Hipotezy patomechanizmu zespołu depresyjnego:

• deficyt neuroprzekaźników

• zaburzenia hormonalne osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy

• zaburzenia neurogenezy

Deficyt neuroprzekaźnika

Zmniejszenie poziomu noradrenaliny i serotoniny w strukturach układu limbicznego

Struktury korowe	Struktury podkorowe
Aktywność ruchowa, procesy zapamiętywania, procesy czuwania i snu, mechanizmy uwagi	nastrój, popędy biologiczne, procesy motywacyjno- emocjonalne, wrażliwość na ból

Skutki: obniżenie nastroju, obniżenie aktywności psychoruchowej, obniżenie motywacji

• Zmiany liczby receptorów ₁ i ₂ w depresji
  Zmniejszenie liczby receptorów ₁ -zakończenia postsynaptyczne: jądro kolankowate boczne wzgórza, pień mózgu, struktury układu limbicznego, podwzgórze, kora mózgu

• Zwiększenie liczby receptorów ₂ -zakończenia presynaptyczne: miejsce sinawe, rogi grzbietowe rdzenia kręgowego

• Prowadzą do niedoczynności neuronów noradrenergicznych.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT_1A- receptory typu , hamujące, rozmieszczone pre- i postsynaptycznie. Presynaptycznie- w jądrach szwu, post- w hipokampie, korze przedczołowej, jądrze ogoniastym, jądrze migdałowatym, gałce bladej.

Depresja: zmniejszenie ich liczby w jądrach podstawy, jądrze migdałowatym, korze przedczołowej układu limbicznego, móżdżku. Zwiększenie w hipokampie.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT₂ (aktywacja fosfolipazy, tylko postsynaptycznie) w korze mózgu, w jądrach podstawy, w hipokampie, w substancji bezimiennej w dolnej powierzchni jądra soczewkowatego.

Depresja: zmniejszenie ich liczby w korze mózgu, korze układu limbicznego. Zwiększenie w jadrach podstawy mózgu, substancji czarnej, hipokampie (tu przedewszystkim).

Rozmieszczenie receptorów 5HT₃ (jonotropowe)

wpływają na uwalnianie innych neuroprzekaźników, jak GABA, dopamina, cholecysteina itp

duża gęstość: area postrema, pasmo samotne w rdzeniu przedłużonym
mała gęstość: kora układu limbicznego, układ limbiczny, hipokamp

Rozmieszczenie receptorów 5HT₄ (aktywują cyklazę adenylanową, postsynaptyczne): w jądrach podstawnych łącznie z substancją czarną, jądro ogoniaste, gałka blada, kora jądra soczewkowatego, hipokamp, kora czołowa i przedczołowa układu limbicznego.

Rozmieszczenie receptorów 5HT₅: jądro migdałowate, móżdżek, kora mózgu, hipokamp, podwzgórze

Rozmieszczenie receptorów 5HT₆: hipokamp (zakręt zębaty), jądro półleżące przegrody, wypustki węchowe, jądro migdałowate

Rozmieszczenie receptorów 5HT₇: wzgórze

Zaburzenia hormonalne osi hormonalnej podwzgórze- przysadka-nadnercza

• uwalnianie glikokortykosterydów - głównie kortyzolu z kory nadnerczy

• glikokortykoliberyna uwalniana z jądra siateczkowatego [?]

Faza wczesna:

wzrost uwalniania glikokortykoliberyny (CRH) → wzrost uwalniania ACTH → wzrost uwalniania kortyzolu

CRH

++

ACTH

++

Kortyzol

Depresja faza początkowa

Faza chroniczna:

upośledzenie ujemnego mechanizmu sprzężenia zwrotnego;Wzrost stężenia kortyzolu we krwi, co prowadzi do hiperkortyzolemii; zaburzenia nastroju, naturalnych biorytmów, mechanizmów pamieci, emocji (strach, niepokój) → zaburzenia naurogenezy dorosłych → obniżenie funcki hipokampa. Następuje atrofia obszarów CA3 hipokampa, hipokamp nie hamuje uwalniania CRH, co prowadzi dodatkowo do zwiększenia stężenia kortyzolu we krwi.

Zwiększenie uwalniania kortyzolu z nadnerczy →zahamowanie uwalniania kortykoliberyny z podwzgórza

Podwzgórze BDNF

ACTH Formacja hipokampa

Kortyzol

Neurogeneza dorosłych

• jest to proces dojrzewania kom. nerwowych u dorosłych

• komórki powstają w strefa podkomorowa komór bocznych mózgu, skąd wędrują do opuszki węchowej

• oraz w zakręcie zebatym od CA₃ hipokampa [?]

