowy naskórka - EGF

• Insulinopodobne czynniki wzrostowe - IGF-I i IGF-II

• Płytkowy czynnik wzrostowy - PDGF

• Czynniki wzrostowe fibroblastów - FGF

• Transformujący czynnik wzrostowy β - TGF-β

Interleukiny (IL)

• Są polipeptydami o różnym stopniu glikozylacji, produkowanymi przez komórki układu immunologicznego lub działającymi na te komórki. Dotychczas opisano ponad 20 interleukin. Niektóre z nich działają pro lub przeciwzapalnie.

Interferony (INF)

• Zostały opisane po ras pierwszy, jako substancje produkowane przez komórki zakażone wirusami. Wykazują działanie antywirusowe. Ponadto hamują podziały komórkowe, przyspieszają różnicowania się komórek.

• Dzielą się na INF-α, INF-β i INF-γ.

Czynniki martwicy nowotworów (TNF)

• Stanowią heterogenną grupę cytokin. Opisano co najmniej 19 z nich. Powstają w komórkach układu limfoidalnego. Regulują morfogenezę narządów limfoidalnych. Niektóre TNF pobudzają apoptozę komórek układu limfoidalnego. Inne regulują rozwój i różnicowanie komórek.

Eikozanoidy

Eikozanoidy (Prostanoidy)

Eikozanoidy powstają z dwudziestowęglowych, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Wykazują cechy hormonów o działaniu miejscowym. Wyróżniamy:

• Prostaglandyny (PG) są zbudowane z 20 atomów węgla, zawierają pierścień cyklopentanowy. Za względu na strukturę pierścienia wyróżnia się 3 główne klasy prostaglandyn. Są to: PGA, PGE i PGFα.

• Tromboksany (TX) powstają przez przekształcenie prostaglandyn. Różnią się charakterem pierścienia, występują w dwu postaciach A i B. Nazwa wynika z ich „prozakrzepowych” właściwości (thrombus - zakrzep).

• Leukotrieny (LT) - produkty przekształceń kwasu arachidonowego. Są zaliczane do mediatorów procesu zapalnego.

• Najważniejszym substratem zużywanym w syntezie prostaglandyn jest kwas arachidonowy. Synteza prostaglandyn jest katalizowana przez kompleks wieloenzymatyczny - syntazą prostaglandynową. Kluczowym enzymem tego kompleksu jest cyklooksygenaza (COX).

• Prostaglandyny są naturalnymi mediatorami procesu zapalnego. Hormony z grupy glukokortykoidów hamują syntezą prostaglandyn i łagodzą objawy zapalenia. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, jak aspiryna są inhibitorami cyklooksygenazy.

• Prostaglandyny wywierają szereg efektów biologicznych: hamują lipolizę, zatrzymują wodę i Na⁺, kurczą mięśnie gładkie, szczególnie ciężarnej macicy, obniżają ciśnienie tętnicze - rozszerzają naczynia drobnych naczyń tętniczych, zmniejszają wydzielanie soku żołądkowego, głównie HCl.

• Zróżnicowanie wpływają na agregację płytek - przeciwzakrzepowe działanie prostacykliny jest przedmiotem szczególnego zainteresowania farmakologii i innych specjalności medycznych.

Witaminy i mikroelementy

• Witaminy są organicznymi, drobnocząsteczkowymi składnikami diety człowieka, które muszą być dostarczane w niewielkich ilościach. Na ogół służą za substraty do syntezy koenzymów.

• Twórcą pojęcia witamina, czyli "amina życia", jest polski biochemik Kazimierz Funk.

• W świetle obecnej wiedzy nazwa ta nie jest w pełni zasadna.

