Metabolizm kwasów tłuszczowych
Kwasy tłuszczowe pełnią cztery podstawowe funkcje fizjologiczne: (1) są składnikami budulcowymi glicerofosfolipidów i sfingolipidów, (2) uczestniczą w kowalencyjnej modyfikacji białek, (3) są materiałem energetycznym (rozpad triacylogliceroli prowadzi do uwolnienia energii), (4) pochodne kwasów tłuszczowych są hormonami i wtórnymi przekaźnikami informacji.
Kwas tłuszczowy składa się z łańcucha węglowodorowego i grupy karboksylowej (Ryc. 1). Większość naturalnie występujących kwasów tłuszczowych zawiera parzystą liczbę atomów węgla, gdyż powstają z dwuwęglowych cząsteczek acetylo-CoA. Kwasy tłuszczowe tworzą nierozgałęziony łańcuch, w którym występuje zazwyczaj od 14 do 24 atomów węgla, przy czym najczęściej występujące kwasy tłuszczowe zawierają 16 lub 18 atomów węgla. W kwasach tłuszczowych nasyconych nie ma wiązań podwójnych między atomami węgla i wszystkie atomy węgla w łańcuchu są nasycone atomami wodoru. W kwasach tłuszczowych jednonienasyconych występuje tylko jedno wiązanie podwójne, natomiast kwasy tłuszczowe wielonienasycone zawierają dwa lub więcej wiązań podwójnych. Wiązania te oddzielone są przez co najmniej jedną grupę metylenową. Atomy węgla w łańcuchu kwasu numerujemy zaczynając od węgla karboksylowego. Wzory chemiczne wybranych kwasów tłuszczowych i krótką ich charakterystykę przedstawiono w Tabeli 1.
Właściwości kwasów tłuszczowych zależą przede wszystkim od długości łańcucha i stopnia nienasycenia. Kwasy tłuszczowe są tym bardziej płynne, im ich łańcuchy są krótsze i bardziej nienasycone.
Rozpad kwasów tłuszczowych (?-oksydacja)
Rozpad kwasów tłuszczowych polega na utlenianiu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, czemu towarzyszy wytwarzanie ATP. Nazwa ?-oksydacja stosowana jest alternatywnie dla rozpadu kwasów tłuszczowych i wywodzi się stąd, że w procesie tym dochodzi do rozszczepiania wiązania między atomami węgla ?(2) i ?(3) znajdującego się w łańcuchu kwasu tłuszczowego. W ?-oksydacji kwasy tłuszczowe przekształcone są w pochodne w postaci acylo-CoA, z których następnie od końca łańcucha acylowego są usuwane dwuwęglowe jednostki acetylo-CoA. W procesie tym powstają FADH2 i NADH. Acetylo-CoA może zostać skierowany do cyklu kwasu cytrynowego, co umożliwia dalsze wytwarzanie FADH2 i NADH. FADH2 i NADH są następnie utleniane przez łańcuch transportu elektronów, co prowadzi do powstania ATP.
Rozpad kwasów tłuszczowych zachodzi w cytosolu komórek prokariotycznych i w matriks mitochondrialnej komórek eukariotycznych. Zanim jednak dojdzie do rozpadu kwasu tłuszczowego, musi on najpierw w reakcji z udziałem ATP zostać przekształcony w aktywny metabolit, który może reagować z enzymami uczestniczącymi w dalszym jego metabolizmie. Reakcja ta jest jedyną reakcją, która wymaga energii gromadzonej w ATP, w całym procesie rozpadu kwasów tłuszczowych. Katalizowana jest ona przez syntetazę acylo-CoA (tzw. tiokinaza kwasów tłuszczowych), która umiejscowiona jest na zewnętrznej błonie mitochondrialnej.
O
II
R-COO- + ATP + HS-CoA ? R-C-S-CoA + AMP + PPi .
Reakcja ta jest nieodwracalna.
Dokładny przebieg aktywacji kwasu tłuszczowego i powstawania acylo-CoA przedstawiono na Rycinie 2.
Cząsteczki acylo-CoA o krótkich i średnio długich łańcuchach (do 10 atomów węgla) łatwo przenikają przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. Jednakże przejście cząsteczki acylo-CoA o dłuższych łańcuchach przez wewnętrzną błonę wymaga udziału specyficznego mechanizmu transportu. Aktywowane kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach przekraczają wewnętrzną błonę po sprzężeniu z polarną cząsteczką karnityny (Ryc. 3). Reakcja sprzęgania katalizowana jest przez enzym umiejscowiony na zewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrialnej (acylotransferaza karnitynowa I) i polega na usunięciu CoA oraz zastąpieniu go cząsteczką karnityny I. Dopiero reszty acylowe po sprzężeniu z karnityną transportowane są do mitochondrium przez translokazę karnityna/acylokarnityna (spełniającą rolę nośnika). W matriks mitochondrialnej cząsteczki karnityny są uwalniane, czemu towarzyszy przeniesienie grupy acylowej z powrotem na CoA (Ryc. 4). Reakcję tę katalizuje acylotransferaza karnitynowa II, znajdująca się na wewnętrznej błonie mitochondrialnej od strony matriks.
Etapy rozpadu kwasów tłuszczowych (?-oksydacja) pokazana na Rycinie 5:
1. Utlenianie acylo-CoA przez FAD do trans-delta2-enoilo-CoA (przez dehydrogenazę acylo-CoA)
2. Uwodnienie trans-delta2-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-CoA (przez hydratazę enoilo-CoA)
3. Utlenianie 3-hydroksyacylo-CoA przez NAD+ do 3-ketoacylo-CoA (przez dehydrogenazę 3-hydroksyacylo-CoA)
4. Tioliza (rozczepienie) 3-ketoacylo-CoA przez drugą cząsteczkę CoA z wytworzeniem acylo-CoA skróconego o dwa węgle (przez ketotiolazę).
Rozpad poszczególnych kwasów tłuszczowych obejmuje więc powtarzające się sekwencje czterech reakcji: utlenianie (przez FAD), uwodnienie, utlenianie (przez NAD) i tioliza. Reakcje te tworzą cykl degradacji kwasu tłuszczowego, a ich skutkiem jest kolejne usuwanie jednostek dwuwęglowych w postaci acetylo-CoA z końca łańcucha kwasu tłuszczowego. Cząsteczka skróconego acylo-CoA podlega dalszym obrotom cyklu ?-oksydacji, aż do ostatniego obrotu, w którym acylo-CoA z czterema atomami węgla jest rozszczepiony na dwie cząsteczki acetylo-CoA. Ponieważ acetylo-CoA może być utleniany do dwutlenku węgla i wody w cyklu kwasu cytrynowego, który przebiega również w mitochondriach, zachodzi całkowite utlenienie kwasów tłuszczowych. Sumaryczna reakcja ?-oksydacji kwasu palmitynowego jest następująca:
(16 atomów C) (8 x 2 atomy C)
palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7Co-A + 7H2O 8acetylo-CoA + 7FADH2 +
+ 7NADH + 7H+ .
