WYKŁAD 15.

Glukokortykoidy

• Zawierają 21 atomów węgła. Powstają w warstwie pasmowatej i siatkowatej kory nadnerczy. Zanrza sie, do nich kortykosteron, kortyzon i kortyzol. Ich synteza jest pobudzana przez ACTH.

• Glukokortykosteroidy pobudzają glukoneogenezę, poprzez wzmożenie proteolizy białek zawierających aminokwasy glukogenne oraz aktywację enzymów glukoneogenezy. Wzmagają glikogenogenezę. Pobudzają likalnie lipolizę, pobudzając równocześnie lipogenezę, w innych częściach ciała. W fizjologicznych stężeniach wywierają efekt anaboliczny na metabolizm białkowy, wysokie dawki wywierają efekt kataboliczny.

• Glukokortykoidy ułatwiają adaptację organizmu do steru porzez hamowanie niektórych reakcji immunologicznych, zmniejszają syntezę mediatorów procesu zapalnego.

• Syntetyczne steroidy - prednizon i prednizolon, stosowane są jako leki o działaniu przeciwazapalnym i przeciwalergicznym.

Estrogeny, gestageny, androgeny

• Estrogeny zawierają 18 atomów węgla. Należą do nich 17-B-estradiol (najaktywniejszy z estrogenów) oraz estron i estriol. Są produkowane głównie przez komórki ziarniste pęcherzyków Graafa. Ich wydzielanie jest pobudzane przez przysadkowy FSH. Regulują cykl płciowy u kobiety w czasie pierwszej, folikularnej fazie cyklu.

• Gestageny zawierają 21 atomów węgla. Są produkowane przez ciałko żółte, regulują drugą, sekrecyją fazę cyklu płciowego. Głównym gesragenem jest progesteron. Jest hormonem progestagennym (prociążowym)

• Androgeny zawierają 19 atomów węgla. Wśród nich należy wymienić testosteron, dihydrotestosteron i androstendiol. Androgeny pobudzają funkcje prokreacyjne gonad męskich, pobudzają rozwój drugorzędowych cech płciowych męskich oraz wywierają silny efekt anaboliczny. Syntetyczne pochodne androgenów są stosowane jako leki anaboliczne.

Metabolizm hormonów steroidowych

• Wszystkie hormony steroidowe są produkowane z cholesterolu. Wstępne etapy przemiany cholesterolu w hormony steroidowe zachodzą, w mitochonorium i wymagają udziału wielu enzymów. Pierwszy powstaje progesteron, będący prekursorem wszystkich innych hormonów taj grupy. Do tego momentu synteza wszystkich hormonów steroWowych zachodzi wspólnym torem, dalej funkcjonują szlaki specjalistyczne, prowadzące do powstania innych hormonów.

• Inaktywacja hormonów steroidowych zachodzi na drodze różnych mechanizmów - reakcjach redukcji, hydroksylacji i usuwania dwuwęglowych podstawników.

Mechanizm interakcji hormonów z komórką

• Hormon może pełnić swą funkcje tylko wtedy, gdy zostanie związany przez specyficzny dla niego receptor w komórce docelowej. Wrodzony brak lub niedobór receptorów czyni komórki niezdolnymi do reakcji na odpowiedni hormon.

• Ograniczona przepuszczalność błon plazmatycznych sprawia, iż większość hormonów jest wiązana przez komórkę, docelową poprzez receptory błonowe.

• Tylko steroidy i hormony tarczycy wnikają do wnętrza komórki.

Receptory błonowe

• Związani niektórych hormonów, przede wszystkim insuliny, nadaje receptorowi błonowemu aktywność kinazy białkowej. Nosi on nazwę receptora katalitycznego. Związanie hormonu prowadzi do fosforylacji samego receptora oraz niektórych białek wewnątrzkomórkowych, co w zasadniczny sposón zmienia ich funkcje biologiczne.

• Większość hormonów działa na komórkę docelową poprzez receptor blonowy, współdziałający z cyklazę adenylanową lub fosfolipazę C oraz białkiem G (integralnymi częściami składowymi błony komórkowej). Hormony wysyłają sygnał do wnętrza komórki za pośrednictwem wtórnego przekaźnika, którym może byc cykliczny 3'5'AMP, rzadziej Ca2+ i tlenek azotu. W ich powstwaniu uczestniczny białko G, które pełni rolę pośrednika pomiędzy błonowym kompleksom hormon-receptor, a enzymami generującymi wtórne przekaźniki. Białko G wiąże nukleotydy guaninowe - GTP lub GDP (stąd nazwa).

