TRUCIZNA - jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć.
Substancje uchodzące za szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym, a także w następnych pokoleniach.
NARAŻENIE (ekspozycja) - to fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania.
Podczas narażenia może następować pobranie substancji chemicznej, a następnie jej wchłonięcie, które opisuje się dawką wchłoniętą.
Narażenie jest wyrażone również przez dawkę pobraną - ilość wprowadzoną do organizmu wraz z odpowiednim nośnikiem np.: powietrzem, wodą do picia lub żywnością)
EFEKT - jest to każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie lub tkance spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną.
Efekt szkodliwy - nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po narażeniu. Jest to zaburzenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpłynąć na wydolność całego organizmu lub może zmniejszyć jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia a także może zwiększyć jego wrażliwość na działanie innych czynników.
TOKSYCZNOŚĆ - nazywamy zdolność substancji do wywołania zaburzeń fizjologicznych czynności organizmu i powodowania śmierci. Działanie toksyczne danej substancji chemicznej uzależnione jest od: jej dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie.
TOKSYCZNOŚĆ OSTRA - zdolność substancji chemicznej do wywołania efektu toksycznego po jej podaniu (wchłonięciu) do organizmu w dawce jednorazowej lub po jednorazowym narażeniu (acute toxicity)
TOKSYCZNOŚĆ PODOSTRA - zdolność substancji chemicznej do wywołania efektu toksycznego po jej codziennym podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres do 28 dni (sub-acute toxicity)
TOKSYCZNOŚĆ PODPRZEWLEKŁA - zdolność substancji chemicznej do wywołania efektu toksycznego po jej codziennym podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres do 90 dni (sub-chronic toxicity)
TOKSYCZNOŚĆ PRZEWLEKŁA - zdolność substancji chemicznej do wywołania efektu toksycznego po jej codziennym podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres co najmniej 9 miesięcy
DAWKA - „czyni substancję trucizną”
ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując brak lub wystąpienie określonych efektów biologicznych wyrażonych odsetkami organizmów odpowiadających na tę dawkę,
podawana jest zwykle w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę,
od dawki i stężenia substancji chemicznej zależy jej działanie toksyczne !!!!
Dawka graniczna = progowa (dosis minima, DM) - ilość substancji, która wywołuje pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne. Nazywamy to progiem działania - najmniejszy poziom narażenia lub najmniejsza dawka, która powoduje zmiany biochemiczne, przekraczające granice przystosowania homeostatycznego.
Dawka lecznicza (dosis curtiva, DC) - wykazuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.
Dawka toksyczna (dosis toxica, DT) - ilość substancji, która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt toksyczny.
Dawka śmiertelna (dosis letalis, DL lub LD) - ilość substancji powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu.
Stężenie śmiertelne (lethal concentration, LC) - jedna z metod obiektywnego oznaczania toksyczności związków chemicznych. Wartość LC oznacza takie stężenie związku we wdychanym powietrzu, które powoduje śmierć określonego procentu, określonego gatunku zwierząt po określonym czasie wdychania.
Stężenie śmiertelne zapisuje się zwykle jako: LCX (y)
ZATRUCIE - to proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany działaniem substancji toksycznych pochodzenia egzo- lub endogennego.
Wyróżniamy zatrucia:
1. Ostre (szybki rozwój szkodliwych zmian po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny dożołądkowo, inhalacyjnie lub na skórę. Objawy uszkodzenia lub śmierć następuje po 24h. Duża dynamika objawów klinicznych)
2. Podostre (mniej gwałtowne zmiany po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki)
3. Przewlekle (powstają w następstwie działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres = kumulacja trucizny w organizmie. Są to najczęściej zatrucia przypadkowe /np.: zatrucia zawodowe/)
KSENOBIOTYK - substancja chemiczna nie będąca naturalnym składnikiem żywego organizmu, ani też nie wykorzystywana przez organizm do podtrzymywania funkcji życiowych; obca dla organizmu, który jest na nią narażony;
/leki i trucizny, w tym stworzone przez człowieka, o strukturze chemicznej nie występującej w przyrodzie/;
do organizmu przedostają się wraz ze skażonym pokarmem, z wchłanianym powietrzem, wodą pitną, w postaci leków i używek.
DROGI NARAŻENIA/PODANIA KSENOBIOTYKÓW:
- inhalacyjna,
- skórna,
- oczna,
- przewodu pokarmowego /doustna, doodbytnicza/,
- pozajelitowa -do i pozanaczyniowa,
- inne np: do jamy ciała, dopochwowa.
Całość procesów określających los substancji obcych w organizmie nazywamy metabolizmem ksenobiotyków.
Do głównych procesów metabolizmu ksenobiotyków w organizmie zaliczamy: wchłanianie (absorpcja), rozmieszczenie (dystrybucja), przemiany biochemiczne (biotransformacja), wydalanie
Czynniki warunkujące toksyczność:
Zewnątrzustrojowe - to właściwości fizyko-chemiczne substancji związane z rozpuszczalnością związku, zdolnością dysocjacji, jonizacji oraz z budową chemiczną, warunkującą aktywność biologiczną, a tym samym toksyczność;
Biologiczne, wewnątrzustrojowe - związane ze strukturą komórek, tkanek, narządów, zdolnością wchłaniania związku, z jego wewnątrzustrojową aktywnością biologiczną. Ważną rolę odgrywają tu czynniki osobnicze tj.: płeć, wiek, stany chorobowe, nabyte lub wrodzone = czynniki genetyczne, czynniki środowiskowe.
Jak wpływają na toksyczność takie właściwości jak:
1. Rozpuszczalność w wodzie, lipidach; o czym mówią nam współczynniki podziału: (olej - woda), (woda - powietrze), (olej - powietrze); co to jest stała dysocjacji Ka, pKa, dlaczego pKa określa wchłanianie i wydalanie oraz kierunki przemieszczania się trucizn i leków w organizmie.
2. Temperatura wrzenia i parowania - cechy fizyczne substancji występujących w postaci cieczy, związane ze zdolnością przechodzenia w stan pary, które są następnie wdychane przez płuca lub wchłaniane przez skórę.
Niska temp. wrzenia = duża prężność par = duża lotność = wzrost zatruć zwłaszcza przemysłowych.
3. Wielkość cząsteczek - stan rozdrobnienia = dyspersja substancji ma olbrzymie znaczenie przy wchłanianiu przez płuca.
Tym silniejsze toksyczne działanie substancji zawartych w aerozolach; im większa jest liczba zawartych w nich cząstek o średnicy < 1μm.
