Mechanizm reakcji alergicznych

Rola limfocytów Th2

• Limfocyty Th2 kierują funkcjami komórek efektorowych reakcji alergicznej (limfocytami B wytwarzającymi przeciwciała, komórkami tucznymi/bazofilami i eozynoofilami)

• Dojrzewają z Th0 pod wpływem IL-4 (aktywacja czynnika transkrypcyjnego STAT6). IL-4 oprócz wpływu na Th2 reguluje wytwarzanie IgE, migrację eozynofili do tkanek i wpływa na komórki tuczne.

• Wytwarzają niezbędne do zajścia reakcji alergicznej cytokiny: Il-4, IL-5, IL-10 i IL-13

Rola limfocytów B- wytwarzanie IgE

• Występują w surowicy w ilości do 450 ng/ml, czas trwania 2-3 dni

• Łączą się z receptorami FCεRI na komórkach tucznych i bazofilach powodując po związaniu antygenu degranulację tych komórek

Receptory dla IgE:

FCεRI

• receptor o dużym powinowactwie do IgE, uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych. 2-3*10⁵ rec w komórce. Występują głównie na komórkach tucznych i bazofilach, ale też na komórkach Largenhansa, eozynofilach i monocytach.

• Jest tetramerem zbudowanym z łańcuchów α i β oraz dimeru łańcuchów γ, czasem jako trimer bez αγ2. łańcuch α odpowiedzialny jest za wiązanie IgE, łańcuchy β i γ warunkują prawidłowość i stabilność struktury receptora oraz zdolność przekazywania sygnału do wnętrza komórki

FCεRII

- receptory uczestniczące w niszczeniu pasożytów przez eozynofile (w mechanizmie

ADCC) oraz pełnią role w regulacji syntezy IgE. Modulująco na wytwarzanie IgE

wpływa też wolna, krążąca w surowicy forma receptora.

Mac-2

• na komórkach tucznych, makrofagach i neutrofilach. Też może występować w formie wolnej

...inne ,np. FcγRII i FcγRII o mniejszym powinowactwie do IgE

Regulacja wytwarzania IgE

Regulacja pozytywna

1. Aktywacja limfocytu B- czasowe wytwarzanie IgM i przełączenie na IgE. Limocyt B musi jednak dostać 2 sygnały. Pierwszy to związanie odpowiedniego antygenu (przez BCR) prezentowanego przez APC, drugi to IL-4 lub IL-13 wytwarzane przez Th2 lub komórkę tuczną (IL-4) powodujące powstanie w limfocycie B czynnika STAT6. Niezbędna jest też interakcja CD40/CD40L. Dochodzi do aktywacji genów i syntezy IgE. Najważniejszy jest limfocyt Th2 aktywowany w węźle przez limfocyt B lub komórkę dendrytyczną, które prezentują antygen związany z IgE dzięki obecności na nich receptorów FCεRIIa. Proces przełączania klas może być też przeprowadzany przez bazofile, dzięki wytwarzaniu przez nie IL-4 oraz obecności CD40L.

2. Proliferacja i przekształcenie limfocytów IgE+ w komórki plazmatyczne- w procesach tych uczestniczą IgE powierzchniowe oraz CD21 zdolna do wiązania FCεRII. FCεRII może być uwalniany w procesie autoproteolizy z powierzchni komórek (limfocytów B, komórek Largenhansa, eozynofilów). Wlaśnie rozpuszczalna forma sFCεRII nasila proliferację limfocytów B i produkcję Ige oraz chroni limfocyt B przed apoptozą

3. Ostatnie etapy regulują cytokiny, IL-5, IL-6.

Regulacja negatywna

Czynniki ograniczające aktywację i dojrzewanie limfocytów B i hamujące wytwarzanie IgE: IFN-gamma, TGF-beta, IL-12 oraz duże stężenia IgE poprzez:

• Hamowanie uwalniania sFCεRII

• Blokowanie wiązania sFCεRII z limfocytem B

• Hamowanie wydzielania IggE przez limfocyt B

Udział komórek tucznych i bazofilów

Komórki tuczne

• Oprócz reakcji alergicznych biorą też udział w odpowiedzi przeciw pasożytom, angiogenezie, przebudowie tkanek i odporności nieswoistej

• Mają na powierzchni receptor typu Toll- pobudzaja je produkty bakteryjne i wirusy. Ich degranulację powodują też chemokiny