Wydajność energetyczna ?-oksydacji kwasu palmitynowego
Całkowity rozpad cząsteczki kwasu palmitynowego w procesie ?-oksydacji prowadzi do powstania 28 cząsteczek ATP w wyniku utleniania powstających w cyklu cząsteczek FADH2 i NADH oraz 80 cząsteczek ATP pochodzących z rozkładu acetylo-CoA w cyklu kwasu cytrynowego. Jednak aktywacja kwasu palmitynowego do acylo-CoA (palmitoilo-CoA) przed rozpoczęciem jego rozpadu wymaga zużycia każdorazowo dwu wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych. Wydajność energetyczna netto wynosi więc 106 cząsteczek ATP.
?-oksydacja kwasów tłuszczowych nienasyconych
Utlenianie kwasów tłuszczowych nienasyconych przebiega zmodyfikowanym szlakiem ?-oksydacji. Do utleniania kwasów nienasyconych niezbędne są dwa dodatkowe enzymy: izomeraza i reduktaza. Izomeraza przekształca wiązanie cis-?3 w wiązanie podwójne trans-?2 i powstaje w ten sposób trans-?2 -enoilo-CoA. Wszystkie następne reakcje są takie same jak podczas utleniania kwasów tłuszczowych nasyconych, gdyż w każdym obrocie cyklu ?-oksydacji trans-?2 -enoilo-CoA jest normalnym substratem (Ryc. 6).
Drugi dodatkowy enzym - reduktaza 2,4-dienoilo-CoA, jest potrzebny do utleniania kwasów tłuszczowych wielonienasyconych zawierających podwójne wiązania przy parzystych atomach węgla. Reduktaza 2,4-dienoilo-CoA przekształca powstały w wyniku działania dehydrogenazy acylo-CoA, 2,4-dienoilowy związek pośredni w cis-?3-enolio-CoA. Związek ten jest z kolei przekształcony przez izomerazę w formę trans-?2, która jest normalnym intermediatem w procesie ?-oksydacji (Ryc. 6).
Wydajność energetyczna ?-oksydacji kwasów tłuszczowych nienasyconych
?-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych prowadzi do powstania nieco mniejszej liczby cząsteczek ATP niż w przypadku rozpadu kwasów tłuszczowych nasyconych. Wynika to z faktu, że degradacja nienasyconych kwasów tłuszczowych wymaga udziału dodatkowych reakcji, które zużywają NADH lub stanowią obejście reakcji wytwarzających FADH2.
?-oksydacja kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla
Kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie atomów węgla (występujące stosunkowo rzadko w przyrodzie) ulegają również ?-oksydacji, tak samo jak kwasy tłuszczowe z parzystą liczbą atomów węgla. Różnica polega jedynie na tym, że w końcowej reakcji ?-oksydacji pięciowęglowy związek przejściowy w postaci acylo-CoA jest rozszczepiany na cząsteczkę propionylo-CoA (posiadającą 3 atomy węgla) i cząsteczkę acetylo-CoA (posiadającą 2 atomy węgla). Następnie propionylo-CoA ulega przemianie w bursztynylo-CoA i w tej formie wchodzi do cyklu kwasu cytrynowego.
Powstawanie ciał ketonowych
Nadmiar acetylo-CoA powstającego w wyniku ?-oksydacji kwasów tłuszczowych jest przekształcany w acetooctan i D-3-hydroksymaślan. Związki te oraz aceton są nazywane ciałami ketonowymi (Ryc. 7). Powstawanie acetooctanu z acetylo-CoA obejmuje trzy etapy. Dwie cząsteczki acetylo-CoA łączą się tworząc acetoacetylo-CoA w reakcji katalizowanej przez 3-ketotiolazę. Następnie acetoacetylo-CoA reaguje z kolejną cząsteczką acetylo-CoA i z wodą, tworząc 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA, który jest rozszczepiany na acetylo-CoA i acetooctan. Ponadto w matriks mitochondrialnej acetooctan w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 3-hydroksymaślanu, ulega redukcji do 3-hydroksymaślanu. Acetooctan i D-3-hydroksymaślan powstają w wątrobie i stanowią alternatywny materiał energetyczny zużywany przez mózg w warunkach głodu lub w stanie cukrzycy.
Synteza kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych nie jest odwróceniem rozkładu tych związków i stanowi szereg nowych reakcji. Podstawowe różnice między syntezą i rozpadem kwasów tłuszczowych są następujące:
- Synteza kwasów tłuszczowych ma miejsce w cytosolu komórek prokariotycznych i eukariotycznych, natomiast ich rozpad zachodzi w mitochondriach komórek eukariotycznych
- W syntezie kwasów tłuszczowych związkiem redukującym jest NADPH, natomiast w ?-oksydacji w utlenianiu bierze udział NAD+ i FAD
- Podczas syntezy kwasy tłuszczowe są kowalencyjnie związane z grupą hydrosulfinową białkowego nośnikia grup acylowych (ACP, ang. acyl carrier protein), natomiast podczas rozpadu wiążą się z CoA
- Poszczególne aktywności enzymatyczne przeprowadzające syntezę kwasów tłuszczowych u wyższych organizmów występują w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym nazywanym syntazą kwasów tłuszczowych. W cyklu ?-oksydacji poszczególne aktywności enzymatyczne są związane z odrębnymi enzymami
- Synteza kwasów tłuszczowych obejmuje kolejne kondensacje jednostek dwuwęglowych w postaci acetylo-CoA, prowadzące do powstania długich łańcuchów węglowodorowych.
Ponieważ synteza kwasów tłuszczowych przebiega w cytosolu, powstały z pirogronianu acetylo-CoA musi zostać przetransportowany z mitochondriów do cytosolu. Wewnętrzna błona mitochondrialna jest nieprzepuszczalna dla acetylo-CoA, ulega on więc najpierw kondensacji ze szczawiooctanem, tworząc cytrynian, który łatwo przenika przez błonę mitochondrialną. W cytosolu cytrynian ulega rozszczepieniu przez liazę cytrynianową zależną od ATP, co umożliwia odtworzenie cząsteczki acetylo-CoA, który jest niezbędny do syntezy kwasów tłuszczowych (Ryc. 8).
Decydującym etapem w syntezie kwasów tłuszczowych jest tworzenie malonylo-CoA, powstającego w wyniku karboksylacji acetylo-CoA. W reakcji tej wykorzystywany jest CO2 w postaci wodorowęglanu HCO3-. Syntezą malonylo-CoA katalizuje karboksylaza acetylo-CoA, zawierająca biotynę jako grupę prostetyczną, co stanowi wspólną cechą enzymów wiążących CO2 (Ryc. 9 i 10). Reakcja karboksylacji jest nieodwracalna, a w jej przebiegu dochodzi do hydrolizy cząsteczki ATP.