Istnieje zatem ścisła zależność pomiędzy wielkością cząsteczki trucizny a jej działaniem toksycznym, co wiąże się z ich bezpośrednim wchłanianiem do krwi w oskrzelikach płucnych.
4. Budowa związku a zdolność wiązania z receptorem
„TEORIA RECEPTOROWA”- Działanie zewnętrznych bodźców na specyficzne białka receptorowe znajdujące się w błonie komórkowej powoduje serię zdarzeń prowadzących do powstania wtórnych przekaźników informacji, a w konsekwencji konkretnych efektów biologicznych. Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego bądź toksycznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku/związku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. W zależności od stopnia podobieństwa budowy danej substancji do odpowiednio agonisty, antagonisty receptora mamy różny efekt biologiczny.
Mechanizm działania wielu trujących chemikaliów polega na związaniu stereospecyficznych szczelin w cząsteczce receptora w sposób uniemożliwiający receptorowi wypełnianie jego specyficznej funkcji w komórce. Takie połączenie może spowodować zakłócenie działania enzymów lub niektórych innych procesów.
W pewnych przypadkach (np. wiązanie tlenku węgla z hemoglobiną) trucizna blokuje miejsce normalnie przeznaczone dla tlenu. Tlenek węgla może 40 razy mocniej wiązać się z hemoglobiną niż tlen. W ten sposób trucizna konkuruje z pożyteczną substancją, choć jej nie eliminuje
Ksenobiotyki nie mające powinowactwa do cząsteczek aktywnych w komórce będą prawdopodobnie nietoksyczne i w większości zostaną wydalone
5. Wiązanie nienasycone.
Obecność w cząsteczce związku alifatycznego wiązania nienasyconego nie tylko wpływa na zwiększenie reaktywności chemicznej i hydrofilności związku, lecz przede wszystkim na zwiększenie jego toksyczności w organizmie człowieka i ssaków.
Wiązanie nienasycone charakteryzuje duży potencjał oksydacyjny, który prowadzi do utleniania ważnych biologicznie grup sulfhydrylowych (SH), występujących w min.: zredukowanym glutationie, cysteinie, metioninie.
Nienasycone związki cykliczne wykazują większą toksyczność niż nasycone.
6. Długość łańcucha i jego rozgałęzienie.
Związki alifatyczne po zwiększeniu liczby węgli w łańcuchu oraz rozbudowie jego rozgałęzień stają się dla organizmu człowieka bardziej toksyczne.
Zwiększenie grup metylowych w łańcuchu (-CH3 -) stwarza możliwości powstawania kolejnych wiązań van der Waalsa, zwiększając zdolność wiązania związku przez receptory.
Wydłużenie łańcucha aminokwasów powoduje zwiększenie ich rozpuszczalności, a zatem większą dostępność biologiczną.
7. Izomeria strukturalna i optyczna.
Izomeria strukturalna wpływa na toksyczność związku. Ogólnie można przyjąć, że związki o ugrupowaniu para (p) są przeważnie toksyczne, meta (m) mniej, a orto (o) rzadko toksyczne. Jest to często związane z dobrą rozpuszczalnością związków para lub niską temperaturą wrzenia
Izomeria optyczna odgrywa dużą rolę w określeniu działania farmakologicznego lub toksycznego. Lewoskrętne izomery trucizn są dla organizmu bardziej toksyczne
Organizm ludzki zbudowany jest z lewoskrętnych aminokwasów, białek i dlatego izomeria lewoskrętna leków i trucizn zwiększa ich udział w przemianach.
8. Podstawniki
Podstawniki zmniejszające toksyczność:
Grupa hydroksylowa (-OH) w zw. alifatycznych;
Grupa karboksylowa (-COOH) w zw. alifatycznych i pierścieniowych; zwiększa rozpuszczalność w wodzie substancji, co warunkuje dobre jej wydalanie z moczem;
Reszta kwasu siarkowego (-SO3H) zwiększa rozpuszczalność w wodzie oraz nerkowe wydalanie;
Grupa sulfhydrolowa (tiolowa -SH) tworzy mało toksyczne zw. sulfonylowe;
Grupa acetylowa (-CH3CO), metoksylowa (-CH3O), etoksylowa (-C2H5O)
Podstawniki zwiększające toksyczność
Grupa hydroksylowa (-OH) w zw. aromatycznych;
Obecność grupy metylowej (-CH3)
Grupy aminowe (-NH2) o właściwościach methemoglobinotwórczych (utlenianie II żelaza w hemoglobinie do III - wartościowego);
Grupy nitrowe (-NO2) i nitrozowe (-NO) o silnym działaniu utleniającym;
Grupa cyjanowa (-CN) silnie toksyczna, b. reaktywna biologicznie, tworzy nieodwracalne połączenia z cytochromami i hemoglobiną >>> niezdolność do przenoszenia i wiązania tlenu;
Fluoro i chloropochodne związki
Jak wpływają na toksyczność czynniki biologiczne???
wiek
płeć
hormony
choroby
dieta
Główne klasy zanieczyszczeń
I. Jony nieorganiczne
1. Metale - substancje naturalne, obecne na Ziemi od czasów jej powstania z wyjątkiem izotopów promieniotwórczych.
Stopień, w jakim działalność człowieka przyczynia się do globalnego obiegu metali, można opisać antropogenicznym współczynnikiem wzbogacenia (AEF).
Właściwości decydujące o toksyczności:
- tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami organicznymi, skutkiem czego tworzą się lipofilne związki i jony. Niektóre z nich są wysoce toksyczne, np.: tetraalkiloołów, sole metylortęci i metylowane formy arsenu
- wiązanie z niemetalicznymi składnikami komórkowych makrocząsteczek, np.: wiązanie Cu, Hg, Pb i As z grupami -SH (sulfhydrylowymi) białek
- wiązanie z grupami karboksylowymi i fosforanowymi różnych ligandów biologicznych
- zmiany w syntezie białka i zaburzenia wytwarzania ATP, uszkadzając błony komórkowe oraz błony organelli komórkowych
- metale nie podlegają degradacji biologicznej - nie mogą być rozłożone na mniej szkodliwe składniki. Ich „detoksykacja” przez organizmy polega na „ukrywaniu” aktywnych jonów metali w obrębie białek tj. metaloproteiny, lub na odkładaniu ich w formie nierozpuszczalnej w celu długotrwałego składowania.
- metale zbędne tj.: Hg, Cd, które w dodatku są toksyczne powyżej pewnych stężeń, mogą także oddziaływać na organizmy wywołując niedobory pierwiastków niezbędnych przez współzawodnictwo z nimi o miejsca aktywne cząsteczek ważnych biologicznie (enzymów).