• W ziarnach mają mediatory procesów zapalnych

• 2 subpopulacje: MC_T- mają tryptazę, nie mają chymazy i MC_TC - mają tryptazę, chymazę, proteazę podobną do katepsyny G i karboksypeptydazę

Bazofile

• komórki gł. krążące we krwi tak jak tuczne mają receptor FCεRI i ziarna wydzielnicze

• żyją krótko, parę dni, reagują wolniej na bodźce prowadzące do degranulacji, ale są bardziej wrażliwe

Aktywacja komórek tucznych i bazofilów

Naturalny sposób to związanie antygenu przez receptor FCεRI na błonie komórki. W wiązaniu bierze udział podjednostka α natomiast β i γ biorą udział w przekazywaniu sygnału w głąb komórki (β głównie wzmacnia).

Mogą być również aktywowane z pominięciem mechanizmów immunologicznych (niezależnie od udziału alergenu)- pod wpływem np. anafilatoksyn i chemokin

Anafilatoksyny (C3a, C4a, C5a)- polipeptydy ok. 10 kDa powstałe w wyniku aktywacji dopełniacza mające receptory na komórkach tucznych, neutrofilach, makrofagach i monocytach. Powodują degranulacje komórek tucznych, zwiększenie adherencji i chemotaksji neutrofilów, chemotaksję eozynofilów i bazofilów.

Czynniki wytwarzane przez komórki tuczne i bazofile

1. mediatory preformowane (magazynowane w ziarnach)- aminy biogenne.

• Histamina- ok. 10% zaw. ziaren. Może być uwalniana w wyniku reakcji immunologicznej oraz czynników nieswoistych. Ma 3 receptory na komórkach (H1, H2 i H3). H1-miejscowe działanie prozapalne, H2- tez rola w reakcji alergicznej. Histamina powoduje zwiększenie przepuszczalności naczyń, skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, podrażnienie zakończen nerwów czuciowych, nasila wydzielanie innych mediatorów, np. prostaglandyn, włącza w procesy zapalneinne komórki działając na nie chemotaktycznie. Ponadto dzięki jej receptorom na komórkach układu immunologicznego wzmaga aktywność limfocytów Th1 (rec H1), a hamuje Th2 (rec H2), pobudza aktywność NK, a hamuje cytotoksyczność Tc

• Proteoglikany- 2 grupy w ziarnach komórek tucznych: zawierające heparynę (25% ziaren w tych komórkach CMC, właściwości antykoagulacyjne, tworzenie rusztowania dla innych mediatorów) i zawierające siarczan chondroityny (komórki MMC). W bazofilach tylko siarczan chondroityny. Hamują interakcję składników dopełniacza w drodze alternatywnej, regulują proces obrzmienia ziaren i prędkość uwalniania mediatorów z ziaren po aktywacji komórek tucznych

• Naturalne proteazy serynowe (tryptaza, chymaza, karboksypeptydaza A i B) i kwaśne hydrolazy (arylosulfataza A, beta-glukoronidaza, beta-heksoaminidaza, beta-galaktozydaza)

• Czynnki chemotaktyczne

• Białko kryształów Charcota-Leydena)- w bazofilach

• TNF i IL-4

2. mediatory generowane (powstające w wyniku określonego bodźca)-pochodne kwasu arachidonowego

• Prostaglandyny- cykliczne nadtlenki kwasu arachidonowego powstające w wyniku działania cyklooksygenazy. Najważniejsza to PGD₂ -rozszerzenie naczyń, skurcz oskrzeli we wczesnej fazie reakcji alergicznej, hamowanie agregacji płytek, czynnik chemokinetyczny dla neutrofilów. Wytwarzane głównie przez komórki tuczne

• Leukotrieny- powstają w komórkach tucznych, bazofilach i innych leukocytach. Chemotaksja, adherencja leukocytów do komórek śródbłonka, wzmagająkurczliwość mięśni gładkich, nasilają przepuszczalność żyłek przedwłosowatych- wydzielenie śluzu w odpowiedzi na alergeny wziewne, zwężenie oskrzeli.