Wtórne przekaźniki

• Cykliczny 3'5'AMP (cAMP)

Jedna z podjednostek receptora wiąże się z cyklazą adenylanową. Zdolność hornonu do pobudzania lub hamowania tego enzymu zależy od typu białka G, które zwiąże się z receptorem. Jedna rodzina białek G pobudza, inna powoduje inhibicję enzymu. Zaktywowana cyklaza adenylanową przekształca ATP w cykliczny 3'5'AMP, który aktywuje kinazę białkową A - a ta fosforyłuje różne białka enzymatyczne modyfikując ich aktywności. Rozkład cAMP zachodzi przy udziale fosfodiesterazy.

• Diacyloglicerol (DAG) i inozytolo- bis-fosforan (IP3)

Niektóre hormony działają poprzez aktywację fosfolipazy C, przy udziale białka G. Fosfolipaza C hydrolizuje błonowy fosfatydyloinozytoło-4,5-bisfosforan na diacyłoglicerol (DAG) i inozytolo- tris-fosforan (IP3). Oba wtórne przekaźniki uwalniają jony Ca2+ ze zbiorników siateczki endoplazmatycznej i zwiększają ich stężenia w cytoplazmie. DAG aktywuje kinazę białkową C, która fosforyfuje specyficzne białka. DAG i IP3 wzajemnie wzmacniają efekty swego działania (synergizm).

• Cykliczny guanozyno-3'5'-monofosforan (cGMP)

Jest raczej wtórnym przekaźnikiem bodźców nerwowych niż hormonalnych.

• Jon Ca2+

Wiele sygnałów odebranych przez komórkę powoduje zmiany stężenia Ca2+ w cytosołu. Wśród białek wiążących wapń najważniejszą role. pełni kalmodulina. Aktywny kompleks kalmodulina - Ca2+ wiąże się z różnymi enzymami i przenośnikami błonowymi, modyfikując ich aktywność

• Tlenek azotu (NO)

Bardzo nietrwały, powstaje z argininy pod działaniem syntazy tlenku azotu.

System wtórnych przekaźników wewnątrzkomórkowych służy do amplifikacii (zwielokrotnienia) sygnału. Jedna cząsteczka pobudzonego receptora wytwarza wiele cząsteczek wtórnego przekaźnika.

Receptory cytosolowe i jądrowe

• Receptory hormonów steroidowych zlokalizowane są w cytosolu, a w przypadku np. hormonów tarczycy w jądrze konaorkowym. Nie korzystają one z wtórnych przekaźników.

• Receptory cytoplazmatycznej i jądrowe zaliczane są rodziny białek regulatorowych, tworzących kompleksy z DNA. Działają podobnie Jak czynniki transkrypcyjne - modyfikują ekspresję genów.

• Efekty wywierane przez hormony działające poprzez receptory cytosolowe nie są natychmiastowe. Potrzeba bowiem czasu, aby nastąpiła transkrypcja genu, a następnie translacja mRNA. Dlatego też godziny lub nawet dni są potrzebne do uzyskania efektów leczniczego hormonów steroidowych.

Jony wapnia biorą udział w licznych procesach. Regulują:

• Pobudliwość nerwowo — mięśniową

• Krzepniecie krwi

• Integralność morfologiczną błon biologicznych

• Transport przez błony biologiczne

• Aktywność enzymatyczną

• Uwalnianie hormonów i neuroprzekaźników

• Przekazywanie sygnału w komórce - wapń pełni funkcję "wtórnego przekaźnika"

• Mineralizację kości.

Zawartość wapnia w organizmie wynosi około 1200 - 1400 gramów, z czego 99% znajduje się w kościach - w kryształkach hydroksyapatytu. W osoczu stężenie wapnia jest na granicy rozpuszczalności i wynosi 2,2 - 2,7 mmoli/l, a wapń występuje w trzech postaciach:

1. związany z białkami - około 47%

2. w kompleksach z kwasami organicznymi - około 6%

3. zjonizowany - około 47%

• Stężanie Ca2+ w komórce jest około 10.000x niższe niż poza komórką. "Aktywacja" komórki wiąże się ze wzrostem zawartości wapnia. W komórce wapń dominuje w zbiornikach siateczki endoplazmatycznej i w mitochondriach.