2. Aniony - nie są szczególnie toksyczne, lecz powodują problemy środowiskowe, gdyż używa się ich w znacznych ilościach. Należą do nich min.: azotany i fosforany.
Źródła: nawozy azotowe i fosforanowe, proszki do prania, ścieki przemysłowe, żywność (konserwowanie mięsa azotanami i azotynami sodowym i potasowym).
Właściwości decydujące o toksyczności: wywoływanie methemoglobieniemii (co to jest i na czym polega ???!!!).
II. Zanieczyszczenia organiczne
1. Węglowodory
Źródła to: złoża ropy naftowej i gazu ziemnego, powstają w wyniku niepełnego spalania materiałów organicznych (spalanie węgla, oleju lub paliw, podczas pożarów, w wyniku palenia papierosów), wycieki ropy naftowej (katastrofy tankowców).
Właściwości decydujące o toksyczności:
związki lipofilne, działają narkotycznie; powodują uszkodzenia układu nerwowego; mają duże powinowactwo do szpiku kostnego - (niedokrwistość aplastyczna, białaczki); wiążą się z kwasami nukleinowymi; generują wolne rodniki.
2. Polichlorowane bifenyle (PCBs)
Źródła to: plastyfikatory i impregnaty, płyny hydrauliczne, smary, składniki farb drukarskich, dodatki w produktach owadobójczych, dodatki do klejów, odpady poprodukcyjne.
Właściwości decydujące o toksyczności:
związki lipofilne, rakotwórcze; wywołują choroby układu immunologicznego i nerwowego, uszkodzenia wątroby, płodu, bezpłodność.
3. Polichlorowane dibenzodioksyny (PCDD)
Najbardziej znany przedstawiciel: „dioksyna” - związek o niezwykle wysokiej toksyczności dla ssaków.
Źródła to: niepożądane produkty uboczne powstające przy syntezie innych związków chemicznych, podczas spalania PCB. Wykrywane są powszechnie w środowisku (szczególnie w wodnym, w rybach, ptakach żywiących się rybami)
Właściwości decydujące o toksyczności: działają silnie mutagennie, naruszają właściwą strukturę kodu genetycznego
4. Insektycydy
Najbardziej toksyczne: insektycydy fosfoorganiczne, karbaminowe, związki polichlorowe (DDT, Lindan).
Źródła to: praktyka rolnicza, sadownictwo i warzywnictwo, zwalczanie wybranych szkodników, chemiczne środki bojowe (gazy paraliżujące).
Właściwości decydujące o toksyczności: trucizny układu nerwowego (neurotoksyny), hamują aktywność acetylocholinoesterazy (AChE); wykazują działanie toksyczne na ośrodkowy (CNS) i obwodowy układ nerwowy. Hamują enzymy cyklu oddechowego i przemiany węglowodanowo-fosforanowej
5. Herbicydy
Źródła: stosowane w różnych sytuacjach (rolnictwo, oczyszczanie torów, autostrad, obiektów przemysłowych, cele taktyczno-wojskowe, do niszczenia chwastów). Niektóre z nich mają zdolność do pobudzania lub hamowania wzrostu roślin tzw. regulatory wzrostu.
Np.: pochodne kwasu chlorofenoksyoctowego: kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy (2,4-D) i 2,4,5-trichlorofenoksyoctowy (2,4,5-T).
Właściwości decydujące o toksyczności: działają uczulająco, powodując zapalenie skóry i uczulenia. Stwierdzono działanie teratogenne i rakotwórcze.
6. Detergenty
Źródła: szeroko stosowane w gospodarstwach domowych, w przemyśle, zrzucane wraz z ściekami do wód powierzchniowych, używane w celu rozpraszania wycieków ropy na morzu.
Właściwości decydujące o toksyczności: degradacja detergentów może prowadzić do wytworzenia alkilofenoli, które zaburzają funkcje układu hormonalnego
7. Chlorofenole (pochodne fenoli)
np.: 2,4,5-trichlorofenol.
Źródła: ścieki z celulozowni, środki do konserwacji drewna
Właściwości decydujące o toksyczności: wykazują tendencję do interakcji i tworzenia dioksyn (PCDD), działają rakotwórczo i mutagennie.
III. Związki metaloorganiczne
Toksyczność wielu metali znacznie wzrasta, gdy zostaną związane z podstawnikami organicznymi.
IV. Izotopy promieniotwórcze (radioizotopy)
Źródła promieniowania: naturalne i sztuczne (energetyka jądrowa, medyczna aparatura rentgenowska, mierniki lub czujniki w przemyśle: gęstościomierze, pojemnościomierze, wagi izotopowe, czujniki dymu; próbne wybuchy jądrowe, katastrofy/awarie)
Właściwości decydujące o toksyczności: niektóre izotopy są szczególnie groźne, ponieważ wchodzą w te same szlaki metaboliczne organizmu co pierwiastki trwałe.
Oddziaływanie promieniowania na żywą tkankę
Ponieważ większość tkanek zawiera znaczne ilości H2O, to woda właśnie absorbuje większość energii promieniowania jonizującego. W rezultacie tej absorpcji możliwa jest: radioliza wody (rozpad cząsteczki w wyniku jonizacji i jej wzbudzenie). Wzbudzenie molekuły wody prowadzi następnie do jej rozpadu na rodniki: wodorowy (H•) i wodorotlenowy (OH•). Poruszające się w tkance e- mogą wzbudzać lub jonizować różne molekuły łącznie z DNA.
Promieniowanie jonizujące może powodować uszkodzenia materiału genetycznego! DNA jest komórkową tarczą dla promieniowania jonizującego !
V. Zanieczyszczenia gazowe
Ozon (O3) - ważny składnik wyższych warstw atmosfery, osłania ziemię przed szkodliwym biologicznie promieniowaniem nadfioletowym.
Źródła: wyładowywania elektryczne w atmosferze, w laboratoriach i zakładach przemysłowych np. w czasie spawania. Stosowany do dezynfekcji wody.
Właściwości decydujące o toksyczności: powoduje uszkodzenia błon komórkowych wskutek tworzenia nadtlenku wodoru. Jest inhibitorem enzymów wewnątrzkomórkowych, zmniejsza aktywność enzymów mikrosomalnych.
(CO) - bezbarwny i bezwonny gaz
Źródła: produkt niepełnego spalania węgla i różnych substancji pochodzenia organicznego zawierających węgiel, produkt działalności wielu gałęzi przemysłowych, gazy spalinowe, gazy wybuchowe, dym tytoniowy, pożary, wybuchy wulkanów, termiczny rozpad tworzyw sztucznych.
