WYKŁAD 17.

MACIERZ POZAKOMÓRKOWA

Macierz pozkomórkowa

• Odgrywa istotną rolą w tworzeniu struktury i w funkcjonowaniu tkanek:

• wypełnia przestrzeń miedzy komórkami

• zespala komórki w tkanki i narządy

• jest rezerwuarem wody i elektrolitów

• pośredniczy w wymianie metabolitów pomiędzy komórką a środowiskiem

• zapewnia tkankom wytrzymałość sprężystość, rozciągliwość

• jest miejscem wiązania wielu czynników wzrostowych i enzymów

• uczestniczy w różnicowaniu się komórek i w morfogenezie narządów

• jest buforem cieplnym.

• Rozmieszczenie macierzy pozakomórkowej w tkankach i narządach jest bardzo zróżnicowane. W niektórych narządach miąższowych, np. w wątrobie udział macierzy w strukturze narządu jest niewielki, natomiast w innych, jak chrząstka, kość, więzadło lub ścięgno macierz pozakomórkowa jest elementem dominującym.

Składniki macierzy pozakomórkowej można podzielić na:

- Kolageny

- Proteoglikany

- Elastynę

- Glikoproteiny strukturalne

Kolagen

• Stanowi około 30% wszystkich białek. Zapewnia tkankom wytrzymałość mechaniczną. Istnieje co najmniej 27 genetycznie odrębnych typów tego białka. Każdemu z nich przypisano odpowiedni numer rzymski. Dominuje kolagen typu I oraz kolagen typu II i III.

• Kolageny wytwarzają struktury „ponadcząsteczkowe" - występują w postaci włókien, błon lub sieci.

• Kolageny poszczególnych typów różnią się składem i sekwencją aminokwasową, składem podjednostkowym, masą cząsteczkową, strukturą przestrzenną, lokalizacją tkankową oraz specyfiką syntezy i posttranslacyjnej modyfikacji.

• Kolagen cechuje się wysoką zawartością glicyny (około 30%) oraz cyklicznych iminokwasów (22 - 30%). Na szczególną uwagę zasługuje obecność hydroksyproliny i hydroksylizyny - aminokwasów niezwykle rzadko spotykanych w innych białkach zwierzęcych.

• Jednostką strukturalną jest tropokolagen, zbudowany z trzech łańcuchów, zwanych podjednostkami α. Układają się one w strukturę potrójnie spiralną (trihelikalną). Niektóre fragmenty cząsteczki kolagenu wykazują budowę globularną. Występują one najczęściej na końcu aminowym i karboksylowym, mogą również dzielić strukturę trihelikalną.

Kolagen podlega licznym posttranslacyjnym modyfikacjom:

• hydroksylacji niektórych reszt proliny i lizyny z wytworzeniem reszt hydroksyproliny i hydroksylizyny

• glikozylacji niektórych reszt hydroksylizylowych

• wytwarzaniu struktury potrójnej helisy i transporcie nowopowstałego białka do przestrzeni pozakomórkowej

• odłączeniu N i C- końcowych fragmentów (propeptydów)

• agregacji monomerów kolagenu z wytworzeniem włókna kolagenowego (fibrogeneza).

• Trawienie kolagenu cechuje się pewną specyfiką. Natywny kolagen trawiony jest w obrębie struktury trihelikalnej przy udziale kolagenaz. Pod ich działaniem cząsteczka kolagenu - tropokolagen rozpada się na dwa wielkocząsteczkowe produkty - tropokolagen A i tropokolagen B. Tracą one strukturę trihelikalną już w fizjologicznej temperaturze organizmu i dalej są trawione przez różne nieswoiste proteazy.

Proteoglikany

• Zbudowane są z rdzeni białkowych, połączonych kowalencyjnie z jednym lub z wieloma łańcuchami glikozoaminoglikanowymi. Różnią się wielkością rdzenia białkowego, liczbą i długością łańcuchów glikozoaminoglikanowych oraz liczbą związanych reszt siarczanowych.

• Niektóre proteoglikany są zbudowane w sposób na tyle charakterystyczny, iż nadano im indywidualne nazwy, jak dekoryna, agrekan, wersikan, perlekan, syndekan.

Glikozoaminoglikany

• Są liniowymi polimerami jednostek dwucukrowych, zbudowanych z kwasu uronowego i aminoheksozy. Obie składowe mogą być siarczanowane lub/i acetylowane. Obecność kwaśnych reszt siarczanowych oraz kwasów uronowych sprawia, iż łańcuchy glikozoaminoglikanowe stają się nośnikami silnego ładunku ujemnego.

• Kwas hialuronowy - wiąże wodę w macierzy pozakomórkowej. Jako jedyny nie tworzy typowych proteoglikanów. W błonach maziowych stawów, pełni funkcję smaru biologicznego.

• Siarczany chondroityny - wyróżnia się dwie postacie izomeryczne: 4-siarczan chondroityny i 6-siarczan chondroityny. Występują głównie w chrząstce.

