DROGA KLASYCZNA 1. Przeciwciała przyłączają się do epitopów, do nich z kolei przyłącza się cząsteczka C1q, rozpoczynająca drogę klasyczną. Jej kształt przypomina wiązkę 6 tulipanów, przy czym do aktywacji dopełniacza niezbędne jest połączenie przynajmniej dwóch główek "tulipanów" z przynajmniej dwoma przeciwciałami wiążącymi antygen. Związanie przeciwciał wywołuje zmianę konformacyjną "łodyżek tulipanów", pomiędzy którymi związane są proteazy serynowe C1r i C1s. Przeciwciała zdolne do aktywacji C1q to przede wszystkim IgM i IgG (oprócz podklasy IgG4) 2.C1r jest pobudzana za pomocą zmiany konformacyjnej C1q i w rezultacie powoduje przecięcie, i tym samym uaktywnienie, proteazy C1s. Ta aktywacja jest już trwała i nie zależy od dalszych zmian konformacyjnych C1q. 3.Aktywowana C1s ma zdolność rozkładu białek C4 i C2. W pierwszej kolejności rozkładane jest C4, w wyniku czego powstają dwa fragmenty: C4a i C4b. Pierwszy z nich jest uwalniany do środowiska reakcji (osocza lub płynu tkankowego) i pełni funkcję anafilatoksyny. 4.C4b ma natomiast zdolność do łączenia się z błoną komórkową, zwłaszcza z białkami lub cukrami w niej zawartymi. Po przyłączeniu się do błony następuje... 5...przyłączenie C2 do C4b, po czym C2 jest rozkładany do C2a i C2b przez C1s. Tak powstały kompleks C4b2a nosi nazwę konwertazy C3 drogi klasycznej i jest niezwykle ważny dla prawidłowego działania dopełniacza. 6.Konwertaza C3 rozkłada składnik C3 do C3a (kolejna anafilatoksyna) oraz C3b, który może: 8.przyłączyć się do konwertazy C3, tworząc konwertazę C5 drogi klasycznej. 9.Tak powstała konwertaza C5 rozkłada białko C5 do C5a (anafilatoksyna) i C5b. Ten drugi fragment będzie brał udział we wspólnym dla wszystkich dróg tworzeniu MAC. Niezwykle istotne dla prawidłowego działania dopełniacza są konwertazy. Ich znaczenie wynika przede wszystkim z wzmacniającego działania: pojedyncza konwertaza C3 może potencjalnie wyprodukować setki tysięcy cząsteczek C3b, z których każda może dać początek kolejnej konwertazie C3 lub C5. Z kolei konwertaza C5 może wyprodukować znaczne ilości C5b, a każda z tych cząsteczek może potencjalnie utworzyć nowy MAC. W rzeczywistości jednak znaczna liczba fragmentów C3b w ogóle nie odłoży się w błonie, ani nie stworzy konwertazy C5, gdyż ze względu na swoją reaktywność może połączyć się z białkami w płynie tkankowym albo z wodą. Dlatego też wytworzenie znacznych ilości C3b jest w ogóle niezbędne do zadziałania dopełniacza. Niemniej jednak, funkcja amplifikacyjna konwertaz jest bardzo istotna. Podobną rolę odgrywa także C1s, która może dostarczyć dużych ilości C4b.