Właściwości decydujące o toksyczności: wiąże się z hemoglobiną skutkiem czego powstaje karboksyhemoglobina (HbCO), niezdolna do przenoszenia tlenu, co prowadzi do głodu tlenowego. HbO2 + CO ↔ HbCO + O2
CO wykazuje 210 x większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen!!!
(CO2) - gaz bezbarwny, bezwonny
Źródła: źle wentylowane pomieszczenia, kopalnie węgla i soli potasowych, procesy oddychania, produkt spalania związków organicznych, paliwa, powstaje podczas fermentacji i butwienia.
Właściwości decydujące o toksyczności: CO2 nie jest gazem trującym. Większe jego stężenia wpływają na skład powietrza, w którym czasami, nawet w drastyczny sposób zmniejsza się zawartość tlenu. Może to być przyczyną niedotlenienia organizmu, dlatego też zaliczany jest do gazów „duszących biernie”.
Tlenki azotu:
Z toksykologicznego punktu widzenia, najwięcej uwagi poświęca się NO2 i NO.
Źródła: elektrownie, środki transportu napędzane benzyną, palenie papierosów, piecyki gazowe, procesy spawania, podczas procesów technologicznych z zastosowaniem kwasu azotowego, wybuchy wulkanów, wyładowania elektryczne, działanie bakterii beztlenowych.
Właściwości decydujące o toksyczności:
Negatywnie wpływają na czynność płuc (powoduje włóknikowo-zakrzepowe zapalenie oskrzelików i zapalenie płuc), powodują zmiany w reakcjach immunologicznych i hematologicznych, wpływają na rozrodczość w badaniach na zwierzętach.
Tlenki siarki: ditlenek siarki (SO2)
Źródła: spalanie węgła, ropy i benzyny, urządzenia chłodnicze, przemysł chemiczny i hutniczy, celulozowym, papierniczym, farbiarskim, włókienniczym, stosowany jako pestycyd, środek konserwujący w przetwórstwie żywności.
Właściwości decydujące o toksyczności: działa denaturująco na białko, łatwo rozpuszcza się w wydzielinie błon śluzowych, tworząc kwas siarkowy, który działa drażniąco na błony, powodując przewlekłe zapalenia oskrzeli i tchawicy
Współczynnik biokoncentracji - BCF (ang. bioConcentration Factor).
Niektóre zanieczyszczenia są przyswajane przez organizmy w większym stopniu niż inne. Odzwierciedla to BCF, który może być wyrażony w następujący sposób:
BCF = stężenie substancji chemicznej w organizmie/stężenie substancji w otaczającym środowisku
Całość procesów, określających los substancji obcych w organizmie nazywany jest metabolizmem ksenobiotyków (błędne jest odnoszenie tego pojęcia tylko i wyłącznie do biotransformacji ksenobiotyków).
Głównymi procesami metabolizmu ksenobiotyków w organizmie są:
wchłanianie (absorpcja),
rozmieszczenie (dystrybucja),
przemiany biochemiczne (biotransformacja),
wydalanie.
Dystrybucja obejmuje zarówno rozmieszczenie substancji obcych między poszczególnymi tkankami i narządami, jak i przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe, nieswoiste wiązanie z białkami osocza i narządów oraz wybiórcze nagromadzenie się w tkankach (kumulacja).
Mechanizmy transportu przez błony komórkowe:
Dyfuzja bierna (Zachodzi ona bez nakładu energii wytwarzanej przez komórkę i odbywa się zgodnie z różnicą (gradientem) stężeń lub potencjałów na obu powierzchniach błony komórkowej (zawsze od stężenia wyższego do niższego)
Ilościowo proces dyfuzji opisuje prawo Ficka:
szybkość dyfuzji jest proporcjonalna do powierzchni błony i różnicy stężeń po obu jej stronach, a odwrotnie proporcjonalna do grubości błony:
Swoistą odmianą dyfuzji biernej jest transport par jonowych. Silnie zjonizowane aniony lub kationy organiczne mogą tworzyć z jonami organicznymi środowiska lub błony o przeciwnym znaku kompleksy cząsteczek obojętnych elektrycznie, które przechodzą przez błonę na zasadzie dyfuzji biernej.
Dyfuzja bierna to podstawowy mechanizm transportu substancji lipofilnych!!!
Absorpcja konwekcyjna (transport przez pory) umożliwia przenikanie przez błony jonów i substancji hydrofilowych (wodolubnych), o masie cząsteczkowej do 200 Da.
Pewne substancje, zwłaszcza o dużej cząsteczce i słabej rozpuszczalności w lipidach, przenikają przez błony szybciej, niż to wynika z prawa Ficka tworząc kompleksy ze znajdującymi się w błonach białkowymi nośnikami. Jest to transport ułatwiony (transport przenośnikowy). Związek niezjonizowany lub jon wiążą się z nośnikiem po jednej stronie błony i w postaci kompleksu przechodzi przez błonę, po czym odłącza się po drugiej stronie błony. Nośnik następnie wiąże kolejną cząsteczkę substratu.
Transport przy udziale nośników, może odbywać się na zasadzie transportu ułatwionego albo transportu aktywnego.
Transport ułatwiony to transport przy udziale nośników, odbywający się zgodnie z różnicą stężeń po obu stronach błony, a więc bez wkładu energii komórki. W ten sposób transportowana jest w organizmie np. glukoza i witamina B12.
Transport aktywny substancji odbywa się z udziałem pewnych mechanizmów transportujących lub substancji przenośnikowych, ze środowiska o mniejszym stężeniu do środowiska o stężeniu większym tj. wbrew gradientowi stężeń lub potencjałów. Niezbędna jest do tego celu energia chemiczna, która jest najczęściej wyzwalana z rozpadu ATP
Makrocząsteczki, rozproszone lub zawieszone w środowisku, są pobierane poprzez komórki podczas endocytozy (w przypadku makrocząstek stałych proces jest nazywany fagocytozą, pobieranie makrocząstek rozpuszczonych w środowisku, np. białek nosi nazwę pinocytozy).
Wchłanianie (absorpcja) polega na przejściu substancji ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego (krew, chłonka).
Z punktu widzenia toksykologa można wyróżnić podstawowe drogi wnikania ksenobiotyków do organizmu ludzkiego:
poprzez skórę (droga dermalna),
drogami układu oddechowego (droga wziewna, inhalacyjna),
doustnie (droga pokarmowa),
drogę pozajelitową (parenteralną) (dożylna, dootrzewnowa, domięśniowa, dordzeniowa),
przez jamy ciała (dospojówkowa, donosowa, doodbytnicza, dopochwowa).
W toksykologii największe znaczenie ma droga doustna, wziewna i skórna
Wchłanianie przez skórę.
