GENETYKA

Nauka o dziedziczności i zmienności organizmów, wyjaśniająca prawa rządzące

podobieństwami i różnicami pomiędzy osobnikami spokrewnionymi przez wspólnego przodka

- Dziedziczność - przekazywanie cech rodziców potomstwu

- Zmienność -występowanie różnic pomiędzy różnymi osobnikami tego samego gatunku

Grzegorz Mendel (1822-84) Opublikowanie w 1866 roku pracy „Badania nad mieszańcami roślin”

• 1900 - powtórne odkrycie praw Mendla przez Corrensa, Tschermarka i DeVriesa

(niezależnie)

• 1909 - pojęcie genu, genotypu i fenotypu (Johanssen)

• 1927 - wykazanie, że promienie X wywołują mutacje (Muller)

• 1919 - chromosomowa teoria dziedziczności (Thomas Morgan, 1866-1945)

• 1927 - odkrycie ruchomych elementów genetycznych Barbara McClintock

BIOLOGIA MOLEKULARNA

• 1928 - bakterie zjadliwe i łagodne, doświadczenie z myszami Frederick Griffith

• 1952 - bakteriofagi jako wektory Alfred Hershey i Martha Chase

• 1953 - odkrycie struktury DNA (Watson, Crick, Wilkins, Franklin)

• 1966 - rozszyfrowanie kodu genetycznego (Nirenberg, Holley, Khorana)

• 1971 - odkrycie enzymów restrykcyjnych (Arber, Nathans, Smith)

• 1973 - powstanie inżynierii genetycznej (Berg, Boyer, i inni)

• 1975 - opracowanie metod sekwencjonowania DNA (Sanger, Maxam i Gilbert)

• 1986 - opracowanie Reakcji Łańcuchowej Polimeryzacji (PCR; Mullis)

Genetyka mendlowska

1)Genetyka cech jakościowych (klasyczna)

- Genetyka zajmująca się dziedziczeniem cech warunkowanych przez jedno locus (cech

mendlowskich)

2)Genetyka cech kumulatywnych (ilościowa)

-Dział zajmujący się badaniem dziedziczenia cech warunkowanych przez wiele genów

(cech ilościowych)

Genetyka mendlowska

1)Genetyka populacyjna

-Dział genetyki zajmujący się krążeniem genów w populacji jako całości w oderwaniu

od stosunku „przodek-potomek”

2) Genetyka hodowlana

-Dział genetyki zajmujący się doskonaleniem genetycznym populacji zwierząt hodowlanych

Genetyka niemendlowska

Dział genetyki zajmujący się badaniem dziedziczenia cech przekazywanych

niezgodnie z prawami Mendla

• Dziedziczenie cytoplazmatyczne

• Konwersja genów

• Dziedziczenie infekcyjne

• Imprinting rodzicielski

• Mozaikowatość

• Dziedziczenie powtórzeń trzynukleotydowych

Epigenetyka

Dział biologii zajmujący się wpływem czynników pozagenowych na powstawanie dziedzicznych cech organizmów

-Wpływ struktury chromatyny

-Wpływ cząsteczek RNA i kodowanych przez nie białek

-Wpływ prionów

-Wpływ czynników teratogennych

Genetyka

• Genetyka biochemiczna

• Genetyka molekularna

• Ekogenetyka

• Genetyka ewolucyjna

•Inżynieria genetyczna

• Biotechnologia

• Genetyka mendlowska (klasyczna) zajmuje się badaniem zasad dziedziczenia

cech warunkowanych przez określone geny.

• Cecha - to właściwość organizmu, według której można podzielić osobniki na klasy.

Cechy to: kolor oczu, kolor włosów, kształt grzebienia, długość włosów, wzrost, masa

ciała, ilość dawanego mleka

Cechy

•Jakościowe - można wyodrębnić ściśle określone klasy osobników

- Kolor sierści

- Kolor oczu

•Ilościowe - różnice pomiędzy dwoma osobnikami mogą być niedostrzegalne.

Wyrażane są w jednostkach miary.

- Wzrost

- Masa ciała

• Gen - czynnik odpowiedzialny za występowanie konkretnej cechy (kolor oczu, kolor włosów)

• Allel - wersja genu odpowiedzialna za powstawanie alternatywnych wartości

cechy (oczy ciemne - oczy niebieskie, włosy jasne -włosy ciemne)

• Locus - miejsce zajmowane przez gen (allel)

Pleiotropizm

• Zjawisko wpływania genu na więcej niż jedną cechę organizmu

Cechy jakościowe

• Fenotyp - zestaw posiadanych cech. W wąskim rozumieniu jest to wartość rozpatrywanej cechy,np. czerwony kolor sierści.

• Genotyp - zestaw posiadanych genów. W wąskim rozumieniu jest to zestaw posiadanych alleli rozpatrywanego genu.

• Penetracja - częstotliwość ujawniania się fenotypu u osobników posiadających określony genotyp (penetracja niepełna - nie wszystkie osobniki o określonym genotypie posiadają oczekiwany fenotyp)

• Zygota - osobnik powstający w wyniku procesu zapłodnienia mający dwa allele

rozpatrywanego genu -po jednym allelu przekazanym przez ojca i matke

- Homozygota - posiada dwa identyczne allele danego genu

- Heterozygota - posiada dwa różne allele danego genu

• Allel dominujący - u heterozygoty maskuje obecność innego allelu danego genu.

Oznaczany dużą literą alfabetu (A).