• Oprócz witamin organizm potrzebuje obecności różnych jonów, których źródłem są nieorganiczne składniki żywności. Jony dzielą się na makroelementy: Na⁺, Ca²⁺, fosforan, na które zapotrzebowanie wynosi ponad 100 mg na dobę. Są one składnikami przede wszystkim płynów biologicznych i macierzy kostnej. Druga grupa to mikroelementy, czyli pierwiastki śladowe, na które zapotrzebowanie jest wielokrotnie mniejsze.

• Zapotrzebowanie na poszczególne witaminy i mikroelementy są dość dokładnie poznane, podlega ciągłym korektom. Zależy od płci, wieku, masy ciała, sposobu odżywiania i stanu fizjologicznego.

Witaminy dzielą się na dwie grupy:

• rozpuszczalne w wodzie

• rozpuszczalne w tłuszczach

• Witaminy rozpuszczalne w wodzie są najliczniejszą grupą witamin. Są one łatwo wchłaniane z jelit i transportowane do tkanek, gdzie są przetwarzane w aktywne koenzymy. Nie kumulują się do poziomu toksycznego, są łatwo wydalane przez nerki. Należą do nich witaminy B, witaminy C.

Kompleks witaminy B

• Witamina B₁ (tiamina) - prekursor pirofosforanu tiaminy.

• Witamina B₂ (ryboflawina) - substrat do syntezy FMN i FAD.

• Witamina B₃ (niacyna) - element składowy NAD i NADP.

• Witamina B₅ (kwas pantotenowy) - substrat do syntezy koenzymu A.

• Witamina B₆ (pirydoksyna, pirydoksal, pirydoksyamina) - prekursor fosforanu pirydoksalu.

• Biotyna - grupa prostetyczna karboksylaz zależnych od ATP.

• Kwas foliowy - wchodzi w skład tetrahydrofolianu (THF).

• Witamina B₁₂ (kobalamina) - bierze udział w procesach transmetytacji.

Witamina C - kwas askorbinowy

• Jest produktem przemiany glukozy. Człowiek jest jednym z niewielu gatunków, które nie mają zdolności syntezy kwasu askorbinowego.

• Kwas askorbinowy jest silnym czynnikiem redukującym i „ zmiataczem” wolnych rodników. Przeciwdziała procesowi peroksydacji lipidów. Zapobiega powstawaniu kancerogennych (rakotwórczych) nitrozoamin z azotynów i azotanów zawartych w diecie. Działa ochronnie na różne (podatne na utlenianie) grupy czynne białek enzymatycznych. Utrzymuje no niskim stopniu utlenienia niektóre jony metali niezbędnych do funkcji katalitycznych białek enzymatycznych.

• Ponadto bierze udział w hydroksylacji reszt prolilowych w procesie posttranslacyjnej modyfikacji kolagenu.

Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach

• Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach są izoprenoidami syntetyzowanymi przez rośliny i bakterie. Ich wchłanialność jelitowa jest w dużym stopniu zależna od obecności soi kwasów żółciowych, dlatego objawy niedoboru tych witamin pojawiają się najczęściej u chorych z zespołem złego wchłaniania. W przypadku ich nadmiernej podaży wykazują skłonność do akumulacji w strukturach komórki bogatych w lipidy, osiągając niekiedy stężenia toksyczne.

Witamina A - retinol, retianal, kwas retinowy

• Biologicznie aktywnymi formami witaminy A są retinoidy: retinol (alkohol), retinal (aldehyd) i kwas retinowy. Główną postacią witaminy A, występującą w diecie człowieka są estry retinolu z kwasami tłuszczowymi. Witamina A może powstawać w organizmie z prekursorów roślinnych - β-karotenu.

• Retinal odgrywa zasadniczą rolą w mechanizmie procesu widzenia. Stanowi on grupę prostetyczną rodopsyny, białka zwanego także "purpurą wzrokową", występującego w czopkach i pręcikach siatkówki. Niedobór witaminy A powoduje zaburzenie widzenia, określane mianem "kurzej ślepoty”, polegającej na upośledzeniu widzenia o zmroku.