Warstwa zrogowaciała składa się ze ściśle przylegających martwych komórek, których błony zbudowane są z keratyny, białka odpornego na działanie czynników chemicznych. Warstwa ta, łącznie z warstwą jasną i ziarnistą stanowią najtrudniej przenikalną cześć skóry - barierę ochronną przed czynnikami zewnętrznymi. Po przejściu przez barierę naskórka substancje bez przeszkód przenikają przez skórę właściwą do naczyń krwionośnych i chłonnych.
Wyróżniamy 2 zasadnicze mechanizmy przenikania substancji chemicznych przez skórę:
dyfuzja bierna lub absorpcja konwekcyjna przez naskórek do skóry właściwej (transport transepidermalny),
wnikanie przez kanaliki potowe lub wzdłuż torebek włosowych (transport transfolikularny)
Transport transepidermalny.
Na zasadzie dyfuzji biernej wchłaniają się związki organiczne o dużym współczynniku podziału olej-woda (>1) i małym stopniu jonizacji.
Istotna rola przy wchłanianiu węglowodorów aromatycznych i alifatycznych, aromatycznych amin i związków nitrowych, fenoli, insektycydów fosfoorganicznych, disiarczku węgla, tetraetylku ołowiu.
Przez skórę wchłaniają się również substancje w postaci gazów (cyjanowodór, siarkowodór, amoniak) lub par (nitrobenzen, anilina, fenol).
Wielkość wchłoniętej dawki (D) przez skórę określa równanie:
D = A x C x T x Kp
gdzie: A - powierzchnia skóry;
C - stężenie substancji;
T - czas ekspozycji;
Kp - współczynnik przenikania
Transport transfolikularny.
Zachodzi przez przydatki skóry, gruczoły łojowe i mieszki włosów, przez gruczoły potowe.
Wchłanianie zachodzi za pomocą absorpcji konwekcyjnej (przez pory).
W ten sposób wchłaniają się elektrolity, metale ciężkie, w tym także ich połączenia organiczne.
Wchłanianie substancji przez skórę zależy od wielu czynników tj.:
stany patologiczne skóry (skaleczenia, oparzenia oraz różne choroby skóry eliminują działanie bariery naskórkowej i zwiększają wchłanianie substancji),
różnice anatomiczne (wchłanianie najtrudniej zachodzi na dłoniach i stopach; skóra moszny praktycznie nie stanowi żadnej przeszkody dla przenikania substancji chemicznych),
wiek (przenikalność skóry zmniejsza się wraz z wiekiem. Skóra niemowląt i małych dzieci jest bardzo delikatna i łatwo przepuszcza substancje chemiczne),
temperatura i wilgotność (podwyższona temp. otoczenia i zwiększona wilgotność ułatwiają dyfuzję związków (np. herbicydów) przez skórę i sprzyjają powstawaniu zatruć),
nawodnienie naskórka (np. przez długotrwałe zanurzenie w wodzie) zmniejsza spoistość warstwy zrogowaciałej, zwiększając szybkość wchłaniania substancji)
W skórze zachodzą przemiany biochemiczne ksenobiotyków, co jest związane z obecnością w komórkach naskórka i w skórze właściwej układu enzymów mikrosomalnych, również cytochromu P-450. Aktywność ich jest mniejsza niż w wątrobie ale ze względu na dużą powierzchnię skóry mogą one odgrywać ważną rolę w przemianach trucizn w organizmie.
Wchłanianie przez układ oddechowy
Wchłanianie w drogach oddechowych jest uzależnione od stanu skupienia substancji. Wchłanianie gazów i par odbywa się na zasadzie dyfuzji.
Wchłanianie toksycznych gazów odbywa się w całym układzie oddechowym.
Substancje lotne, dobrze rozpuszczalne w wodzie (amoniak, chlorowodór, etanol) wchłaniają się już w górnych drogach oddechowych; słabo rozpuszczalne w wodzie (ozon, tlenki azotu, benzen, fosgen) trafiają prawie w całości do pęcherzyków płucnych.
W pęcherzykach płucnych substancje gazowe prawie natychmiast osiągają stan równowagi między powietrzem a krwią przepływającą przez naczynia włosowate.
Trucizny mogą także docierać do pęcherzyków płucnych jako aerozole (pyły, dymy, mgły).
Jeśli są one rozpuszczalne w lipidach, przenikają łatwo przez błony pęcherzyków płucnych na drodze dyfuzji pasywnej. Toksyczność pyłów zależy głównie od rozmiarów cząstek
Płuca są narządem o aktywnym metabolizmie, w którym zachodzą reakcje biotransformacji ksenobiotyków (benzopiren, bromobenzen, tetrachlorek węgla). W wyniku tych reakcji powstają cytotoksyczne lub rakotwórcze metabolity, które wiążą się z makrocząsteczkami komórkowymi np. DNA. Aktywność enzymów mikrosomalnych zawierających cytochrom P-450, jest w płucach średnio 6-20 razy mniejsza niż w wątrobie
Pod wpływem substancji toksycznych (ditlenku siarki) lub w stanach chorobowych (zapalenie oskrzeli) skład śluzu ulega zmianie i oczyszczanie dróg oddechowych jest znacznie utrudnione;
Substancje toksyczne (dym tytoniowy, ozon, tlenki azotu) powodują także porażenie ruchu rzęskowego lub utratę rzęsek.
Wchłanianie z przewodu pokarmowego.
Drogą tą przedostaje się do organizmu większość trucizn: leki, zanieczyszczenia chemiczne wody i żywności. Droga ta ma największą rolę w zatruciach rozmyślnych, przypadkowych,
zawodowych, zwłaszcza przy nieprzestrzeganiu podstawowych wymogów higieny.
Wchłanianie ksenobiotyków zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego, jednak najbardziej przystosowane są do tego jelita (jelito cienkie).
Wchłanianie niektórych ksenobiotyków rozpoczyna się już w jamie ustnej (nitrogliceryna, nikotyna, kokaina, cyjanki, alkohole).
Substancje te przenikają do krążenia ogólnego z pominięciem detoksykacyjnego działania wątroby, przez co mogą dłużej pozostać w tkankach niezmetabolizowane, a więc w biologicznie czynnej postaci !!!
Z uwagi na krótki kontakt w jamie ustnej wchłaniają się na ogół niewielkie ilości związków.