• oraz w zakręcie zebatym hipokampa i wędrują do warstwy podziarnistej by przedłużyć aksony formacji CA₃

• powstają z komórek macierzystych: podziały symetryczne, podziały asymetryczne (powodują wzrost ilości komórek progenitorowych)

U osób z depresją dochodzi do zmniejszenia rozmiarów formacji hipokampa.

Zmniejszona aktywacja układów wtórnych przekaźników

Zmniejszona neurotransmisja glikokortykosteroidy BDNF

Hipoteza deficytu neuroprzekaźników

W terapii stosuje się tylko leki redukujące deficyt nauroprzekaźników; wpływ pośrednio na procesy neurogenezy dorosłych.

Leki przeciwdepresyjne- wykazują działanie terapeutyczne w zespołach depresyjnych o co najmniej średnim nasileniu. Lek przewiwdepresyjny powinien łagodzić lub znosić wszystkie podstawowe objawy zespołu depresyjnego: obniżenie nastroju, zahamowanie napędu psychoruchowego, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu.

Leki normalizujace deficyt neuroprzekaźników

1. Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników:

• Selektywne

• Nieselektywne

(z książki, zwrócić uwage na te o innej budowie!)

2. Leki hamujące wychwut zwrotny neuroprzekaźników o działaniu receptorowym:

• Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory noradrenergiczne

• Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory serotoninergiczne

3. Leki o działaniu receptorowym

4. Leki o atypowym mechanizmie działania.

5. Inhibitory MAO:

• Nieselektywne i nieodwracalne IMAO

• Selekywne i odwracalne IMAO

6. Leki normotymiczne.

• Leki normotymiczne I generacji

• Leki normotymiczne II generacji

Leki hamujące zwrotny wychwyt neuroprzekaźników

Wychwyt jest warunkowany obecnoscia białek- transportey dla serotoniny lub noradrenaliny (SERT lub NET). Leki blokują wychwyt przez blokowanie miejsc wiążących. Działanie po 3 tygodniach stosowania. Długotrwała terapia: zmniejszenie liczby receptorów 5HT_1A i ₂ (presynaptyczne); wzrost aktywności neuronów postsynaptycznych:  5HT _1A,  ₁,  5HT₂ i  ₁.

 aktywności cyklazy adenylanowej jest spowodowany bezpośrednim jej aktywowaniem przez leki p/depresyjne oraz jako reakcja rekompensacyjna na spadek liczby receptorów ₁

Aktywacja neurogenezy (wersja1):

cyklaza adenylanowa → cAMP → kinaza białkowa A → czynniki transkrypcyjne → czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego → czynnik neurogenezy

wzrost aktywności fosfolipazy

efekt: aktywacja procesu neurogenezy

Aktywacja neurogenezy (wersja2):

Cyklaza adenylanowa→ cAMP→ PKA fosforyluje CREB
CREB→ BDNF

 aktywacja procesu neurogenezy

Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

trójpierścieniowe	zastosowanie	O innej budowie	zastosowanie
Amitriptylina	Nerwice pourazowe, lęk uogólniony	Minacipran (Ixel)
Klomipramina		Wenlafaksyna (Efectin)	Lęk uogólniony i fobia społeczna
Doksopina
Imipramina	Moczenie nocne u dzieci
Opipramol

TLPD- profil zastosowania klinicznego w depresji

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Epizod depresji o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu	Epizod ciężkiej depresji bez lub z objawami psychotycznymi

Epizod depresyjny
Epizod depresyjny łagodny	Epizod depresyjny ciężki bez lub z objawami psychotycznymi
Epizod depresyjny umiarkowany

Zaburzenia nawracające
Łagodne		Ciężkie bez lub z objawami psychotycznymi
umiarkowane
Uporczywe zaburzenia nastroju (afektywne)- dystymia

Profilaktyka nawrotów zaburzeń depresyjnych
Leki o innej budowie
Milnacipram - zaburzenia afektywne dwubiegunowe (epizod depresji o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, epizod ciężkiej depresji bez lub z objawami psychotycznymi), profilaktyka zaburzeń depresyjnych nawracających łagodnych i ciężkich,

Wenlafaksyna - jw., epizod depresyjny ciężki, leczenie depresji lekoopornych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny SSRI

występują w odmianach enancjomerycznych, w lecznictwie niektóre stosowane jako mieszaniny racemiczne ()

 fluoksetyna	 fluwoksamina	 citalopram
- paroksetyna	+ sertralina	+ escitalopram

Selektywne inhibitory noradrenaliny SNAR [?]
 reboksetyna

Selektywne- profil zastosowania klinicznego w depresji
- zaburzenia afektywne dwubiegunowe
- epizod depresyjny
- zaburzenia depresyjne nawracające
- uporczywe zaburzenia nastroju (afektywne)