Etapy elongacji w syntezie kwasów tłuszczowych obejmują związki przejściowe połączone z końcową grupą tiolową fosfopantoteiny, która stanowi reaktywne ugrupowanie w ACP (Ryc. 11). Fosfopantoteina stanowi także reaktywne ugrupowanie w CoA. Dzięki aktywności transacylazy acetylowej i transacylazy malonylowej zostają utworzone odpowiednio acetylo-ACP i malonylo-ACP, które podlegają dalszym etapom syntezy kwasów tłuszczowych.
W każdym obrocie cyklu elongacji w syntezie kwasów tłuszczowych można wyróżnić cztery etay:
1. Kondensacja acetylo-ACP (2 atomy C) i malonylo-ACP (3 atomy C) prowadzi do powstania acetoacetylo-ACP (4 atomy C), czemu towarzyszy uwolnienie ACP i CO2
2. Redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP wykorzystująca jako czynnik redukujący NADPH
3. Odwodnienie (dehydratacja) D-3-hydroksybutyrylo-ACP do krotonylo-ACP, czyli trans-?2-enoilo-ACP
4. Redukcja krotonylo-ACP prowadzącą do powstania butyrylo-ACP. Reduktorem jest tutaj ponownie NADPH.
Kolejne obroty cyklu elongacji prowadzą do dołączenia kolejnych dwuwęglowych jednostek z malonylo-ACP do rosnącego łańcucha węglowodorowego, aż do momentu powstania kwasu palmitynowego (16 atomów węgla). Dalsza elongacja kwasów tłuszczowych (> 16 atomów węgla) przebiega na cytoplazmatycznej powierzchni gładkiego retikulum endoplazmatycznego. Całkowita reakcja syntezy kwasu palmitynowego jest następująca:
(8 ? 2 atomy C) (16 atomów C)
8acetylo-CoA + 7ATP + 14NADPH + 6H+ ? kwas palmitynowy + 14NADP+ + 8CoA +
+ 6H2O + 7ADP + 7Pi .
Dokładny przebieg syntezy kwasów tłuszczowych przedstawiono na Rycinie 12.
W przypadku syntezy kwasów tłuszczowych nienasyconych u eukariotów, gładkie retikulum endoplazmatyczne zawiera enzymy tworzące wiązania podwójne w cząsteczkach acylo-CoA. Wiązania te powstają dzięki reakcji utleniania wykorzystującej tlen cząsteczkowy. Reakcja ta jest katalizowana przez związany z błoną kompleks trzech enzymów: reduktazy cytochromu b5 zależnej od NADH, cytochromu b5 i desaturazy. Całkowite równanie przebiega następująco:
nasycony acylo-CoA + NADH + H+ + O2 ? jednonienasycony acylo-CoA + NAD+ + 2H2O.
Wprowadzenie więcej niż jednego wiązania podwójnego w kwas tłuszczowy wymaga kolejnych powtórzeń omawianej reakcji.
W organizmach ssaków nie występują enzymy zdolne do tworzenia w łańcuchach kwasów tłuszczowych wiązań podwójnych w położeniu dalszym niż przy węglu w pozycji 9, więc nie są zdolne do syntezy linolanu (18:2, ?9, 12) i linolenianu (18:3, ?9, 12, 15). Linolan i linolenian są dla ssaków niezbędnymi (egzogennymi) kwasami tłuszczowymi i dlatego muszą być dostarczane w diecie pokarmowej. Te dwa kwasy tłuszczowe nienasycone stanowią punkt wyjścia w syntezie innych kwasów tłuszczowych nienasyconych np. arachidonianu, który jest prekursorem kilku ważnych biologicznie cząstek, m.in. tzw. eikozanoidów.
Charakterystyka eikozanoidów
Kwas arachidonowy (kwas 5, 8, 11, 14 -eikozatetraenowy; ?6, C20:4, ?5, 8, 11, 14), dwudziestowęglowy kwas tłuszczowy o 4 podwójnych wiązaniach jest prekursorem eikozanoidów, do których należą: prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany i leukotrieny (Ryc. 13). Wszystkie te związki zbudowane są z 20 atomów węgla. Nazwa eikozanoidy pochodzi od greckiego słowa eikosi oznaczającego dwadzieścia. Eikozanoidy często nazywane są też hormonami lokalnymi, ponieważ mają krótki okres półtrwania, w związku z tym zmieniają one aktywność tylko tych komórek, w których są syntetyzowane oraz komórek sąsiednich.
Prostaglandyny są 20-węglowymi kwasami tłuszczowymi zawierającymi pierścień 5-węglowy. Główna klasa prostaglandyn jest oznaczona symbolami od PGA do PGI, a dolny indeks oznacza liczbę wiązań pomiędzy atomami węgla poza pierścieniem. Prostaglandyny zawierające 2 wiązania podwójne, np. PGF2, są pochodnymi kwasu arachidonowego.
Prostacyklina i tromboksany są związkami pokrewnymi, które powstają z prostaglandyn z udziałem syntazy prostacykliny i syntetazy tromboksanów. Kwas arachidonowy może ulec przekształceniu także do leukotrienów z udziałem lipooksygenazy. Leukotrieny charakteryzują się obecnością 3 sprzężonych wiązań podwójnych, stąd pochodzi ich nazwa.
Przemiana kwasu arachidonowego i synteza eikozanoidów może przebiegać w różnych komórkach, m. in. w granulocytach obojętnochłonnych, eozynofilach, monocytach, makrofagach, limfocytach, komórkach nabłonka, pneumocytach, płytkach krwi i niektórych komórkach nowotworowych. Dokładny metabolizm kwasu arachidonowego w płytkach krwi przedstawiono na Rycinie 14.
Ważnym inhibitorem przemiany arachidonianu jest aspiryna (kwas acetylosalicylowy), która hamuje nieodwracalnie aktywność cyklooksygenazy poprzez acetylację grupy hydroksylowej specyficznej reszty seryny tego enzymu (Ryc. 15). Dlatego też aspiryna jest silnym czynnikiem przeciwzapalnym i antypłytkowym.
Regulacja syntezy kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych jest regulowana zarówno przez mechanizmy krótkoterminowe, jak i długoterminowe. Do syntezy kwasów tłuszczowych dochodzi wtedy, gdy węglowodany i energia są obecne w dużych ilościach, natomiast brakuje kwasów tłuszczowych. W regulacji syntezy kwasów tłuszczowych odgrywa istotną rolę etap katalizowany przez karboksylazę acetylo-CoA, która katalizuje utworzenie malonylo-CoA. Karboksylaza acetylo-CoA jest enzymem allosterycznym, który jest aktywowany przez cytrynian, a hamowany przez palmitoilo-CoA. Również hormony (glukagon, adrenalina czy insulina) mogą regulować syntezę kwasów tłuszczowych. Karbokysalaza acetylo-CoA może być regulowana nie tylko allosterycznie, ale także hormonalnie. Insulina aktywuje karboksylazę acetylo-CoA w krótkim czasie przez defosforylację i na dłuższą metę przez indukcję syntezy tego enzymu. Natomiast glukagon i adrenalina mają przeciwstawne działanie w stosunku do insuliny. Dokładny mechanizm regulacji aktywności karboksylazy acetylo-CoA przedstawiono na rycinie 16.