Wiele substancji (alkohole, cyjanki) ulega resorpcji w żołądku
Wchłanianie w żołądku uzależnione jest od:
pH soku żołądkowego (zmiana kwasowości soku żołądkowego wpływa na wchłanianie słabych kwasów i zasad),
obecności enzymów trawiennych (enzymy trawienne w żołądku i jelitach powodują rozpad wielu leków np. glikozydów nasercowych, co uniemożliwia ich podawanie doustne),
treści pokarmowej
(wykazano, iż wchłanianie leków następuje szybciej kiedy podane są na czczo);
(obecność tłuszczów w diecie sprzyja wchłanianiu subst. lipofilnych);
(sole wapnia zmniejszają wchłanianie tetracyklin);
(alkohol wzmaga wchłanianie insektycydów, tetrachlorku węgla oraz aniliny).
Większość ze związków chemicznych wprowadzanych przez usta wnika do krwi z jelit, które - jako bardzo pofałdowane - mają dużą powierzchnię wchłaniania (powierzchnia jelita cienkiego u dorosłego człowieka to 200 - 300 m2).
Jelita są odcinkiem przewodu pokarmowego najlepiej przystosowanym do wchłaniania. Największą zdolność wchłaniania wykazuje jelito cienkie
Wchłanianie ksenobiotyków w jelitach odbywa się za pomocą różnych mechanizmów:
dyfuzja bierna (substancje niezjonizowane, o dużym współcz. podziału olej-woda);
dyfuzja przez pory (ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie, o masie < 200 Da);
endocytoza (substancje wielkocząsteczkowe)
transport przenośnikowy (specjalne transportery = białka
dla glukozy, galaktozy, różnych AA, jonów sodowych, wapniowych, żelazowych)
Wchłanianie z przewodu pokarmowego zależy od wielu czynników tj.:
Środki zmniejszające perystaltykę jelit (zwiększają wchłanianie);
Stopień rozdrobnienia substancji (sproszkowany tritlenek arszenu jest lepiej wchłaniany niż preparat gruboziarnisty);
Przepuszczalność błony zależna od wieku (z wiekiem przepuszczalność spada);
Skład jakościowy treści pokarmowej, interakcje (wchłanianie fluorków jest utrudnione w obecności jonów Ca, Mg, Al wskutek powstawania nierozpuszczalnych fluorków tych metali)
Wchłonięte w żołądku i jelitach ksenobiotyki trafiają przez żyłę wrotną do wątroby, gdzie ulegają procesom biotransformacji.
Wyjątek! Substancje lipofilne przechodzą z ominięciem detoksykacyjnego działania wątroby, bezpośrednio do układu chłonnego i przez przewód piersiowy trafiają do krążenia dużego.
W jelitach zachodzą również procesy biotransformacji ale na dużo mniejszą skale niż w wątrobie. W siateczce śródplazmatycznej nabłonka jelit występują układy monooksygenaz zawierające cytochrom P-450.Większość enzymów mikrosomalnych wykazuje największą aktywność w odcinku jelita cienkiego przylegającym do dwunastnicy. Cytochrom P-450 jest umiejscowiony w jelitach równomiernie. W jelitach zachodzą również reakcji fazy pierwszej (utlenianie, redukcja, hydroliza), jak i drugiej (sprzęganie).
Rozmieszczenie (dystrybucja trucizn)
Dystrybucja obejmuje zarówno rozmieszczenie substancji obcych między
poszczególnymi tkankami i narządami, jak i przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe, nieswoiste wiązanie z białkami osocza i narządów oraz wybiórcze odkładanie się w tkankach (kumulacja).
I faza dystrybucji - zależy od pojemności minutowej serca i przepływu krwi przez narządy, w ciągu kilku minut od absorpcji największa ilość substancji dochodzi do serca, wątroby, nerek, mózgu i innych dobrze ukrwionych narządów;
II faza dystrybucji - obejmuje przenikanie substancji do mięśni, skóry, tkanek, tłuszczu zapasowego, proces jest znacznie wolniejszy i zachodzi w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin.
Rozmieszczenie substancji w organizmie jest uwarunkowane powinowactwem do krwi i tkanek (związki intensywnie wiązane przez białka osocza w mniejszym stopniu przenikają do narządów, natomiast substancje o powinowactwie do tkanek występują w osoczu w małym stężeniu).
W organizmie istnieją obszary o ograniczonej przepuszczalności dla ksenobiotyków np. ośrodkowy układ nerwowy (bariera krew-mózg oraz krew-płyn mózgowo-rdzeniowy).
Ksenobiotyki mają utrudniony dostęp do O.U.N. ze względu na:
obecność licznych stref zamykających w śródbłonku naczyń włosowatych;
obecność astrocytów otaczających naczynia włosowate;
mniejsze stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym niż w osoczu.
Utrudnia to transport licznych ksenobiotyków do mózgu i ich gromadzenie się w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Dyfuzja bierna - główny mechanizm transportu ksenobiotyków do mózgu!
Barierę krew-mózg przenikają:
szybko - związki lipofilne, nieelektrolity;
wolniej - substancje częściowo zjonizowane i słabo rozpuszczalne w lipidach;
Związki nierozpuszczalne w lipidach, całkowicie zjonizowane, o dużej cząsteczce lub w postaci związanej z białkami nie przedostają się praktycznie do O.U.N.
Bariera krew-mózg jest bardziej przepuszczalna w życiu płodowym u noworodków i niemowląt.
Przepuszczalność bariery krew-mózg zwiększa się również w stanach patologicznych (możliwość stosowania penicyliny w zapaleniu opon mózgowych, mimo iż antybiotyk ten w warunkach fizjologicznych przechodzi do mózgu w ilościach śladowych).
Bariera łożyskowa oddziela krążenie matki od krwiobiegu płodu w stosunkowo niewielkim stopniu (podobieństwo błon rozdzielających krążenie matki od krążenia płodu do błon komórkowych).
Transport przez łożysko zachodzi na drodze dyfuzji biernej i jest zależny min. od masy cząsteczkowej, stopnia jonizacji, rozpuszczalności w lipidach, wielkości powierzchni łożyska, stopnia ukrwienia.
Związki o m. cz. < 600 (wziewne środki znieczulające, etanol, morfina, nikotyna, kofeina, barbiturany, salicylany, steroidy, większość antybiotyków) dość łatwo przenikają przez łożysko.
Substancje silnie zjonizowane, wielkocząsteczkowe, związane z białkami docierają do płodu w niewielkim stopniu.
Bardzo niebezpieczne dla płodu, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach ciąży jest przenikanie przez łożysko czynników teratogennych (cytostatyki, talidomid, chinina, tetracykliny, fenytoina, etanol, metylortęć, dioksyny, izotopy promieniotwórcze, wirus różyczki, krętek blady) >>> nakazuje to maksymalne ograniczenie przyjmowania leków i używek podczas ciąży!!!
W łożysku zachodzą tylko niektóre procesy biotransformacji.