Inhibitory wychwytu
serotoniny	Noradrenaliny + Escitalopram
Zespoły depresyjne łagodne i umiarkowane	Ciężkie depresje z lekiem i niepokojem psychoruchowym, z myślami samobójczymi
Leczenie depresji cięzkich tylko w warunkach szpitalnych

Działania niepożądane inhibitorów wychwytu monoamin:

Działanie cholinolityczne (blokowanie receptorów M₁): wysychanie błon śluzowych, zaburzenia oddawania moczu, zaburzenia akomodacja, zaparcia, zaburzenia świadomości, ośrodkowy zespół antycholinergiczny

Milnacipram: zawroty głowy, zmęczenie, lęk, nadmierne pocenie się i uderzenia gorąca, zaburzenia oddawania moczu, rzadziej: zaparcia suchość w jamie ustnej (słabe działanie cholinolityczne), nudności i wymioty.

Wenlafaksyna: bezsenność, zawroty głowy, niepokój psychoruchowy, lęk, nudności zaburzenia potencji.

Selektywne: nudności, wymioty, biegunka; niepokój bezsennośc lęk; zaburzenia seksualne; suchość błon śluzowych, zaparcia tachykardia, zatrzymanie moczu; hipotonia oprtostatyczna; obniżenie progu drgawkowego

Uzależnienie od SSRI
zespół odstawienia pojawia się u 60% osób leczonych. Pojawia się po kilku dniach po zaprzestaniu stosowania, trwa około miesiąca. Wyjątek- fluoksetyna- pojawia się po 1-2 tygodniach i trwa dłużej. Objawy: móżdżkowe (zawroty głowy, niepewność postawy, ataksja), żołądkowo- jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), czuciowe (parestezje, odczuwanie szoku elektrycznego), zaburzenia snu (bezsenność, realistyczne sny), objawy psychologiczne (lęk, płaczliwość, drażliwość), inne (nadreaktywność, depresja, depersonalizacja)

Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny blokujące receptory serotoninergiczne
Nefazodon:
-hamowanie wychwytu zwrotnego 5HT
-blokowanie receptorów 5HT₂
-stosowany długotrwale zmniejsza liczbę receptorów postsynaptycznych 5HT_1A

Trazodon
-słaba blokada wychwytu zwrotnego noradrenaliny (nefazodon)
-działanie blokujące receptory H₁ (trazodon)
-działanie - adrenolityczne i cholinolityczne
terapia depresji ciężkiej, z lękiem, pobudzeniem lub zahamowaniem psychoruchowym.

Działania niepożądane: senność, zmęczenie, bóle, zawroty głowy, hipotonia i hipotonia ortostatyczna, zaburzenia rytmu serca, niewielkie zaburzenia cholinolityczne.
Trazodon- zaburzenia seksualne (spontaniczna, przedłużająca się erekcja)
Nefazodon- uszkodzenia watroby
stosowane w dużych dawkach mogą powodować zaburzenia lękowe (metabolizm wątrobowy do m- chlorofenylopiperazyny)

Leki o działaniu receptorowym

Minaseryna
-antagonista autoreceptorów ₂
-antagonista heteroreceptorów ₂
-antagonista 5HT₂
-antagonista ₁ i H₁ (przeciwlękowe)
-antagonista 5HT₃ (działanie przeciwwymiotne)
-bardzo słaby agonista receptorów M₁ (bardzo słabe działanie cholinolityczne)

Wskazania: epizody umiarkowane z lękiem, niepokojem psychoruchowym oraz zaburzeniami snu; stos. u osób w podeszłym wieku i z chorobami somatycznymi

Mirtazapina: agonista receptorów postsynaptycznych 5HT_1A (nasilenie działań hamujących) reszta jak w minaserynie

Wskazania: umiarkowane i ciężkie epizody, stres pourazowy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenia depresyjne nawracające

Leki o atypowym mechanizmie działania
Tianeptyna- nasilenie wychwytu zwrotnego serotoniny

Leki normotymiczne

I generacja:

• Karmazepina, kwas walproinowy

• spadek uwalniania amin katecholowych, stabilizują uwalnianie neuroprzekaźników

• profilaktyka nawrotów depresji afektywnych dwubiegunowych

II generacja:

• Lamotrygina - modyfikuje działanie kanałów Na+ i Ca2+

• Klozapina, Kwetiapina, Olanzapina - znajdują zastosowanie w leczeniu manii z towarzyszącymi objawami somatycznymi

CRH + ACTH ++ Kortyzol Depresja faza chroniczna

Hipoteza stresu

Hipoteza neurogenezy

--

--

+

-

 aktywnosci fofolipazy przez kinazy zależne od Ca²⁺

5HT_1A

---