• Stężenie wapnia jast wypadkową wnikania jonów do cytosolu kanałami wapniowymi w błonie komórkowej i usuwania go z komórki głownie za pomocą pompy wapniowej - zależnej od ATP.

• Do białek wiążących wapń należy kalmodulina - wiąże 4 jony wapniowe. Aktywny kompłaks kalmodulina - Ca2+ modyfikuje aktywność enzymów, białek błonowych.

• Innym białkiem wiążącym wapń jest troponina C - występuje głównie w mięśniach.

• W warunkach równowagi metabolicznej dobowe wydalanie wapnia i fosforanów przez nerki odpowiada dobowemu wchłanianiu w jelitach. Zapotrzebowanie na wapń wynosi około 1g, z czego około 200mg wchłania się w jelitach.

W homeostazie wapnia uczestniczą głównie dwa hormony:

Parathormon - polipeptyd, syntetyzowany w przytarczycach. Utrzymuje prawidłowe stężenie Ca2+ w płynie pozakomórkowym działając na kości, nerki oraz (pośrednio) na błonę śluzową jelit:

1. wzrost osteolizy ("rozpuszczanie kości")

2. zmniejszenie wydalania wapnia drogą nerkową

3. wzrost wchłaniania Ca2+ przez błonę śluzową jelit. Tan efekt zostaje osiągnięty drogą pośrednia - parathormon pobudza bowiem syntezą kalcytriolu w nerkach, a ten jest właściwym stymulatorem wchłaniania Ca2+ z jelit.

2. Obniżanie stężenia Ca2+ w płynie pozakomórkowym stanowi bodziec do wydzielania parahormonu

Kalcytriol - główna, fizjologicznie aktywna postać witaminy D. Jest substancją o cechach hormonu, działa poprzez receptor. Kalcytriol, podobnie jak parathormon, podwyższa stężenie jonów Ca2+ w osoczu:

1. W kościach ułatwia resorpcję wapnia i fosforanu poprzez pobudzenie funkcji osteoklastów

2. W jelicie pobudza absorpcję Ca2+ i fosforanu

3. W nerce pobudza resorpcję (ponowną absorpcję) Ca2+

Kalcytonina - polipeptyd, powstaje w komórkach C tarczycy, działa antagonistycznie w stosunku do parathormonu. Zmniejsza stężenie Ca2+ w płynach pozakomórkowych, sprzyja uwapnieniu kości - jego działanie u człowieka nie jest jasne.

W metabolizmie wapnia ponadto uczestniczą również estrogeny, glikokortykosteroidy oraz hormon wzrostu.

Poziom Ca2+ w osoczu jest regulowany bardzo precyzyjnie. Przy gwałtownie pojawiającej się hipokalcemii, parathormon działa na osteoklasty w celu przemieszczenia Ca2+ z kości do osocza i podwyższa poziom Ca2+ w osoczu w ciągu kilku minut, natomiast kalcytriol działa na jelito i nerkę zwiększając zawartość Ca2+ w organizmie.

W metabolizmie wapnia uczestniczą nerki, jelita i kości.

Niedoczynność przytarczyc skutkuje obniżeniem stężenia jonów Ca2+ w osoczu, a to powoduje zwiększoną pobudliwość nerwowo-mięśniową. Rozwija się zespół chorobowy określany mianem tężyczki (skurcze spastyczne mięśni).

Nadczynność przytarczyc powoduje odwapnienie kości, wzrost stężenia Ca2+ i fosforanów w płynach pozakomórkowych (głównie w osoczu) oraz zwiększone ich wydalanie drogą nerkową.

Hiperkalcemia

• nadczynność przytarczyc

• nowotwory

• hiperwrtaminoza D

• zwiększony obrót kostny (nadczynność tarczycy)

• niewydolność nerek

Hipokalcemia

• zaburzenia wchłaniania

• nadmierne odkładanie wapnia w tkankach (stany zapalne)

• utrata wapnia z moczem (leki)

Kości ulegają ciągłej przebudowie, są rezerwuarem wapnia. Zawierają około 30% substancji organicznych oraz około 70% substancji nieorganicznych - odpowiedzialnych za twardość i wytrzymałość (m. innymi jony wapnia).

Zęby, a zwłaszcza szkliwo zawierają około 95% składników nieorganicznych. Szkliwo jest najtwardszą tkanką organizmu.

Fluor stosowany miejscowo wzmacnia i utwardza szkliwo.

---