Innym narządem o mniejszej dostępności dla substancji obcych są jądra.
Bariera krew-jądro o skomplikowanej trójstopniowej budowie jest wybiórcza, zatrzymując wiele związków zawartych w surowicy krwi, chroniąc komórki rozrodcze.
I przypadek: ksenobiotyk osiąga największe stężenie w miejscu toksycznego działania, np. CO w krwinkach czerwonych wskutek dużego powinowactwa do Hb.
II przypadek: ksenobiotyk osiąga duże stężenie w tkankach odległych od miejsca jego działania, np. Pb kumuluje się w kościach, a toksycznie działa na narządy miękkie. W tym przypadku kumulacja działa ochronnie, zmniejsza stężenie trucizny wokół receptorów.
Duże znaczenie w rozmieszczeniu substancji ma ich wiązanie przez białka osocza:
Albuminy (pełnią najważniejszą rolę w wiązaniu substancji, podyktowane jest to ich dużym powinowactwem, nieswoistością wiązania i dużym stężeniem w osoczu. Wiążą min.: barbiturany, salicylany, sulfonamidy, penicylinę, streptomycynę, tetracykliny, kwas askorbinowy, Cu, Zn, Ca, digitoninę, histaminę, bilirubinę)
Globuliny (są wysoce swoiste do pewnych substancji. Transkortyna przenosi hormony steroidowe; ceruloplazmina wiąże Cu; transferyna jest swoistym przenośnikiem dla Fe)
Lipoproteiny osocza (łączą się z lipofilnymi substancjami: wit. A, D, E, K, cholesterol, insektycydy)
Wiązanie przez białka osocza jest zazwyczaj odwracalne (tylko nieliczne substancje wiążą się z białkami wiązaniami kowalencyjnymi).
Wiązanie przez białka osocza zwiększa biologiczny okres półtrwania substancji, opóźnia metabolizm i wydalanie; decydując tym samym o czasie rozpoczęcia działania i czasie jej działania ! TYLKO WOLNA FRAKCJA SUBSTANCJI JEST BIOLOGICZNIE CZYNNA!!!
Frakcja związana przez białka nie przenika przez naczynia włosowate i nie ulega przesączaniu w kłębuszkach nerkowych. Nie wpływa to jednak na ograniczenie wydzielania kanalikowego i biotransformacji.
Wiązanie ksenobiotyku przez białka opisuje równanie:
KA = [XB]/[X] [B]
gdzie:
KA - stała asocjacji
[XB] - stężenie kompleksu ksenobiotyk-białko
[X] - stężenie wolnego ksenobiotyku
[B] - stężenie wolnego białka
Stała asocjacji określa powinowactwo wiązania ksenobiotyku z białkiem.
Procent substancji występującej w osoczu w postaci związanej (stopień wiązania) zależy od:
całkowitego stężenia substancji;
powinowactwa do miejsc wiązania;
liczby miejsc wiązania (pojemność wiązania).
Stopień wiązania uzależniony jest od całkowitego stężenia substancji w osoczu i jest tym mniejszy, im większe jest stężenie substancji.
Pojemność wiązania ksenobiotyków w osoczu jest ograniczona ilością białka (stężenie albumin w osoczu to ok. 5 * 10-4 M). Po przekroczeniu pojemności wiązania, wskutek podania większej dawki leku, część substancji pozostaje w formie wolnej, co powoduje zwykle nagłe wystąpienie objawów toksycznych.
Powinowactwo reakcji wiązania z białkami zwiększa się wraz z zwiększeniem hydrofobowego charakteru substancji (związki słabo rozpuszczalne w wodzie występują w osoczu w postaci głownie związanej).
Trwałość wiązania z białkami jest bardzo różna dla poszczególnych substancji (niektóre leki i barwniki występują we krwi przez wiele miesięcy w formie związanej).
Ponieważ wiązanie z białkami nie jest wybiórcze, między ksenobiotykami a substancjami naturalnymi występuje kompetycja o miejsca wiązania w cząsteczce albuminy (substancje o silniejszym powinowactwie wypierają z połączeń inne związki o silnych często właściwościach toksycznych. Nagłe uwolnienie znacznej ilości wolnego ksenobiotyku może prowadzić do wystąpienia objawów zatrucia).
Kumulacja w tk. tłuszczowej.
Dotyczy głównie związków lipofilnych, które szybko przenikają przez błony komórkowe i gromadzą się w organizmie. Wykazują one duże powinowactwo do tk. tłuszczowej.
Kumulacja związków o wysokim współczynniku podziału olej-woda działa ochronnie przez zmniejszenie stężenia związku chemicznego wokół receptora.
Nagromadzenie substancji w tk. tłuszczowej związane jest z jej rozpuszczeniem w obojętnych lipidach a nie wiązaniem ze składnikami komórkowymi.
Zmagazynowany w tk. tłuszczowej ksenobiotyk jest w stanie równowagi z krwią. W miarę jego eliminacji z organizmu substancja przechodzi z tk. tłuszczowej do osocza.
Przy szybkim metabolizmie tk. tłuszczowej istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia zmagazynowanych trucizn i znacznego zwiększenia ich stężenia we krwi, wątrobie, nerkach, mózgu co może prowadzić do zatrucia. (z tego względu zw. chemiczne zmagazynowane z tk. tłuszczowej stanowią potencjalne zagrożenie dla życia).
Przyśpieszenie eliminacji substancji nagromadzonej w tk. tłuszcz. można przyśpieszyć podając ciekłą parafinę.
Kumulacja w tk. kostnej.
Niektóre substancje (tetracykliny, fluorki, stront, ołów, rad) kumulują się w kościach i zębach wchodząc w skład struktury hydroksyapatytu (Pb, Sr, Ra wchodzą w skład hydroksyapatytu wypierając Ca, natomiast fluorki wymieniają jon OH-).
Substancja zmagazynowana w kościach może być praktycznie obojętna dla organizmu (Pb), może również wywierać działanie szkodliwe (fluor wywołuje zmiany w szkielecie i uzębieniu, radioaktywny Sr kostniako-mięsaki).
Substancja zmagazynowana w kościach nie jest związana w sposób nieodwracalny, zazwyczaj jednak pozostaje w tej tkance przez kilka a nawet kilkanaście lat.
Im dłuższy czas ekspozycji na dany związek, tym dłuższy jest czas jego uwalniania z kości.
BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA - miara czasu pozostania substancji w organizmie. Jest to czas, w którym stężenie substancji zmniejszy się do połowy w stosunku do wartości wyjściowej. Substancja jest praktycznie całkowicie eliminowana (97%) z organizmu w ciągu 5 biologicznych okresów półtrwania.