• PAF- pochodna fosfatydylocholiny błony komórkowej. Wpływ na agregację trombocytów i stymulacja wydzielania przez nie mediatorów, skurcz oskrzeli, wzrost przepuszczalności naczyń, działanie chemotaktyczne i aktywujące na neutrofile, monocyty i eozynofile

3. cytokiny - TNF i IL-4 w komórkach tucznych i bazofilach, IL-5 i IL-6 w komórkach

tucznych

Udział eozynofilów

Powstają w szpiku. W ich proliferacji i różnicowaniu uczestniczą GM-CSF, IL-3 i IL-5.IL-5 poza tym wzmaga ich funkcje i przedłuża żywotność eozynofilów. Po 3-8 godzinach z krwi przechodzą do tkanek. 2 rodzaje- lekkie (aktywowane) i typowe (spoczynkowe). Aktywowane mają mniej ziaren, wakuolę, większy metabolizm tlenowy, większą aktywność fosfatazy kwaśnej w ziarnach, nasiloną zdolność wydzielania białka ECP, zwiększone wytwarzanie LTC4 i PAF, większą ekspresje receptorów FcgammaR, CR1, CR3, FcepsilonRII, bardziej nasiloną zdolność chemotaksji, zwięj\kszoną aktywność cytotoksyczną.

Aktywność wydzielnicza eozynofilów

1. główne białko zasadowe (MBP). 12kDa proteina o silnych właściwościach cytotoksycznych wobec komórek ssakówi niższych organizmów (larw przywr, i innych pasożytów), powoduje pośrednio skurcz oskrzeli.

2. Peroksydaza eozynofilowa (EPO). Uczestniczy w zabijaniu wirusów, bakterii i komórek nowotworowych, indukuje czasami degranulacje komórek tucznych.

3. Białko kationowe eozynofilów (ECP). 18-21kDa. Silna aktywność cytotoksyczna (wobec larw przywr), właściwość prokoagulacyjna, hamowanie proliferacji limfocytów T, indukcja uwalniania histaminy z bazofilów

4. Neurotoksyna eozynofilowa (EDN)18 kDa. Toksyczny wpływ na tkanke nerwową, toksyczność wobec niektórych pasożytów, hamowanie proliferacji limfocytów T, aktywność rybonukleazy

5. Inne mediatory- LTC4, PAF

Rola eozynofilów w zakażeniach pasożytniczych

Dzięki obecności na ich powierzchni receptorów FCεRII i I komórki mogą uczestniczyć w reakcji ADCC z udziałem IgE opłaszczających pasożyty. Odpowiedzi przeciw pasożytom towarzyszą zawsze przeciwciała IgE i i komórki tuczne.

Udział eozynofilów w reakcjach alergicznych

Jeżeli jest niewielkie narażenmie na alergen to chemotaksja eozynofilów w miejsce reakcji zapalnej jest korzystne (mogą fagocytować kompleksy immunologiczne, inaktywować histaminę i leukotrieny). W razie masywnego i długotrwałego narażenia na alergen eozynofile współuczestniczą w procesie destrukcji tkanek (np. przez MBP, ECP).

Przebieg reakcji alergicznej

a) reakcje natychmiastowe (anafilaktyczne) -

• Zachodzą po chwili od kontaktu z alergenem i ustępuje w ciągu godziny

• Biorą w nich udział mediatory uwalniane z komórek tucznych i bazofilów (głównie histamina)

• Dotyczą najczęściej układu krążenia, oddechowego, pokarmowego i skóry

• W łagodnej postaci- świąd, pokrzywka. W najcięższej postaci dochodzi do niewydolności krążeniowo-oddechowej (wstrząs anafilaktyczny), mogący prowadzić do zgonu.

• Degranulacja komórek tucznych i bazofilów może być związana z połączeniem alergenów z IgE w błonie, lub w wyniku aktywacji tych komórek przez składniki dopełniacza o charakterze anafilatoksyn- C3a i C5a. Reakcje bez udziału reakcji antygenu z przeciwciałem nazywane są reakcjami anafilaktoidalne.

b) reakcje późne (LPR- late phase reaction)

• Zachodzi w razie ciągłego lub częstego narażenia na alergen prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego i nieodwracalnego uszkodzenia tkanek, utrwalając np. astmę

• Pierwotnym podłożem LPR jest reakcja alergenu ze swoistymi IgE na komórkach tucznych. Jej nasilenie jest proporcjonalne do reakcji w fazie natychmiastowej.