Metabolizm triacylogliceroli
Triacyloglicerole składają się z trzech łańcuchów kwasów tłuszczowych połączonych wiązaniami estrowymi z glicerolem, stanowiącym szkielet cząsteczki. Proste triacyloglicerole zawierają trzy identyczne kwasy tłuszczowe, natomiast mieszane triacyloglicerole - dwa lub trzy różne kwasy tłuszczowe (Ryc. 17). Dla człowieka triacyloglicerole stanowią główny magazyn paliwa (skondensowanej energii) i podstawowy lipid zawarty w diecie pokarmowej. Ich właściwości hydrofobowe sprawiają, że są one nierozpuszczalne w wodzie i gromadzone są w cytoplazmie wyspecjalizowanych komórek nazywanych komórkami tłuszczowymi (adipocyty). Komórki te są wyspecjalizowane w syntezie i magazynowaniu triacylogliceroli, a także w ich uruchomieniu w formie cząsteczek paliwowych. Triacyloglicerole są transportowane przez krew do innych tkanek w postaci lipidowo-białkowych cząsteczek nazywanych lipoproteinami.
Synteza triacylogliceroli
Triacyloglicerole są syntetyzowane z cząsteczek acylo-CoA i 3-fosfoglicerolu powstającego z fosfodihydroksyacetonu, będącego związkiem przejściowym glikolizy. W wyniku połączenia cząsteczek acylo-CoA z 3-fosfoglicerolem powstaje (w wyniku działania acetylotransferazy 3-fosfoglicerolowej) najpierw kwas lizofosfatydowy, który następnie reaguje z kolejną cząsteczką acylo-CoA, co prowadzi do wytworzenia kwasu fosfatydowego. Usunięcie grupy fosforanowej z kwasu fosfatydowego powoduje utworzenie diacyloglicerolu (DAG), ulegającego dalszej acetylacji do triacyloglicerolu. Dokładny przebieg procesu syntezy triacylogliceroli przedstawiono na Rycinie 18. W syntezie triacylogliceroli uczestniczy ATP. Siłę napędową reakcji stanowi hydroliza wysokoenergetycznych wiązań tioestrowych łączących część acylową z CoA.
Rozpad triacylogliceroli
Pierwszym krokiem wykorzystania tłuszczu zmagazynowanego i zawartego w pokarmie, jako źródła energii jest prowadzona przez lipazy hydroliza triacylogliceroli. Enzymy te katalizują uwolnienie trzech kwasów tłuszczowych ze szkieletu glicerolowego. Kwasy tłuszczowe są następnie rozkładane na drodze ?-oksydacji, czemu towarzyszy uwolnienie energii w formie ATP (Ryc. 19). Szkielet glicerolowy jest także wykorzystywany; ulega on przekształceniu w fosfodihydroksyaceton, który stanowi związek przejściowy glikolizy. Przekształcenie to wymaga udziału dwóch enzymów: kinazy glicerolowej i dehydrogenazy 3-fosfoglicerolowej. Kinaza glicerolowa zużywając ATP katalizuje reakcję ufosforylowania glicerolu do 3-fosfoglicerolu. Natomiast dehydrogenaza 3-fosfoglicerolowa bierze udział w tworzeniu fosfodihydroksyacetonu (Ryc. 20).
Regulacja metabolizmu triacylogliceroli
Regulacja metabolizmu triacylogliceroli odbywa się na etapie, w którym bierze udział lipaza kontrolowana przez cAMP. Odbywa się to w ten sposób, że różne hormony - glukagon, adrenalina czy noradrenalina wiążą się z receptorem na powierzchni komórki tłuszczowej i poprzez aktywację cyklazy adenylanowej zwiększają stężenie cAMP w tych komórkach. cAMP stanowi allosteryczny aktywator kinazy białkowej zależnej od cAMP. Kinaza ta fosforyluje lipazę, co prowadzi do jej aktywacji i w konsekwencji do uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krwi. Wpływ insuliny jest natomiast odwrotny, ponieważ obniża ona poziom cAMP, co indukuje defosforylację i w konsekwencji zahamowanie aktywności lipazy, czyli insulina stymuluje tworzenie triacylogliceroli (Ryc. 21).
Metabolizm glicerofosfolipidów
Składnikiem alkoholowym glicerofosfolipidów jest glicerol, którego dwie grupy hydroksylowe zestryfikowane są kwasami tłuszczowymi (w pozycji pierwszej - kwas tłuszczowy nasycony, w pozycji drugiej - kwas tłuszczowy nienasycony). Natomiast do trzeciej grupy hydroksylowej jest przyłączona reszta kwasu fosforowego. Do reszty tej mogą być dołączone różne związki chemiczne, np. cholina i powstaje wtedy fosfatydylocholina. Wymiana choliny na aminoalkohol (etanoloaminę) prowadzi do wytworzenia fosfatydyloetanoloaminy, na aminokwas (serynę) wówczas tworzy się fosfatydyloseryna. Przez wymianę choliny na trójwodorotlenowy alkohol (glicerol) powstaje fosfatydyloglicerol, na sześciowodorotlenowy alkohol (inozytol) fosfatydyloinozytol i wreszcie na atom wodoru - kwas fosfatydowy (najprostszy glicerofosfolipid) (Ryc. 22).
Synteza glicerofosfolipidów
Glicerofosfolipidy mogą być syntetyzowane w różny sposób. Jedna z dróg syntezy de novo rozpoczyna się od utworzenia cytydynodiacyloglicerolu (CDP-diacyloglicerol) z kwasu fosfatydowego i cytydynotrifosforanu (CTP). Zaktywowany fosfatydyl stanowiący część cząsteczki kwasu fosfatydowego reaguje następnie z grupą hydroksylową polarnego alkoholu np. seryny, co prowadzi do powstania fosfatydyloseryny (Ryc. 23). Podobnie powstaje fosfatydyloinozytol, utworzony w wyniku przeniesienia grupy fosforanu diacyloglicerolu z cząsteczki CDP-diacyloglicerolu na cząsteczkę inozytolu. Inne glicerofosfolipidy - fosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloamina mogą powstawać na drodze syntezy de novo w wyniku przeniesienia fosfocholiny lub fosfoetanoloaminy z CDP-choliny lub CDP-etanoloaminy na cząsteczkę diacyloglicerolu. Reakcja ta odbywa się w retikulum endoplazmatycznym z udziałem fosfotransferazy. Ponadto w wyniku dekarboksylacji fosfatydyloseryny przy udziale dekarboksylazy (obecnej w mitochondriach) może powstać fosfatydyloetanoloamina. Natomiast metylacja fosfatydyloetanoloaminy przy udziale metylotransferaz może prowadzić do syntezy fosfatydylocholiny.
