Kortykosterydy, kortykosteroidy, glikokortykoidy, glikokortykosterydy, glikokortykosteroidy Zalicza się do nich: kortyzol, kortykosteron, kortyzon.

• Hormony steroidowe kory nadnerczy nie są magazynowane;

• Kortykotropina (ACTH),wydzielana z przedniej części przysadki mózgowej, pobudza ich syntezę i uwalnianie z kory nadnerczy;

• Podwzgórzowy czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) reguluje uwalnianie kortykotropiny, a jego wydzielanie pozostaje pod kontrolą czynników nerwowych i osoczowych glikokortykosteroidów (ujemne sprzężenie zwrotne).

Nadmierne wydzielanie kortykosterydów, względnie nadmierna podaż leków o tym samym działaniu, powoduje hiperkortyzolemię - chorobę nazywaną zespołem Cushinga.

Mechanizm działania

Receptor dla glikokortykosteroidów znajduje się w cytoplazmie w kompleksie z białkami szoku termicznego hsp90/70/56.

Hsp 90 i hsp56 → stabilizują receptor i warunkują transport gliko. z receptorem do jądra komórkowego.

Hsp70 → warunkuje przenikanie kompleksu przez błonę jądra komórkowego. , tzw. substancja pakująca.

Kompleks receptor-ligand wiąże się ze swoistą sekwencją DNA i wpływa na ekspresję odpowiednich genów.

Pobudzają syntezę lipokortyny , która hamuje fosfolipazę A₂, przez co hamuje biosyntezę wszystkich prostaglandyn oraz leukotrienów (czynników prozapalnych) .

Działanie mineralokiortykotropowe.

Działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne, przeciwalergiczne → objawowe!!!

Oddziaływanie na organizm; Działania niepożądane :

1. ↓ilości i syntezy białek

• Zaniki mięśniowe

• Osteoporoza - znaczne obniżenie uwapnienia kości mogące prowadzić nawet do osteoporozy - narażone kobiety po menopauzie i dzieci; ↓ one wchłanianie wapnia w jelitach i ↑ jego wydalanie przez nerki, co powoduje kompensacyjne wydzielanie PTH, resorpcję z kości i wzrost aktywności osteoklastów; hamują aktywność osteoblastów i syntezę osteokalcyny.

• Rozstępy

• Kruchość naczyń i wybroczyny

• ścieńczenie skóry (aż do jej zaniku), zanik błon śluzowych na skutek upośledzenia syntezy kolagenu

wpływ na gospodarkę węglowodanową:

• ↑ ilości glikogenu - przyśpieszenie syntezy glukozy z kwasu pirogronowego i aminokwasów;

• hamują zużycie glukozy w tkankach,

• ↑ glukozy we krwi

• Hiperglikemia, cukrzyca posterydowa

• wpływ na gospodarkę lipidową

• ↑ odkładanie się kwasów w tkance tłuszczowej, lipogeneza

• Zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej - twarz, kark

• w mniejszym stopniu nasilają wydalanie K⁺ i resorpcję Na⁺ i H₂O. ↓ K⁺!!!

• krew

• ↑ erytrocytów, neutrofili (↑ uwalniania ze szpiku, ↓ migracji do tkanek) , trombocytów

• ↓ eozynofile

• Zanik tkanki limfatycznej, ↓ limfocyty, inwolucja grasicy

7. przewód pokarmowy

• ↑ syntezy HCl i pepsyny

• ↓ wytwarzania śluzu

• układ krążenia → ułatwiają presyjne działanie amin katecholowych,↑ receptorów β

• ↑ pobudliwość komórek OUN, → pobudliwość, bezsenność, psychozy

• atrofia kory nadnerczy

• opóźnione gojenie się ran

• ↑ ciśnienia w gałce ocznej → jaskra

• układ oddechowy

• odbudowa prawidłowego nabłonka błony śluzowej

• hamują aktywność fibroblastów

• ↓ przepuszczalność nk, ↓obrzęk - (↓syntezy kinin, uwalniania histaminy)

• ↓wydzielanie śluzu

• Hamują późną i wczesną fazę reakcji alergicznej oraz nadreaktywność oskrzeli

• Glikokortykosteroidy hamują zarówno wczesne (obrzęk,zaczerwienienie, ocieplenie,ból), jak i późne (gojenie się ran, rozplem komórek) reakcje zapalne. Działają na wszystkie typy reakcji zapalnych, bez względu na czynnik wywołujący. Silniej hamują powstawanie odpowiedzi immunologicznej niż rozwiniętą już odpowiedź.