• Siarczan dermatanu - szczególnie obficie występuje w ścięgnach, skórze, ścianie tętnic, twardówce i rogówce.

• Heparyna i siarczan heparanu - są bardzo do siebie zbliżone pod względem struktury łańcucha glikozoaminoglikanowego. Heparyna jest silnym inhibitorem krzepnięcia krwi. Siarczan heparanu jest obecny na powierzchni wielu komórek, występuje w błonach podstawnych. Wiąże czynniki wzrostowe.

• Siarczan keratanu - występuje głównie w chrząstce i w rogówce oka.

Elastyna

• Jest jednym z głównych składników białkowych więzadeł, ścian naczyń tętniczych oraz skóry. Nadaje ona tkankom sprężystość, polegającą na zdolności do rozciągania pod działaniem sił zewnętrznych i powrotu do pierwotnych wymiarów po ustaniu ich działania.

• Skład aminokwasowy jest podobny do składu kolagenu. W odróżnieniu do kolagenu elastyna nie zawiera hydroksylizyny i składników cukrowych. Na szczególne podkreślenie zasługuje niezwykle wysoka zawartość aminokwasów niepolarnych. Stanowią one około 95% wszystkich reszt aminokwasowych. Fakt ten sprawia, iż elastyna jest białkiem silnie hydrofobowym, wiąże znikome ilości wody, nie rozpuszcza się w wodzie.

• Podstawową jednostką strukturalną elastyny jest tropoelastyna. W odróżnieniu od tropokolagenu, nie wytwarza ona swoistej struktury drugorzędowej.

Glikoproteiny strukturalne (pozakomórkowe)

• Fibronektyna - obecna jest na powierzchni komórek, w macierzy pozakomórkowej oraz w płynach biologicznych. Funkcja fibronektyny polega na integracji elementów składowych tkanek. Transformacja nowotworowa na ogół pociąga za sobą zanik, bądź drastyczne obniżenie zawartości fibronektyny na powierzchni komórki,

• Laminina i nidgen - glikoproteiny błon podstawnych.

Integryny

• Pomiędzy komórkami a macierzą pozakomórkową istnieje ścisły kontakt fizyczny i funkcjonalny. Macierz pozakomórkowa jest wytworem komórek, a ich funkcjonowanie jest uzależnione od składników macierzy.

• Integryny - są receptorami, które pośredniczą w wiązaniu komórek ze składnikami macierzy pozakomórkowej oraz poszczególnych komórek pomiędzy sobą.

Błona podstawna - jest specyficzną warstwą macierzy pozakomórkowej, oddzielającą tkankę nabłonkową od tkanki łącznej.

• Funkcje błon podstawnych to przede wszystkim: wzajemna adhezja komórek i substancji pozakomórkowej, wymiana metabolitów, pobudzanie morfogenezy i regeneracji.

Składniki błon podstawnych:

• Kolagen typu IV

• Laminina

• Nidogen - entaktyna

• Perlecan

PŁYNY BIOLOGICZNE - ŚLINA

Wyróżniamy

• Wydzieliny przewodu pokarmowego

• ślina

• sok żołądkowy

• sok jelitowy

• sok trzustkowy

• żółć

• Wydzieliny dróg oddechowych

• Wydzieliny narządów moczowo-płciowych

• Wydzieliny skóry

• Wydzieliny narządów zmysłów

• Wydzieliny spełniają różnorodne funkcje, najczęściej ochronne.

• Badania wydzielin pozostają w obszarze zainteresowań lekarzy rożnych specjalności, mogą być przydatne w diagnostyce wielu schorzeń.

• Ślina odgrywa ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu nie tylko jamy ustnej, czy układu pokarmowego. Jest płynem biologicznym, w którym znajdują odzwierciedlenie różne stany chorobowe. Jest łatwo dostępna, ale jak się wydaje, nie jest jeszcze w pełni docenianym materiałem diagnostycznym.

• Ślina wydzielana jest przez trzy pary głównych gruczołów ślinowych: ślinianki przyuszne, podjęzykowe i podżuchwowe oraz liczne drobne gruczoły ślinowe.

• Regulacja wydzielania śliny związana jest układem nerwowym i hormonalnym. Ślina wydzielana na zasadach odruchu bezwarunkowego i warunkowego.

• Wyróżniamy

• wydzielanie podstawowe - około 0,5 ml/min

• wydzielanie reaktywne (po bodźcu) nawet 5 ml/min

• W ciągu doby - około 1000 - 2000ml

• Wyróżniamy

• ślinę pierwotną - produkt komórek śluzowych i surowiczych

• ostateczną - zawierającą dodatkowo wydzielinę przewodów wyprowadzających.

SKŁAD

• Ślina składa się z wody (w 99%) i składników nieorganicznych i organicznych (1%).

• Składniki nieorganiczne: sód, potas, wapń, chlorki, wodorowęglany.