Częstsze podanie ksenobiotyku doprowadza do kumulacji.
Substancje obce mogą być eliminowane z ustroju różnymi drogami:
Układ moczowy (wraz z moczem),
Przewód pokarmowy (wraz z żółcią),
Drogi oddechowe (z wydychanym powietrzem).
Niewielkie ilości mogą być wydalane wraz z potem lub śliną.
Wydalanie z mlekiem matki może być istotne z uwagi na wchłanianie trucizny przez niemowlęta.
Wydalanie z moczem
U człowieka i ssaków lądowych najważniejszą rolę odgrywa wydalanie substancji obcych przez nerki.
Proces wydalania jest bardzo złożony i składa się z trzech procesów cząstkowych tworzenia się moczu:
sączenia kłębuszkowego,
wchłaniania zwrotnego
wydzielania kanalikowego.
Procesy te zachodzą w trzech różnych
odcinkach nefronu.
Sączenie kłębuszkowe odbywa się w torebkach
kłębuszka nerkowego (do przesączu kłębuszkowego
pod wpływem dyfuzji biernej przechodzą
praktycznie wszystkie ksenobiotyki, z wyjątkiem tych związanych z białkami osocza). Z torebki kłębuszka mocz pierwotny przechodzi do kanalika, gdzie zachodzi wchłanianie zwrotne i wydzielanie.
W kanalikach nerkowych zachodzi wchłanianie zwrotne kationów, anionów, glukozy, AA z moczu pierwotnego do krwi. Jedynie związki silnie zjonizowane oraz nierozpuszczalne w lipidach nie ulegają resorpcji zwrotnej.
Na wchłanianie słabych elektrolitów - zachodzące głównie w kanaliku dalszym - istotny wpływ ma pH moczu.
W normalnych warunkach odczyn moczu jest słabo kwaśny (pH ok. 6.8). Zmiana odczynu wpływa na stopień jonizacji słabych elektrolitów.
Alkalizacja moczu sprzyja wydalaniu substancji kwaśnych; zakwaszenie wzmaga eliminację słabych zasad.
Postępowanie takie często stosowane jest w leczeniu zatruć słabymi elektrolitami.
Dotyczy to takich substancji, jak:
a] kwasy: fenobarbital, probenecyd, fenylobutazol, sulfatiazol, streptomycyna, nitrofurantoina, kwas salicylowy, acetazolamid,
b] zasady: atropina, amfetamina, chinina, nikotyna, chlorochina
Nawet niewielkie zmiany w pH moczu mogą mieć istotne znaczenie dla wydalania trucizn. Eliminacja kwasu salicylowego zwiększa się 4-6 krotnie przy zmianie pH moczu z 6.4 na 8.0.
Szybkość wydalania substancji przez nerki charakteryzuje tzw. klirens (współczynnik oczyszczania), określający objętość osocza krwi oczyszczonej z danej substancji w jednostce czasu:
C = (U x V)/P
gdzie:
C - klirens [cm3/min.]
U - stężenie substancji w moczu [mg/cm3]
P - stężenie substancji w osoczu [mg/cm3]
V - objętość moczu wydalonego przez nerki w ciągu minuty [cm3]
Wydalanie z żółcią
Wątroba pełni funkcje detoksykacyjne i zewnątrzwydzielnicze, jest filtrem chroniącym organizm przed działaniem wielu trucizn.
Substancje wchłonięte w przewodzie pokarmowym, zanim trafiają do krążenia ogólnego, przedostają się w całości przez żyłę wrotną do wątroby
W wątrobie ksenobiotyk może:
wiązać się z białkami,
ulec biotransformacji lub
zostać wydalony z żółcią w postaci nie zmienionej lub jako metabolit.
Przy wydalaniu substancji z żółcią większą rolę od właściwości fizykochemicznych odgrywa wielkość cząsteczki (substancje o m.cz. > 300-500 wydalają się głównie z żółcią, substancje o m.cz. < 300 z moczem)
Z żółcią wydalają się np.: insektycydy, polichlorowane bifenyle, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, hormony steroidowe, fenoloftaleina, leki (atropina, morfina, chlorotiazyd), połączenia wielu związków organicznych z glicyną, glutationem, kwasem glukuronowym i siarkowym, alkaloidy: chinina, strychnina w połączeniu z kwasami żółciowymi, metale: mangan, srebro, połączenia organiczne rtęci, miedzi, ołowiu, arsenu i cynku.
Substancje wraz z żółcią przedostają się do jelita, skąd mogą być
wydalone z kałem lub
ponownie wchłonięte do krwi (najczęściej substancje lipofilne, które ponownie trafiają do wątroby i zostają wydalone z żółcią do jelit) >>> cykl enterohepatyczny (substancja krąży między wątrobą a jelitami. Stan ten trwa dopóty, dopóki w wyniku biotransformacji powstaje polarny metabolit).
Wydalanie ksenobiotyków można
przyśpieszyć poprzez podanie żywic
wiążących substancje w jelitach lub
substancji zwiększających
wydzielanie żółci (fenobarbital).
Wydalanie z powietrzem
Ten sposób wydalania ma istotne znaczenie w przypadku substancji lotnych, o współczynniku podziału powietrze-woda powyżej 10-3.
Szczególne znaczenie w eliminacji wziewnych środków znieczulenia ogólnego, rozpuszczalników, olejków eterycznych.
Wydalanie substancji przez płuca zachodzi na drodze dyfuzji biernej.
Szybkość eliminacji ta drogą wzrasta wraz ze zwiększeniem wentylacji płuc i szybkości przepływu krwi przez płuca.
Substancje dobrze rozpuszczalne we krwi (np. etanol) są eliminowane wolniej.
Inne drogi wydalania
wydalanie ze śliną (niezjonizowane, lipofilne zw., na drodze dyfuzji biernej; np. penicylina, streptomycyna, barbiturany, kwas salicylowy, etanol, nikotyna, pestycydy, metale: Hg, Cd, Pb, St),
wydalanie przez skórę (przez gruczoły skóry, włosy i paznokcie) (niezjonizowane zw., na drodze dyfuzji biernej)
Wiele substancji obcych (metale, As, Se, F, Si, Br, polichlorowane bifenyle, insektycydy, morfina, heroina) przedostaje się z krwi do włosów, wiąże się z strukturą keratynową włosa. Oznaczenia zawartości ksenobiotyków we włosach znajduje coraz częściej zastosowanie do oceny narażenia zawodowego i środowiskowego.
wydalanie z potem (np. etanol, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, Pb, As, Hg, Fe, I, Br)
wydalanie z mlekiem (np. leki, etanol, nikotyna, insektycydy, pierwiastki radioaktywne, metylortęć)