• Za jej wystąpienie odpowiadają leukotrieny wydzielane przez komórki tuczne, PAF oraz TNF, IL-1, IL-4, a także chemokiny (np. eotaksyna). Związki te przyciągają bazofile, neutrofile, eozynofile i limfocyty z krwi do tkanek i powodują ich aktywację.

• Inne objawy kliniczne inne niż w reakcji natychmiastowej (zatkanie nosa zamiast kichania i obfitej wydzieliny, nasilona duszność, obejmuje niższe piętra dróg oddechowych

• Skuteczne leczenie kortykosteroidami, leki przeciwhistaminowe małoskuteczne

Nadwrażliwość typu II- reakcje cytotoksyczne

Główną rolę odgrywają w niej tak jak w typie II przeciwciała, przede wszystkim IgG i IgM. Zachodzi dość szybko. Uszkodzenie narządów i tkanek związane jest z zabiciem komórek obcych lub mających na powierzchni nowe antygeny. Do tej grupy nadwrażliwości zalicza się reakcje:

• Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

• Cytotoksyczność przeciwciał z udziałem dopełniacza

• Cytotoksyczność limfocytów Tc

• Cytotoksyczność komórek NK i makrofagów

1. reakcje potransfuzyjne- po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie układu ABO. Dochodzi do niszczenia przetaczanych erytrocytów z udziałem przeciwciał i dopełniacza, a także makrofagów (komórki żerne wątroby i śledziony). Może dojść do bólów w lędźwiach, spadku ciśnienia, krwiomoczu, niewydolności nerek i żółtaczki.

2. Konflikt serologiczny matczyno-płodowy- gdy matka ma Rh- a płód Rh+. Erytrocyty płodu niszczone są przez matczyne przeciwciała klasy IgG, przedostające się do krwi płodu przez łożysko. Odpowiedź na antygen D wynika z przedostania się krwi płodu do krwi matki. Przy następnej ciąży, jeśli płód dziedziczy Rh+ jego erytrocyty niszczone są w reakcjach immunologicznych. Powoduje to niedokrwistość, żółtaczka,powiększenie śledziony i wątroby.

3. Cytopienie polekowe- powodowane przez niektóre leki, ich metabolity i zanieczyszczenia mogą osadzać się na krwinkach lub łączyć z białkami na błonie komórkowej (nośnikami mogą być białkowe cząsteczki z rozpadłych podczas choroby komórek. Albo lek wiąże się z błoną a przyłączające się do niego przeciwciało i dopełniacz niszczą komórkę, albo kompleks lek-przeciwciało absorbowany na powierzchni komórki aktywuje dopełniacz co prowadzi do jej zabicia. Efekt cytotoksyczny może dotyczyć erytrocytów, neutrofilów, trombocytów.

Nadwrażliwość typu III-reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych

kompleks immunologiczny to cząsteczka składająca się z antygenu(ów), połączonych z nimi przeciwciał i ewentualnie składników dopełniacza. W pewnych warunkach mogą one osadzać się w tkankach i inicjować miejscowe procesy zapalne.

Czynniki wpływające na odkładanie się kompleksów w tkankach:

• Wielkość kompleksów immunologicznych- małe, średnie i duże. Małe jak przewaga antygenu, krążą we krwi i są usuwane w wątrobie i nerce przy udziale erytrocytów jako transporterów. Duże gdy mało antygenów, a dużo swoistych przeciwciał, eliminowane przez komórki żerne śledziony i wątroby. Średnie łatwo precypitują w tkankach i mają największe działanie patogenne.

• Powinowactwo i klasa (podklasa) przeciwciał- przeciwciała o dużym powinowactwie tworzą z antygenami duże agregaty (nieszkodliwe). Przeciwciała mocno aktywujące dopełniacz (IgG1, IgG3) mają duże znaczenie w destrukcji tkanek.

• Dopełniacz- rola zarówno korzystna (ułatwia wychwytywania w wątrobie) jak i niekorzystna (w połączeniu z kompleksami znajdującymi się już w tkankach nasilają stan zapalny)

• Miejscowe warunki mikrokrążenia - tam gdzie zaburzony przepływ krwi i wyższe ciśnienie osadzanie kompleksów łatwiejsze, też tam gdzie stan zapalny i zwiększona przepuszczalność naczyń.