Rozkład glicerofosfolipidów
Glicerofosfolipidy są hydrolizowane przez fosfolipazy. Enzymy te klasyfikujemy ze względu na wiązanie, które hydrolizują w cząsteczce glicerofosfolipidów. Na tej podstawie możemy wyróżnić fosfolipazę A1, A2, C i D. Fosfolipazy A1 i A2 odłączają kwasy tłuszczowe w szkielecie glicerolowym, w wyniku czego powstają lizofosfolipidy. Fosfolipazy C i D katalizują hydrolizę glicerofosfolipidów do dwuglicerydów i kwasu fosfatydowego (Ryc. 24).
Reakcje rozkładu prowadzą do powstania istotnych związków pełniących wielorakie funkcje w komórce, od naturalnych detergentów do przekaźników informacji. Kluczową rolę w procesach przekazywania informacji w różnych komórkach odgrywa przemiana fosfatydyloinozytolu.
Przemiana fosfatydyloinozytolu
Przemiany glicerofosfolipidów w błonie plazmatycznej indukowane różnymi sygnałami zewnętrznymi, m. in. hormonami, czynnikami wzrostu czy neurotransmiterami są źródłem wielu biologicznych mediatorów i cząstek sygnałowych przekazujących w komórce informacje docierające do niej ze środowiska zewnętrznego. W różnych komórkach, cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP), fosforany inozytolu, diacyloglicerol, metabolity kwasu arachidonowego i jony wapnia jako grupa tzw. wtórnych przekaźników przekazują sygnały zewnątrzkomórkowe do wnętrza komórki. Jednym z bardziej uniwersalnych i powszechnych mechanizmów przekazywania informacji w wielu różnych komórkach jest kaskada przemian inicjowana hydrolizą fosfatydyloinozytoli w wewnętrznej warstwie błony plazmatycznej. Hydrolizie fosfolipidów inozytolowych towarzyszy zawsze zwiększenie stężenia jonów wapnia w komórce.
Różne molekularne formy fosfatydyloinozytoli zawierają najczęściej kwas stearynowy w pozycji 1 i kwas arachidonowy w pozycji 2 szkieletu glicerolowego. Fosfatydyloiznozytol jest jedynym fosfolipidem, który w obecności ATP i odpowiednich kinaz ulega fosforylacji. W komórkach eukariotycznych może powstawać siedem różnych form ufosforylowanego fosfatydyloinozytolu: trzy monofosforany (fosfatydyloinozytolo(3)fosforan (PtdIns(3)P), fosfatydyloinozytolo(4)fosforan (PtdIns(4)P), fosfatydyloinozytolo(5)fosforan (PtdIns(5)P)); trzy bisfosforany (fosfatydyloinozytolo(4,5)bisfosforan (PtdIns(4,5)P2), fosfatydyloinozytolo(3,4)bisfosforan (PtdIns(3,4)P2), fosfatydyloinozytolo(3,5)bisfosforan (PtdIns(3,5)P2)) i jeden trifosforan - fosfatydyloinozytolo(3,4,5)trisfosforan (PtdIns(3,4,5)P3) (Ryc. 25).
Metabolizm fosfolipidów inozytolowych w płytkach krwi
Płytki krwi dzięki wyjątkowo rozwiniętemu systemowi receptorów w błonie reagują na różne bodźce zewnętrzne. Odebranie sygnałów przez specyficzne receptory obecne na powierzchni błony płytek powoduje aktywację fosfolipazy C, która prowadzi do hydrolizy fosfatydyloinozytolo(4,5)bisfosforanu i powstania dwóch wtórnych przekaźników informacji: diacyloglicerolu (DAG) oraz inozytolotrifosforanu (Ins(1,4,5)P3). Diacyloglicerol jako związek hydrofobowy pozostaje w błonie plazmatycznej, ale przemieszczając się w niej może aktywować kinazę białkową C. Wzrost stężenia DAG jest krótkotrwały, gdyż jest on natychmiast przekształcany do kwasu fosfatydowego z udziałem kinazy diacyloglicerolowej. Reakcja ta jest odwracalna, ale tworzenie kwasu fosfatydowego jest szybsze od jego rozkładu. Związek ten ulega przemianie do cytydylomonofosforanu kwasu fosfatydowego, który z kolei reaguje z wolnym inozytolem dając fosfatydyloinozytol zamykający cykl przemiany. Ins(1,4,5)P3 natomiast, jako związek rozpuszczalny w środowisku wodnym, dyfunduje do cytoplazmy i jest odpowiedzialny za wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie.
W płytkach krwi, podobnie jak w innych komórkach może nastąpić nie tylko hydroliza PtdIns(4,5)P2, lecz również dalsza fosforylacja tego glicerofosfolipidu. Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (PI-3K) wprowadza grupę fosforanową z ATP na grupę -OH w pozycję 3 pierścienia inozytolu; fosfatydyloinozytole ufosforylowane w pozycji 3 inozytolu nie podlegają hydrolizie z udziałem poznanych izoform fosfolipazy C i nie są substratami, z których powstają wtórne przekaźniki informacji. Strukturę chemiczną fosfatydyloinozytoli ufosforylowanych w pozycji 3 inozytolu przedstawia Rycina 26.
Metabolizm sfingolipidów
Wspólnym elementem sfingolipidów jest nienasycony 18-węglowy aminoalkohol - sfingozyna. Kwas tłuszczowy w sfingolipidach jest połączony wiązaniem amidowym z grupą aminową sfingozyny. Połączenie kwasu tłuszczowego ze sfingozyną daje podstawowy element budowy wszystkich sfingolipidów - ceramid. W zależności od rodzaju podstawnika chemicznego, sfingolipidy dzielą się na fosfosfingolipidy i glikosfingolipidy (Ryc. 27). Synteza sfingozyny - szkieletu sfingolipidów odbywa się w wyniku połączenia palmitoilo-CoA z seryną, co prowadzi do powstania 3-ketosfinganiny zmienionej następnie w sfingozynę.
Jednym z najpowszechniejszych fosfosfingolipidów jest sfingomielina, powstająca przez podstawienie pierwszorzędowej grupy alkoholowej ceramidu fosfocholiną, a więc sfingomielina to ceramid-1-fosfocholiny (Ryc. 27).
Glikosfingolipidy natomiast zawierają oprócz kwasu tłuszczowego i sfingozyny komponent cukrowy (od cukrów prostych do złożonych wielocukrowców), połączony wiązaniem glikozydowym z grupą hydroksylową przy pierwszym atomie węgla sfingozyny. Wśród glikosfingolipidów możemy wyróżnić cerebrozydy, w których końcowa grupa hydroksylowa ceramidu połączona jest z glukozą bądź galaktozą. W syntezie cerebrozydów donorami cukrów są UDP-glukoza lub UDP-galaktoza. Kolejną grupę glikosfingolipidów stanowią gangliozydy, gdzie w łańcuchu oligocukrowym występuje co najmniej jeden kwaśny cukier, czyli kwas sjalowy. Gangliozydy powstają w wyniku stopniowego dołączania reszt cukrów do ceramidu.