• Hamowanie reakcji takich jak:

• Produkcja cytokin: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFγ i czynników adhezji międzykomórkowej;

• Wytwarzanie prostaglandyn poprzez zahamowanie ekspresji COX-2;

• Uwalnianie histaminy z bazofilów;

• Synteza składników dopełniacza;

• Synteza indukowanego NO;

• Synteza IgG

Wskazania

• Leczenie substytucyjne

• Bezwzględnym wskazaniem do stosowania glikokortykosteroidów jest niedoczynność kory nadnerczy;

• Niedostateczne wydzielanie kortykosteroidów wywołuje chorobę Addisona (osłabienie siły mięśniowej, obniżone ciśnienie tętnicze krwi, depresja, jadłowstręt, utrata masy ciała, hipoglikemia);

• Chory powinien przyjmować leki według jednego ze schematów:

• codziennie rano cała dawka

• 2/3 dawki rano i 1/3 dawki po południu

• co drugi dzień.

• W leczeniu objawowym (pozasubstytucyjnym) wykorzystuje się przede wszystkim przeciwzapalne i przeciwuczuleniowe działanie glikokortykosteroidów; Zastosowania lecznicze tych hormonów możemy podzielić na pilne oraz przewlekłe:

Wskazania pilne	Wskazania przewlekłe
Ostra niewydolność kory nadnerczy	Choroby krwi (niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna)
Wstrząs anafilaktyczny	Choroby układu chłonnego (ziarnica złośliwa, chłoniaki)
Wstrząs septyczny	Choroby autoimmunologiczne (RZS, toczeń trzewny)
Obrzęk głośni	Choroby alergiczne (katar sienny)
Obrzęk mózgu	Choroby układu krążenia (choroba reumatyczna, zapalenie osierdzia)
Przełom tarczycowy (hipermetaboliczny)	Choroby układu pokarmowego i wątroby (przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, Choroba Crohna)
Stan astmatyczny	Choroby układu oddechowego (sarkoidoza, śródmiąższowe zapalenie płuc)
Śpiączka hipoglikemiczna	Choroby układu endokrynnego (zapalenia tarczycy, stany hipoglikemiczne)
Aspiracyjne zapalenie płuc	Choroby układu nerwowego (stwardzienie rozsiane, zapalenie opon mózgowych)
Neurologiczne powikłania w przebiegu chorób zakaźnych	Choroby skóry (pęczerzyca, łuszczyca)

Farmakokinetyka

• Drogi podawania

• Ogólnie:

• doustnie,

• dożylnie,

• domięśniowo,

• inhalacje.

• Miejscowo:

• dostawowo,

• okołogałkowo,

• na skórę;

• Łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego;

• Metabolizm do form nieaktywnych odbywa się w wątrobie;

• Wydalane głównie z moczem, w mniejszym stopniu z żółcią

P/wskazania

Do kortykoterapii ze wskazań pilnych przeciwskazań nie ma !!!

Przeciwskazania rozpatrujemy indywidualnie, kierujemy się stopniem nasilenia procesu chorobowego

• niewydolność nerek

• osteoporoza

• cukrzyca (nie stosować deksametazonu!)

• wrzód żołądka, dwunastnicy

• ciążą

• ogólne i ogniskowe zakażenia bakteryjne

• nadciśnienie

• w gruźlicy (stosuje się osłonę tuberkulotatyczną)

• choroby zakaźne (razem z chemioterapeutykami)

Szczególnie niebezpieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów w:

• zakażeniach grzybiczych

• opryszczce rogówki i powiek

• w ocznym połpaścu

• w ostrych psychozach

Interakcje

1. ↓ działanie leków p/zakrzepowych i doustnych p/cukrzycowych

2. stosowane razem z NLPZ ↑ ryzyka krwawienia z pp

3. ↑ działanie glikozydów nasercowych, ze względu na utratę potasu

4. na skutek indukowania enzymów barbiturany, fenytoina, rifampicyna ↓ działanie glikok.

5. Doustne leki antykoncepcyjne, ketokonazol, erytromycyna hamują metabolizm glikokortykosteroidów




1) Wprowadzenie wiązania podwójnego (Δ₁) do pierścienia A, zwiększa siłę działania glikokortykosteroidowego i obniża o 30% niepożądane działanie mieneralogenne;

2) Wprowadzenie atomu fluorowca w pozycję 9α powoduje zwiększenie siły działania glikokortykosteroidowego i jeszcze większy wzrost siły działania mineralogennego;

3) Wprowadzenie atomu fluorowca w pozycję 6α wykazuje taki sam efekt jak 2) jednak ten efekt jest słabszy;

4) Wprowadzenie atomu grupy metylowej w pozycję 6α nasila działanie przeciwzapalne i zmniejsza wpływ na gospodarkę mineralną.