• Specyfika tkanki-

Odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach jest wstępem do procesu zapalnego (kompleks-dopełniacz-działanie anafilatoksyn i czynników chemotaktycznych-działalność neutrofilów, bazofilów i trombocytów- rozplem fibroblastów i komórek żernych-ewentualne zmiany nieodwracalne).

Nadwrażliwość typu IV- reakcje z dominacją odpowiedzi typu komórkowego (nadwrażliwość typu późnego- DTH)

Reakcje wynikają z pierwotnego zaangażowania w reakcji na antygen limfocytów T (działania wydzielanych przez nie cytokin aktywujących miejscowo makrofagi, limfocyty Tc i czasem bazofile).

Odgrywa rolę w niektórych zakażeniach bakteryjnych (gruźlicy, boreliozie), grzybiczych, wirusowych (odra, świnka), kontaktowym zapaleniu skóry.

Formy nadwrażliwości typu późnego:

• Reakcja na śródskórne podanie tuberkuliny- zaczerwienienie u osób, które miały już kontakt z prątkami gruźlicy

• Forma ziarniakowa w przewlekłych zakażeniach prątkami gruźlicy i trądu

• Reakcja Jonesa-Mote'a- po iniekcji szczepionek lub podaniu pewnych antygenów- zaczerwienienie, naciek z bazofilami

• Nadwrażliwość kontaktowa- np. alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

Przeciwciała monoklonalne

Limfocyt B (nadaje swoistośc przeciwciała)+komórka szpiczaka (nieśmiertelność, rybosomy, ap. Golgiego).

Trudności- brak linii szpiczaków, otrzymywanie swoistych limfocytów B (uczulanie ludzi?)

Zastosowania:

• Surowica zawiera balast w postaci niepotrzebnych Ig, przeciwciała monoklonalne są „czyste”

• Są identyczne, można hodować je nieskończenie długo i wyhodować olbrzymią ilość

• Przeciw bakteriom, cytomegalowirusowi

• Do wykrywania i określania stężeń leków, hormonów, enzymów

• Oczyszczanie interferonu (5000 razy)

• Usprawnienie diagnostyki chorób zakaźnych

• PM OKT3 przeciw CD3 na limfocytach T- immunosupresja przeciw odrzucaniu przeszczepów

• PM przeciw receptorowi dla IL-2 na pobudzonych limfocytach T-zapobiebanie odrzucenia przeszczepów allogenicznych (np. szpiku)

• PM przeciw CD4 na limfocytach T zapobiega chorobom autoiimunizacyjnym

• PM przeciw miozynie- lokalizacja zawałów

• PM anty CD20 przeciw chłoniakowi

• PM 17-1A w raku okrężnicy

• PM HER2/neu w raku sutka

Immunotoksyny- połączenie toksyny z przeciwciałem.

• Toksyny: -roślinne(rycyna, abryna, modecyna, saporyna),-bakteryjne(dyfterotoksyna, egzotoksyna A Pseudomonas),-grzybowe(alfa-sarcyna, alfaamityna).

• Zabijają komórki przez zablokowanie syntezy białka niezależnie czy się dzielą czy nie

• Fragment B wiąże z komórką immunotoksynę, fragment A-działanie unieszkodliwiające komórkę. Fr B może wiązać się z każdą komórką, blokuje się więc go glikoproteiną lub z rycyną łączy się tylko fragment A.

• Zastosowanie: usuwanie komórek białaczkowych przed przeszcepieniem, leczenie nowotworów jajnika, pęcherza, zapalenia o.m. viałaczki, chłoniaka, raka sutka, okrężnicy, płuc, czerniaka. Można też sprzęgać PM przeciwnowotworowe z lekami.

Przeciwciała o podwójnej swoistości

• Powstają przez sprzężenie chemiczne 2 różnych przeciwciał (4*Fab)

• Faby różnych przeciwciał też mogą się łączyć

• Każdy Fab wiąże inny antygen, np. kk nowotworowa+toksyna, kk nowotworowa+anty CD3 na Tc (zbliżenie), kk nowotworowa+anty CD28 na limfocytach T (zbliżenie), sprzężenie obu kombinacji, kk nowotworowa+anty CD2 lub FcgammaRIII na NK, anty FcgammaRI na makrofagach czy FcalfaR na neutrofilach

Przeciwciała chiomeryczne

Konstrukcja genów immunoglobulinowych V od myszy, C od człowieka. Potem dajemy to do komórek szpiczaka i mamy ekspresję Ig nie wywołujących przeciw sobie odpowiedzi immunologicznej. Np. anty CD20-chłoniaki, anty HER@/neu - rak sutka.