Metabolizm cholesterolu
Ważną grupę lipidów stanowią sterole, których najbardziej znanym przedstawicielem jest cholesterol. Cholesterol (cyklopentanoperhydrofenantren) jest steroidem, który zawiera cztery pierścienie oznakowane czterema pierwszymi literami alfabetu oraz 8-węglowy łańcuch przymocowany do węgla 17 w pierścieniu D. Przy węglu w pozycji 3 znajduje się grupa hydroksylowa. Wzór strukturalny cholesterolu pokazano na Rycinie 28.
Cholesterol stanowi istotny element błon komórkowych u zwierząt, ale nie występuje u prokariotów. Może on modulować płynność błon. Cholesterol jest także prekursorem m. in. hormonów steroidowych, takich jak progesteron, testosteron i kortyzol, oraz soli żółciowych. Najważniejszą rolę patologiczną spełnia w powstawaniu miażdżycy życiowo ważnych tętnic, stając się przyczyną chorób naczyń mózgowych, tętnic wieńcowych i naczyń obwodowych.
Więcej niż połowa cholesterolu organizmu człowieka powstaje z syntezy (ok. 700 mg/24 h), a pozostała zaś jest dostarczana w przeciętnej diecie pokarmowej. Około 10% cholesterolu syntetyzowanego w całym organizmie pochodzi z wątroby, następne 10% z jelit. Wszystkie komórki jądrzaste są zdolne do syntetyzowania cholesterolu. Za syntezę są odpowiedzialne zarówno frakcja mikrosomalna, jak i frakcja cytosolowa komórki.
Biosyntezę cholesterolu można podzielić na pięć etapów:
1. na wstępie odbywa się synteza mewalonianu (6 atomów węgla) z acetylo-CoA
2. następnie dochodzi do wytwarzania jednostek izoprenoidowych z mewalonianu przez utratę CO2
3. sześć jednostek izoprenoidowych łączy się tworząc produkt pośredni - skwalen
4. skwalen ulega cyklizacji i powstaje macierzysty steroid - lanosterol
5. w wyniku kilku dalszych reakcji z lanosterolu powstaje cholesterol.
Etap 1
Z acetylo-CoA powstają 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA) i mewalonian. Proces prowadzący przez HMG-CoA przebiega według tej samej reakcji co synteza ciał ketonowych w mitochondriach. Ponieważ jednak synteza cholesterolu jest procesem pozamitochondrialnym, te dwa szlaki przebiegają oddzielnie. Na początku dwie cząsteczki acetylo-CoA łączą się tworząc acetoacetylo-CoA z udziałem cytosolowej tiolazy. Ponadto w wątrobie acetooctan wytwarzany podczas syntezy ciał ketonowych wewnątrz mitochondrium może dyfundować do cytosolu i może być aktywowany pod wpływem syntazy acetoacetylo-CoA do acetoacetylo-CoA. Reakcja ta wymaga energii w formie ATP oraz obecności CoA. W wyniku połączenia acetoacetylo-CoA z drugą taką cząsteczką w reakcji katalizowanej przez syntazę HMG-CoA powstaje HMG-CoA, który jest przekształcany w mewalonian w dwuetapowej redukcji z udziałem NADPH i mikrosomalnego enzymu - reduktazy HMG-CoA (Ryc. 29).
Etap 2
Następnym etapem syntezy cholesterolu jest tworzenie pirofosforanu izopentenylu. W wyniku kolejnych fosforylacji mewalonian jest przekształcany z udziałem ATP do pirofosforanu 3-izopentenylu (Ryc. 30).
Etap 3
W tym etapie dochodzi do połączenia trzech cząsteczek pirofosforanu izopentenylu i wytworzenia pirofosforanu farnezylu. Odbywa się to w ten sposób, że dochodzi do izomeryzacji pirofosforanu izopentenylu. W reakcji tej obserwuje się przesunięcie wiązania podwójnego i wytworzenie pirofosforanu dimetyloallilu (Ryc. 31). W następnej fazie następuje kondensacja z inną cząsteczką pirofosforanu izopentenylu i wytworzenie związku pośredniego - pirofosforanu geranylu (10 atomów węgla). W wyniku dalszej kondensacji z pirofosforanem izopentenylu powstaje pirofosforan farnezylu (15 atomów węgla). Redukcyjna kondensacja dwóch cząsteczek pirofosforanu farnezylu prowadzi do powstania skwalenu (30 atomów węgla) (Ryc. 32).
Etap 4
W tym etapie skwalen ulega cyklizacji. W trakcie cyklizacji tego związku, katalizowanej przez lanosterolocyklazę 2,3-oksydoskwalenową, grupa metylowa przy atomie węgla w pozycji 14 zostaje przeniesiona w pozycję 13, a grupa metylowa z pozycji 8 na pozycję węgla 14, czyli skwalen jest przekształcany w lanosterol (Ryc. 33).
Etap 5
Końcowy etap biosyntezy cholesterolu polega na przejściu lanosterolu w cholesterol i obejmuje zmiany w pierścieniu steroidowym oraz w łańcuchu bocznym. Grupa metylowa przy 14 atomie węgla zostaje utleniona do CO2, w wyniku czego powstaje 14-demetylolanosterol. Podobnie dwie grupy metylowe przy 4 atomie węgla zostają usunięte i tworzy się zymosterol, z którego powstaje ?7,24-cholestadienol, przez przesunięcie podwójnego wiązania z pozycji między 8, a 9 atomem węgla do pozycji między 7, a 8 atomem węgla. Dalsze przesunięcie podwójnego wiązania w pierścieniu B prowadzi do wytworzenia desmosterolu. W końcu po redukcji podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym powstaje cholesterol. Jednak dokładna kolejność, w jakiej rzeczywiście zachodzą wyżej opisane reakcje, nie jest dokładnie znana.
Cholesterol związany ze specjalnym białkiem nośnikowym, jest przekształcany w hormony steroidowe oraz w kwasy żółciowe (Ryc. 34) i uczestniczy w tworzeniu błon czy lipoprotein.
Regulacja syntezy cholesterolu
Regulacja biosyntezy cholesterolu następuje na etapie katalizowanym przez reduktazę HMG-CoA. Enzym ten może być hamowany przez mewalonian i przez cholesterol. Stwierdzono, że podanie insuliny lub hormonu tarczycy powoduje zwiększenie aktywności reduktazy HMG-CoA, natomiast podanie glukagonu i glukokortykosteroidów indukuje zmniejszenie jej aktywności. Ponadto reduktaza HMG-CoA może występować zarówno w formie aktywnej, jak i nieaktywnej. Formy te mogą odwracalnie przechodzić jedna w drugą w mechanizmie fosforylacji - defosforylacji. Niektóre z tych mechanizmów mogą być zależne od poziomu cAMP i przez to wrażliwe na glukagon.