• Składniki organiczne: białka osocza (immunoglobuliny, albuminy), glikoproteiny (mucyna, substancje grupowe krwi), enzymy (amylaza, lizozym, peroksydaza), glukoza, cholesterol, mocznik, kreatynina, czynnik wzrostowy naskórka, steroidy. W ślinie występuje ponad 1000 różnych białek.

• pH śliny wynosi około 5 - 8 (najczęściej 6).

Ślina spełnia dwie zasadnicze funkcje

• Ochronną - polegającą na stałym nawilżaniu jamy ustnej i pokarmów, co ułatwia połykanie, mowę. Wykazuje właściwości bakteriobójcze, bakteriostatyczne i przeciwwirusowe. Pomaga w utrzymaniu integralności twardych tkanek zębów.

• Trawienną - głównie związaną z trawieniem cukrów, formowaniem kęsów pokarmowych.

W skład systemu obronnego w jamie ustnej wchodzą: lizozym, peroksydaza, laktoferryna, histatyny, mucyny oraz czynniki odporności swoistej: IgA, IgG, IgM. Wymienione składniki działają bakteriobójczo, bakteriostatycznie, promują aglutynację i eliminację drobnoustrojów chorobotwórczych z jamy ustnej.

Ślina jest najważniejszą naturalną obroną jamy ustnej przed próchnicą:

• rozpuszcza i wymywa cukry z zalegających resztek pokarmowych,

• wodorowęglany neutralizują kwasy - powstające w osadach nazębnych,

• jony wapnia i fosforu przyczyniają się do remineralizacji (uzupełnienie minerałów szkliwa) we wczesnych zmianach próchniczych.

W ślinie mogą występować bakterie i wirusy - może być materiałem zakaźnym (wścieklizna, WZW typu B-C, HIV, Helicobacter pylon). Ich zawartość jest wielokrotnie niższa niż we krwi.

KSENOBIOTYKI

• Organizm pobiera szereg substancji zbędnych, nieprzydatnych do celów metabolicznych, nierzadko toksycznych. Noszą one nazwę ksenobiotyków (substancji obcych).

• Ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie są dość łatwo wydalane z moczem lub z żółcią. Ksenobiotyki hydrofobowe, lipofilne mają tendencję do gromadzenia się w strukturach bogatych w lipidy.

• Do ksenobiotyków należą liczne składniki pokarmów roślinnych. Są one na ogół nieszkodliwe i łatwo wydalają się, często w postaci niezmienionej. Poważniejszy problem stwarzają: leki, używki, dodatki do żywności (poprawiające jej smak i przedłużające trwałość), produkty powstające podczas termicznej obróbki żywności (pieczenie, smażenie, wędzenie), składniki dymu tytoniowego, insektycydy i herbicydy czy bardzo liczne produkty syntezy chemicznej.

Mechanizmy oddziaływania ksenobiotyków:

• mogą być inhibitorami enzymów

• wiązać się z różnymi metabolitami, uniemożliwiając ich dalsze przekształcanie

• hamować syntezę białek

• blokować receptory hormonów

• zaburzać funkcjonowanie kanałów transbłonowych

• naruszać równowagę kwasowo-zasadową

• pozbawiać hemoglobinę zdolności do wiązania tlenu

• wykazywać właściwości antygenowe

• wiązać się z DNA, wywołując efekty mutagenne.

• Efekty biologiczne działania ksenobiotyków mogą ujawniać się po różnym czasie.

• Zahamowanie podstawowych czynności życiowych komórek, takich jak: funkcjonowanie łańcucha oddechowego, fosforylacja oksydacyjna, transport, prowadzi do natychmiastowej śmierci.

• W wielu przypadkach efekty działania ksenobiotyków mogą ujawniać się po wielu dniach, czy nawet latach.

Biotransformacja ksenobiotyków

• Przetwarzanie ksenobiotyków nosi nazwę biotransformacji. Wątroba i jelita metabolizują głównie ksenobiotyki, które dostają się do organizmu drogą pokarmową. Płuca przetwarzają te, które dostają się z powietrzem oddechowym.

• Biotransformacja spełnia dwa zasadnicze cele:

• przemienia ksenobiotyk z formy toksycznej w postać nietoksyczną

• przekształca lipofilny substrat w hydrofilny produkt, dobrze rozpuszczalny w wodzie.

• Niektóre ksenobiotyki w wyniku biotransformacji przekształcają się w produkty o większej toksyczności. Dlatego nie można utożsamiać pojęć: biotransformacji i detoksykacji ksenobiotyków. Nie każdy bowiem przypadek biotransformacji jest równoznaczny z jego detoksykacją.

• Przebieg procesu biotransformacji ksenobiotyków ma charakter dwufazowy.

• Faza pierwsza polega na utlenianiu ksenobiotyku, zwykle poprzez wprowadzenie jednej albo kilku grup hydroksylowych lub grupy epoksydowej.

• Faza druga polega na dalszym zwiększeniu hydrofilności.

Hydrofilne produkty tych przemian łatwo wydalają się z moczem lub z żółcią.

---