|
Droga alternatywna Droga alternatywna była drugą w kolejności odkrytą drogą aktywacji dopełniacza. Sens jej działania polega na tym, że rozpoczyna się ona spontanicznie i atakuje każdą dostępną błonę biologiczną, jednak na komórkach własnego organizmu jest unieszkodliwiana. Poniższy rysunek przedstawia przebieg drogi alternatywnej, podobnie jak poprzednio cyfry odpowiadają kolejnym opisywanym etapom 1.W osoczu występuje białko C3(H2O), będące pobudzoną formą C3. Ta cząsteczka może wiązać czynnik B, który w obecności jonów magnezu oraz czynnika D jest rozbijany na fragmenty Ba (nie można mylić tego fragmentu z barem!) oraz Bb. 2.Fragment Ba wydostaje się do środowiska reakcji, natomiast fragment Bb pozostaje związany z C3(H2O). Tak powstały kompleks jest aktywny enzymatycznie i tworzy rozpuszczalną konwertazę C3 drogi alternatywnej. 3.Taka konwertaza rozbija C3, tworząc anafilatoksynę C3a oraz C3b, który może się przyłączać do błony komórkowej. 4.Związany z błoną C3b przyłącza czynnik B, który jest w podobny sposób jak wcześniej rozbijany na Ba i Bb. W ten sposób powstaje związana z błoną konwertaza C3 drogi alternatywnej, która jest dodatkowo stabilizowana czynnikiem P, czyli properdyną. Z tego powodu droga alternatywna nazywana bywa także properdynową. Konwertazy drogi alternatywnej mają podobne znaczenie, jak konwertazy drogi klasycznej. 5.Konwertaza C3 rozkłada C3, dając w efekcie C3a i C3b. Ten drugi może teraz przyłączyć się do błony, dając początek kolejnej konwertazie, może również przyłączać się do już istniejącej konwertazy C3, tworząc konwertazę C5 drogi alternatywnej. 6.Konwertaza C5 rozkłada C5 do anafilatoksyny C5a oraz fragmentu C5b, który zapoczątkuje tworzenie MAC. Droga alternatywna jest, poprzez C3b, powiązana z drogą klasyczną. Wytworzony bowiem podczas drogi klasycznej C3b może po związaniu się z błoną wiązać czynnik B i tworzyć konwertazę C3 drogi alternatywnej.
|
Droga lektynowa Droga lektynowa jest w ogólnych zarysach podobna do drogi klasycznej, różnią się one tylko pierwszymi etapami. W przypadku drogi lektynowej antygen nie musi być rozpoznany przez przeciwciała, są one bowiem zastąpione nieswoiście wiążącymi cukry kolektynami, czyli białkami mającymi domeny lektynowe oraz długie ogonki o strukturze przypominającej kolagen. Do kolektyn należą białka surfaktantu płucnego A i D oraz lektyna wiążąca mannozę (MBL), wstępująca w osoczu. Lektyna wiążąca mannozę jest głównym czynnikiem zapoczątkowującym drogę lektynową. Podobnie jak C1q ma ona 6 główek umieszczonych na długim styliku, który może wiązać proteazy serynowe MASP-1 i MASP-2. Gdy nastąpi związanie MBL do powierzchni antygenu, MASP-1 zostaje aktywowana na skutek zmiany konformacyjnej trzonka MBL, po czym, podobnie jak C1r aktywuje C1s, MASP-1 może dokonać proteolitycznego cięcia MASP-2. Ten enzym z kolei jest odpowiednikiem C1s i może rozkładać C2 i C4. Dalsze etapy są identyczne jak w klasycznej drodze aktywacji dopełniacza. Kompleks kolektyna-MASP-1-MASP-2 zastępuje więc zarówno przeciwciało, jak i C1q, C1r i C1s drogi klasycznej. Ze względu na swoje właściwości oraz prawdopodobnie wczesne pojawienie się w trakcie filogenezy MBL bywa czasem określana jako "praprzeciwciało". Droga alternatywna i droga lektynowa mają duże znaczenie, mogą bowiem zapoczątkować reakcję odpornościową bezpośrednio po wniknięciu patogenu do organizmu. Droga klasyczna może być rozpoczęta dopiero na skutek wytworzenia przeciwciał, co następuje po upływie pewnego czasu po pojawieniu się antygenu w organizmie. Rola składników dopełniacza DROBNOUSTROJE aktywacja składników dopełniacza 1.stan zapalny:C3a(stymuluje komórki tuczne do uwolnienia histaminy)C5a(aktywuje fagocytoze i przyciąga fagocyty) 2.cytoliza MAC(przebija blone kom bakterii powodując jej lize) 3.fagocytoza: C3b(wzmacnia fagocytoze przezs opsonizacje bakterii)
|