Sole kwasów żółciowych
Kwasy żółciowe u ssaków stanowią główną postać cholesterolu i są polarnymi jego pochodnymi. W wątrobie cholesterol jest przekształcany w zaktywowany związek przejściowy - cholilo-CoA, który reaguje z grupą aminową glicyny tworząc glikocholan, lub z grupą aminową tauryny (pochodną cysteiny) dając taurocholan (Ryc. 35). Po syntezie w wątrobie sole kwasów żółciowych - glikocholan i taurocholan, zanim zostaną uwolnione do jelita cienkiego, są magazynowane i zagęszczane w pęcherzyku żółciowym. Sole kwasów żółciowych zawierają zarówno polarne, jak i niepolarne rejony. Dlatego są skutecznymi detergentami oraz mogą działać emulgująco na lipidy i ułatwiają hydrolizę lipidów przez lipazy. Sole kwasów żółciowych są również niezbędne do zachodzącego w jelicie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E i K).
Witamina D
Cholesterol jest również prekursorem witaminy D, która powstaje z 7-dehydrocholesterolu w wyniku reakcji fotochemicznej. Promieniowanie nadfioletowe powoduje w cząsteczce 7-dehydrocholesterolu fotolizę wiązania, położonego między 9, a 10 atomem węgla, co prowadzi do przestawienia wiązań podwójnych i wytworzenia prewitaminy D3. Związek ten ulega spontanicznej izomeryzacji do witaminy D3 (cholekalcyferolu), która następnie w wątrobie czy nerkach jest zamieniana w aktywny hormon - kalcytriol (Ryc. 36).
Niedobór witaminy D powoduje krzywicę u dzieci i osteomalację (zmiękczenie kości) u dorosłych.
Hormony steroidowe
Cholesterol jest także prekursorem pięciu głównych klas hormonów steroidowych: 1) progestagenów (np. progesteron), 2) androgenów (np. testosteron), 3) estrogenów (np. estron), 4) glukokortykoidów (np. kortyzol) i 5) mineralokortykoidów (np. aldosteron) (Ryc. 37). Pierwszym etapem syntezy hormonów steroidowych jest usunięcie sześciowęglowej jednostki z węgla 20 umiejscowionego w łańcuchu bocznym cholesterolu, co prowadzi do powstania pregnenolonu. Pregnenolon następnie ulega modyfikacjom prowadzącym do otrzymania poszczególnych hormonów w wyniku ciągu reakcji katalizowanych przez enzymy zawierające hem, należące do rodziny cytochromu P-450. Są to monooksygenazy, których prawidłowe funkcjonowanie wymaga O2 i NADPH.
Karotenoidy
Z pirofosforanu izopentenylu, podstawowego pięciowęglowego elementu budulcowego, powstaje oprócz cholesterolu i jego pochodnych wiele jeszcze innych związków, np. karotenoidy. Wszystkie karotenoidy można wyprowadzić z acyklicznego związku likopenu (C40H56) zbudowanego z łańcucha sprzężonych wiązań podwójnych, powodując jego uwodornienie bądź odwodornienie, cyklizację bądź utlenienie lub przeprowadzając kombinacje tych procesów. Nazwa karotenoidów pochodzi od ? - karotenu (sumaryczny wzór C40H56, (Ryc. 38)) - czerwonego barwnika marchwi. Większość karotenoidów są to związki barwne, dzięki występowaniu w ich cząsteczkach sprzężonych wiązań nienasyconych. Związki te pochłaniają światło w procesie fotosyntezy, ponadto są one niezbędne w procesie widzenia. W ustroju zwierzęcym ? - karoten jest przekształcany w związki o prostej budowie, które mają istotne znaczenie dla ustroju m. in., jako grupy prostetyczne białek, biorących udział w procesie widzenia. ? - karoten jest np. prekursorem retinolu.
Streszczenie
W niniejszej pracy omówiono ważniejsze szlaki metabolizmu lipidów:
- ?-oksydację i syntezę kwasów tłuszczowych nasyconych i nienasyconych
- rozpad i syntezę triacylogliceroli
- przemiany glicerofosfolipidów i sfingolipidów
- szlak rozkładu i syntezy cholesterolu.
Opisano również budowę, rolę i drogi powstawania eikozanoidów.
Wykaz stosowanych skrótów
ACP - białkowy nośnik grup acylowych (ACP, ang. acyl carrier protein)
AMP - adenozynomonofosforan
ADP - adenozynodifosforan
ATP - adenozynotrifosforan
cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan
CDP - cytydynodifosforan
cGMP - cykliczny guanozynomonofosforan
CoA - koenzym A
CTP - cytydynotrifosforan
DAG - diacyloglicerol
EET - kwasy epoksyeikozatrienowe
FAD - dinukleotyd flawinoadeninowy - utleniony
FADH2 - dinunkleotyd falwinoadeninowy - zredukowany
GDP - guanozynodifosforan
GSH - glutation w formie zredukowanej
GTP - gaunozynotrifosforan
12-HETE - kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy
12-HHT - kwas 12-hydroksy-5, 8, 10-heptadekatrienowy
HMG-CoA - ?-hydroksy - ?-metyloglutarylo-CoA
12-HPETE - kwas 12-hydroperoksyeikozatetraenowy
LDL - lipoproteiny o niskiej gęstości
MDA - dialdehyd malonowy
NAD+ - dinukleotyd nikotynamidoadeninowy - utleniony
NADH - dinukleotyd nikotynamidoadeninowy - zredukowany
PGD2 - prostaglandyna D2
PGE2 -prostaglandyna E2
PGF2 - prostaglandyna F2
PGG2 - nadtlenek prostaglandyn G2
PGH2 - nadtlenek prostaglandyn H2
PtdIns - fosfatydyloinozytol
PtdIns(3)P - fosfatydyloinozytolo(3)fosforan
PtdIns(4)P - fosfatydyloinozytolo(4)fosforan
PtdIns(5)P - fosfatydyloinozytolo(5)fosforan
PtdIns(4,5)P2 - fosfatydyloinozytolo(4,5)bisfosforan
PtdIns(3,4)P2 - fosfatydyloinozytolo(3,4)bisfosforan
PtdIns(3,5)P2 - fosfatydyloinozytolo(3,5)bisfosforan
PtdIns(3,4,5)P3 - fosfatydyloinozytolo(3,4,5)trisfosforan
TXA2 - tromboksan A2
UDP- difosforan urydyny
UTP - urydynotrifosforan
Piśmiennictwo
1. „Krótkie wykłady - biochemia” B.D. Hames, N.H. Hooper, J.D. Houghton, PWN 2000
2. „Biochemia” L. Stryer, PWN 1997
3. „Biochemia Harpera” R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell, Wyd. Lek. 1996
4. „Ćwiczenia z biochemii” pod red. L. Kłyszejko-Stefanowicz, PWN 2003
5. „Molekularne mechanizmy przekazywania sygnałów w komórce” pod red. L. Konarskiej, PWN 1995
6. „Błony biologiczne” K. Dołowy, A. Szewczyk, S. Pikuła, Śląsk Katowice-Warszawa 2003
7. „Prostaglandyny i inne eikozanoidy” B. Zaorska, PZWL 1986