Przeciwciała katalityczne (abzymy)

• Przeciwciała stabilizujące stan przejściowy danej reakcji zmniejszając energię aktywacji i przyspieszając ją.

• Otrzymanie- uczulenie analogami stanu przejściowego określonej reakcji i ukierunkowane mutacje w genach immunoglobulinowych

Przeciwciała antygenizowane

• Powstaje przez przyłączenie do CDR3 małoimmunogennego epitopu zwiększając jego immunogenność

• Otrzymanie- wprowadzenie do genu łańcucha ciężkiego genu epitopu i ich ekspresja

Jednołańcuchowe białka wiążące antygen

• Połączenie CDRów łańcuchów lekkich i ciężkich (powstają jednołańcuchowe pIg lub jednołańcuchowe fragmenty Fv)

• Zachowują zdolność wiązania antygenów

• Można łączyć je z toksynami, łatwiej dyfundują między komórki nowotworu litego

• Moiżna łączyć Fv o różnej swoistości - miniciała

• Słabe wiązanie antygenów wykazują też same fragmenty łańcuchów ciążkich a nawet same CDRy

Bariera krew-mózg i prezentacja antygenu

• Limfocyty przedostają się zarówno w stanach fizjologicznych jak i patologicznych

• Wcześniej musi zajść prezentacja antygenów w węzłach chłonnych

• Są w niej luki dla cytokin i leukocytów (wyniosłość pośrodkowa, narząd naczyniowy blaszki krańcowej)

• IL-6 zwiększa jej przepuszczalność, ale bez tego też aktywne limfocyty mogą przechodzić

• Patologia=> stwardnienie rozsiane

• 1. prezentacja w węźle (może być też potrzeba prezentacji antgenu przez komórki śródbłonka naczyniowego bariery)

2. komórki śródbłonka pod wpływem IFN-gamma wytwarzają MHC klasy II i mogą funkcjonować jako APC odbierając antygen ze strony mózgowej od perycytów lub astrocytów)

3. dostanie się aktywnego limfocytu w obręb OUN

4. rozwój reakcji patologicznej

4. limfocyty wydzielające IFN-gamma powodują ekspresję MHC klasy II na komórkach nerwowych. Zachodzi przyciąganie innych komórek układu odpornościowego przez chemokiny wydzielane przez obecne już w mózgu limfocyty, astrocyty, mikroglej.

Pierwotne niedobory odporności

a) z przewagą zaburzeń wytwarzania przeciwciał

-agammaglobulinemia Burtona-brak przeciwciał, 1%limfocytów, poziom T prawidłowy. Nawracające zakażenia dróg oddechowych=>przewlekłe zapalenie zatok, zmiany rozstrzeniowe oskrzeli. Działa obrona przeciwwirusowa oprócz enterowirusom (wielu umiera na enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu). Mutacja w genie Btk kodującym kinazę tyrozynową konieczną do wzrostu ii dojrzewania prekursorów limfocytów B. Terapia Ig

-pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)- mniej IgG, IgA i u połowy IgM. Objawy w każdym wieku- nawracające zakażenia dróg oddechowych, choroby autoimmunizacyjne

-izolowany niedobór IgA- 1/600 urodzeń, IgA<0,05g/l surowicy, nawracające zakażenia dróg oddechowych

b) z przewagą zaburzeń czynności limfocytów T

• zespół DiGeorge'a- spowodowany zaburzeniami organogenezy (czaszki, serca, dużych naczyń, grasicy, przytarczyc) w wyniku delecji na 22 chromosomie. U 20% słabiej aktywne albo mniejsza ilość limfocytów T bo dochodzi do korekcji niedoboru (ektopowy rozwój grasicy)

C) z upośledzeniem odpowiedzi obu typów

-zespół Wiskotta-Aldricha

-ciężkie złożone niedobory odporności (SCID)

D) związane z zaburzeniami czynności komórek żernych

-wrodzone neutropenie

-przewlekła choroba ziarniakowa

-zespół Chediaka-Higashiego

E) niedobory składników dopełniacza

---