• Kwas retinowy reguluje ekspresję wielu genów.

• Zarówno retinoidy, jak i karoteny wykazują właściwości antyoksydacyjne, stąd przypisuje się im właściwości antymutagenne i antykancerogenne (przeciw-nowotworowe).

Witamina D - cholekalcyferol

• Jest zaliczana do witamin, które z natury są egzogenne. Jednak powstaje również w skórze człowieka pod działaniem promieni słonecznych i to w ilościach zaspokajających zapotrzebowanie metaboliczne na tę witaminą.

• Witamina D jest syntetyzowana z 7-dehydrocholesterolu. Cholekalcyferol powstały w skórze jest transportowany poprzez krew do wątroby i nerek, gdzie powstaje dihydroksy-cholekalcyferol czyli kalcytriol.

• Kalcytriol jest główną, fizjologicznie aktywną postacią witaminy D, jest substancją o cechach hormonu. Kalcytriol podwyższa stężenie jonów Ca²⁺ w osoczu. W kościach ułatwia resorpcję wapnia i fosforanu poprzez pobudzenie funkcji osteoklastów, działając synergistycznie z parathormonem. W jelicie natomiast pobudza absorpcję Ca²⁺ i fosforanu. W nerce pobudza resorpcję Ca²⁺, ponownie z udziałem parathormonu.

• Niedobór witaminy D u dzieci wywołuje krzywicę, a u dorosłych osteomalację (rozmiękanie kości) lub osteoporozę.

• Witamina E

Nazwa dotyczy kilku pokrewnych substancji. Najaktywniejszą z nich i najobficiej występującą jest α - tokoferol.

Rola biologiczna witaminy E wiąże się z jej zdolnościami antyoksydacyjnymi. Polega przede wszystkim na „zmiataniu” wolnych rodników tlenowych w błonach biologicznych, w tkance tłuszczowej i w lipoproteinach.

• Witamina F

Kompleks wielonienasyconych kwasów tłuszczowych.

• Witamina K - filochinon

Pobudza posttranslacyjną modyfikacji niektórych czynników krzepnięcia, a jedynym objawem jej niedoboru jest upośledzenie procesu krzepnięcia krwi.

Mikroelementy - pierwiastki śladowe

• Organizm ludzki potrzebuje ponad 10 pierwiastków określanych jako mikroelementy. Większość z nich to metale, wchodzące w skład białek enzymatycznych. W dużych ilościach są toksyczne.

• Żelazo - nośnikiem żelaza jest hemoglobina, mioglobina oraz cytochromy. Jedynie Fe²⁺ jest przyswajalne w jelicie cienkim, głównie w dwunastnicy. Niskie pH treści żołądkowej oraz obecność składników redukujących, głównie kwasu askorbinowego w treści pokarmowej sprzyja wchłanianiu żelaza. W osoczu występuje specyficzne białko transportujące żelazo - transferyna. Ferrytyna jest białkiem magazynującym Fe.

• Cynk - jest kofaktorem wielu enzymów proteolitycznych, zwanych metaloproteinazami oraz innych enzymów, np. polimeraz DNA i RNA. We krwi jest transportowany w połączeniu z albuminą osoczową. Jest magazynowany w komórkach w postaci metaloproteiny.

• Miedź - spełnia rolę podobną do cynku.

• Mangan - pobudza aktywność wielu enzymów.

• Molibden - jest elementem składowym niektórych oksydaz.

• Selen - jest elementem składowym peroksydazy glutationowej.

• Chrom - pełni mało poznaną rolę w ułatwianiu oddziaływania insuliny na komórkę docelową.

• Fluor - biologiczna rola fluoru jest przedmiotem licznych kontrowersji. Miejscowe zastosowanie fluorków jest powszechnie stosowaną metodą zapobiegania rozwojowi próchnicy zębów. Fluor wzmacnia szkliwo poprzez modyfikację hydroksyapatytów.

1

---