5) Wprowadzenie grupy hydroksylowej w pozycję 16α eliminuje działanie mineralogenne, ale równocześnie zmniejsza siłę działania glikokortykosteroidowego;

6) Wprowadzenie grupy metylowej w pozycję 16β zwiększają siłę działania glikokortykosteroidowego i eliminują działanie mineralogenne; Wprowadzenie grupy metylowej w pozycję 16α daje podobny ale słabszy efekt;

7) Estryfikacja grup hydroksylowych (monoestry, diestry, acetonidy, itd…) w pozycjach 17 lub 21 powoduje powstanie nieaktywnych proleków, które w ustroju wolno ulegają hydrolizie przedłużając efekt działania tych leków;

Liczne syntetyczne glikokortykosteroidy wykazują bardzo silne działanie i przeznaczone są do stosowania miejscowego. Dlatego od leków tych wymaga się trudnej resorpcji (z miejsca podania do krążenia ogólnego = mniejsze efekty uboczne) i braku działania systemowego.

Podział ze względu na czas działania:

• krótkodziałające (czas hamowania wydzielania ACTH po pojedynczej dawce nie przekracza 12h):

• hydrokortyzon, kortyzon, prednizon, prednizolon, metolprednizolon;

• o pośrednim czasie działania (czas hamowania wydzielania ACTH po pojedynczej dawce wynosi12-36 h):

• triamcynolon, parametazon

• długodziałające (czas hamowania wydzielania ACTH po pojedynczej dawce przekracza 36 h):

• deksametazon, betametazon.

Długotrwałe (zwykle dłuższe niż 2 tygodnie) podawanie glikokortykosteroidów wymaga ostrożnego, stopniowego ich odstawiania. Nagłe przerwanie terapii może spowodować ostrą niewydolność kory nadnerczy, która może prowadzić nawet do śmierci.

W celu uniknięcia, a przynajmniej zminimalizowania hamowania osi przysadka-nadnercza w czasie kortykoterapii ze wskazań pozasubstytucyjnych zaleca się:

·      podawanie hormonów w jednorazowej dawce dobowej rano (ok. godz. 8) co naśladuje naturalny dobowy rytm wydzielania hormonów kory nadnerczy

·      po uzyskaniu poprawy GS odstawia się stopniowo. Szybkość odstawiania zależy od wysokości stosowanych dawek i długości leczenia GS.

·      jeśli tylko jest to możliwe objawy chorobowe należy kontrolować przy zastosowaniu najmniejszych skutecznych dawek podawanych miejscowo, co zmniejsza działania ogólnoustrojowe GS (np. stosowanie GS wziewnych w astmie oskrzelowej).




• Naturalne:

• Kortyzol

• Kortyzon

• Delta-pochodne:

• Prednizon

• Prednizolon

• Metyloprednizolon

• Jedno-fluoro-pochodne:

• Triamcinolon

• Parametazon

• Deksametazon

• Betametazon

• Fluorohydrokortyzon

• Dwu-fluoro-pochodne:

• Flucinolon

• Flumetazon

• Klobetazol








• Najsilniejsze działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, a także hamujące czynność podwzgórza i przysadki wywierają deksametazon i betametazon (nie podawać długotrwale)

• Hydrokortyzon i kortyzon stosowane są w leczeniu substytucyjnym niedoczynności kory nadnerczy. Hemibursztynian hydrokortyzonu stosuje się powszechnie dożylnie lub rzadziej domięśniowo ze wskazań doraźnych

• Prednizon i prednizolon stosuje się doustnie (łatwo się wchłaniają). Mają krótki czas działania depresyjnego na układ podwzgórze-przysadka i jedynie bardzo słabe działanie mineralosteroidowe. Prednizolon stosowany jest u pacjentów z uszkodzonym miąższem wątroby.

• Triamcynolon nie pobudza apetytu, nie wywołuje otyłości, działa katabolitycznie, powoduje zaniki mięśni

• Deflazakort - krótko hamuje czynność podwzgórza i przysadki, ma słabszy wpływ niż inne glikokortykoidosteroidy na gospodarkę węglowodanową i wapniową i w mniejszym stopniu wpływa na powstawanie osteoporozy

• Fludrokortyzon - wykazuje silne, podobne do aldosteronu, działanie na gospodarkę mineralną. Podaje się go doustnie w niedoczynności kory nadnerczy i hipotensji ortostatycznej. Przedawkowanie fludrokortyzonu powoduje obrzęki, hipernatremię i nadciśnienie tętnicze.

Glikokortykosteroidy w terapii dermatologicznej

• Kortykosteroidy dobrze penetrują do skóry.

• Stanowią jedną z najważniejszych grup leków stosowanych w terapii dermatologicznej w odniesieniu do:

• chorób alergicznych różnorodnych schorzeń zapalnych

• autoimmunologicznych bądź proliferacyjnych

• Słabe kortykosteroidy
  Hydrokortyzon 0,5% i 1,0%
  Octan hydrokortyzonu 1,0%
  Metyloprednizolon 0,25%
  Deksametazon 0,1-0,2%
  Acetonid fluocinolonu 0,0025%




---