8. „Metabolizm fosfolipidów inozytolowych w płytkach krwi” B. Olas, Postępy Biochemii 2003
9. „Biochemie und pathobiochemie” G. Loffler, P. Petrides, Springer 1998
Ryciny : pliki/File/RycMetabolizlipidy.ppt
Podpisy pod Rycinami
Ryc. 1 Budowa kwasu tłuszczowego
Ryc. 2 Łączenie kwasu tłuszczowego z koenzymem A (CoA) (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 3 Reakcja tworzenia acylokarnityny (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 4 Rola translokazy w transporcie acylokarnityny (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 5 Rozkład kwasów tłuszczowych nasyconych (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 6 Proces ?-oksydacji kwasów tłuszczowych nienasyconych (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 7 Powstawanie ciał ketonowych w wątrobie (Loffler i Petrides (1998), zmodyfikowano)
Ryc. 8 Transport acetylo-CoA z mitochondrium do cytosolu (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 9 Tworzenie malonylo-Co A (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 10 Sekwencja reakcji z udziałem karboksylazy acetylo-CoA (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 11 Fosfopantoteina jako reaktywne ugrupowanie ACP (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 12 Kolejność reakcji podczas syntezy kwasów tłuszczowych u E. Coli (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 13 Eikozanoidy
Ryc. 14 Metabolizm kwasu arachidonowego w płytkach krwi. Pod wpływem trombiny - fizjologicznego aktywatora płytek krwi dochodzi do aktywacji tych komórek. Fosfolipaza A2 lub fosfolipaza C wspólnie z lipazą diacyloglicerolu uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błony płytkowej, który przy udziale cyklooksygenazy ulega przemianom do cyklicznych nadtlenków prostaglandyn (PGG2 i PGH2), a dalej, pod wpływem syntetazy tromboksanu A2, do tromboksanu A2 (TXA2). Na drodze nieenzymatycznej z nadtlenków prostaglandyn PGG2 i PGH2 tworzy się kwas 12-hydroksy-5, 8, 10-heptadekatrienowy (12-HHT) oraz dialdehyd malonowy (MDA), natomiast przy udziale S-transferazy glutationowej powstają prostaglandyny PGF2? i PGE2, wykazujące właściwości proagregacyjne. Z udziałem izomerazy PGD2 z nadtlenków prostaglandyn PGG2 i PGH2 powstaje prostaglandyna PGD2 (hamują agregację płytek krwi). Metabolizm arachidonianu katalizowany przez 12-lipooksygenazę prowadzi do wytworzenia głównie hydroksykwasów ((kwas 12-hydroperoksyeikozatetraenowy (12-HPETE) i kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy (12-HETE)) oraz hepoksylin (hepoksyliny A3 i hepoksyliny B3). Hepoksylina A3 może ulegać skoniugowaniu z glutationem w formie zredukowenej (GSH) przy udziale S-transferazy glutationowej lub może być przekształcana w obecności hydrolazy epoksydowej do trioksyliny A3. 12-lipooksygenaza również katalizuje przemianę leukotrienu A4 do lipoksyn. Epoksygenaza współdziałająca z cytochromem P450 przekształca kwas arachidonowy w kwasy epoksyeikozatrienowe (EET): 5, 6 EET; 8,9 EET, 11, 12 EET, a głównie do 14, 15 EET. W płytce krwi arachidonian na drodze nieenzymatycznej może ulegać przemianie do izoprostanów.
Ryc. 15 Wpływ aspiryny na aktywność cyklooksygenazy (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 16 Regulacja aktywności karboksylazy acetylo-CoA. Karboksylaza acetylo-CoA traci aktywność po ufosforylowaniu przez kinazę białkową zależną od AMP. Jeżeli poziom energii w komórce jest niski (dużo AMP, mało ATP) karboksylaza acetylo-CoA jest nieaktywna. Natomiast defosforylacja kinazy przez fosfatazę białkową 2A przywraca aktywność (Ryc. 16). Glukagon i adrenalina hamują fosfatazę białkową 2A, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów tłuszczowych. Z kolei insulina stymuluje syntezę kwasów tłuszczowych dzięki temu, że jest aktywatorem fosfatazy. Dalsze objaśnienia w tekście. (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 17 Schemat budowy mieszanego triacyloglicerolu
Ryc. 18 Etapy syntezy triacylogliceroli (Hames i wsp. (2000), zmodyfikowano)
Ryc. 19 Etapy rozkładu triacylogliceroli (Hames i wsp. (2000), zmodyfikowano)
Ryc. 20 Przekształcenie glicerolu w fosfodihydroksyaceton, związek przejściowy glikolizy (Hames i wsp. (2000), zmodyfikowano)
Ryc. 21 Kontrola aktywności lipazy triacyloglicerolu (Hames i wsp. (2000), zmodyfikowano)
Ryc. 22 Budowa glicerofosfolipidów (Dołowy i wsp. (2003), zmodyfikowano)
Ryc. 23 Synteza glicerofosfolipidów - fosfatydyloseryny (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 24 Działanie fosfolipaz (Dołowy i wsp. (2003), zmodyfikowano)
Ryc. 25 Drogi powstawania ufosforylowanych fosfatydyloinozytoli
Ryc. 26 Struktura chemiczna fosfatydyloinozytoli ufosforylowanych w pozycji 3 inozytolu: PtdIns(3)P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,5)P2, PtdIns(3,4,5)P3
Ryc. 27 Budowa sfingolipidów (Dołowy i wsp. (2003), zmodyfikowano)
Ryc. 28 Wzór chemiczny cholesterolu
Ryc. 29 Synteza i losy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 30 Synteza pirofosforanu izopentenylu z mewalonianu (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 31 Synteza dimetylooallilopirofosforanu (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 32 Synteza skwalenu z dimetyloallilopirofosforanu (Stryer (1997), zmodyfikowano)
Ryc. 33 Synteza lanosterolu ze skwalenu (Loffler i Petrides (1998), zmodyfikowano)
Ryc. 34 Związki pochodzące z cholesterolu
Ryc. 35 Wzory chemiczne soli kwasów żółciowych a) glikocholan, b) taurocholan (Hames i wsp. (2000), zmodyfikowano)
Ryc. 36 Droga powstawania witaminy D3
Ryc. 37 Drogi powstawania hormonów steroidowych
Ryc. 38 Wzór chemiczny alfa - karotenu