- Homozygota dominująca - posiada dwa allele dominujące

• Allel recesywny - u heterozygoty jego obecność jest maskowana przez obecność allelu

dominującego. Oznaczany małą literą alfabetu (a)

- Homozygota recesywna - posiada dwa allele recesywne

• Dominacja - fenotypy homozygoty dominującej, oraz heterozygoty są nieodróżnialne. Nie można określić genotypu na podstawie fenotypu.

• Dziedziczenie pośrednie - fenotyp heterozygoty jest pośredni pomiędzy fenotypami obu typów homozygot. Można określić genotyp na podstawie fenotypu.

• Kodominacja - u heterozygot ujawniają się oba posiadane allele rozpatrywanego genu. Można określić genotyp na podstawie fenotypu.

I prawo Mendla

•Do każdej z gamet przechodzi po jednym allelu z pary alleli.

Choroby genetyczne dziedziczą się jak cechy jakościowe.

Dziedziczenie pośrednie - Bydło shorthorn

Kodominacja - grupy krwi u człowieka

II prawo Mendla

•Cechy warunkowane przez różne geny dziedziczą się niezależnie.

Genetyka niemendlowska

Dziedziczenie niemendlowskie

• Dział genetyki zajmujący się dziedziczeniem cech/genów, które nie

podporządkowuje się prawom Mendla/Morgana

• Chociaż dziedziczenie u wirusów, bakterii i grzybów jest w zasadzie zawsze niemendlowskie, terminu tego używa się do dziedziczenia cech u eukariontów.

Dziedziczenie niemendlowskie

• Dziedziczenie cytoplazmatyczne

• Dziedziczenie infekcyjne

• Konwersja genów

• Imprinting rodzicielski

• Dziedziczenie powtórzeń trzynukleotydowych

Choroby mitochondrialne

• Powstają przy występowaniu mutacji w genach mitochondrialnych kodujących białka łańcucha oddechowego

• Objawy chorobowe występują gdy mutacja występuje w wystarczająco dużej liczbie

mitochondriów (efekt progowy)

• Najcięższe objawy powstają w obrębie układu nerwowego, gdyż komórki tego układu są

bardzo uzależnione od dostaw energii

Choroby mitochondrialne

• Choroba Lebera (wrodzona neuropatia wzrokowa)

- Wczesna utrata wzroku

- Objawy podobne do stwardnienia rozsianego

• Zespół Leigha

- Napady padaczkowe

- Zaburzenia świadomości

- Demencja

- Zaburzenia oddychania

• NARP

- Neuropatia

- Ataksja

- Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki

- Opadanie powiek

Konwersja genów

• Konwersja genów jest procesem zachodzącym w okresie crossing-over podziału mejotycznego.

• W wyniku różnic sekwencji nukleotydów 2 alleli dochodzi do wymuszenia zmiany sekwencji jednego allelu na sekwencję obecną w drugim allelu

• Za proces ten odpowiedzialne są mechanizmy naprawy mutacji

• Proces ten skutkuje powstaniem gamet posiadających identyczne allele, pomimo tego,

że organizm rodzicielski był heterozygotą

Rekombinacja homologiczna

Konwersja genów

Dziedziczenie infekcyjne

• Dziedziczenie infekcyjne polega na przekazywaniu czynnika zakaźnego

poprzez cytoplazmę komórki jajowej zakażonej matki.

• Jeśli zakażenie powoduje zmianę fenotypu, lub pojawienie się objawów

chorobowych, to wtedy stan ten będzie dziedziczony tylko po matce.

Imprinting

• Zjawisko imprintingu rodzicielskiego polega na przekazywaniu przez jednego rodzica (matke, lub ojca) ZAWSZE nieczynnej kopii genu, podczas gdy drugie z rodziców ZAWSZE przekazuje czynną kopię

genu.

• Unieczynnienie genu dokonywane jest w drodze metylacji reszt cytozynowych.

• Stan metylacji genu znajdującego się w zygocie po zapłodnieniu jest następnie „dziedziczony” przez komórki organizmu.

• Stan metylacji jest „wymazywany” w linii komórek płciowych i zastępowany stanem zależnym od płci osobnika.

• Przykładem jest gen IGF2, którego aktywny allel jest zawsze przekazywany przez ojca, zaś matka zawsze przekazuje allel nieaktywny.

Imprinting rodzicieski

W przypadkach niektórych genów aktywna jest tylko kopia pochodząca od ojca, lub od matki. Wtedy komórka produkuje tylko jeden rodzaj czasteczki bialkowej kodowanej przez gen.

Dziedziczenie powtórzeń trzynukleotydowych

• Zespół łamliwego chromosomu X

- Powtórzenie motywu CGG

• Normalnie 5-54

• Nosiciele 60-230

• Chorzy 230-4000

- Objawy

• Upośledzenie umysłowe

• Zniekształcenie twarzy

• Makroorchidyzm u mężczyzn

Choroba Huntingtona

• Gen Hd koduje białko zwane huntingtyną. W normalnej formie białka wystepuje 6-35 reszt

glutaminy. U ludzi chorych na HD wystepuje 35-155 reszt glutaminy.

• Huntingtyna jest czynnikiem transkrypcji odpowiedzialnym za ekspresję BDNF

(mózgowego czynnika neurotroficznego)

Choroba Huntingtona

• Modele transgeniczne

• Knock-out genu Hd

• Gatunek: myszy

- Zwierzęta -/- - mutanty letalne

• Transfer genu Hd ze zwiększoną liczbą powtórzeń CAG

• Gatunek: myszy

- (CAG)115 - objawy w wieku 1 roku

- (CAG)145 - objawy w wieku 5 miesięcy

- (CAG)155 - objawy w wieku 2 miesięcy

Epigenetyka

• Gałąź biologii badająca dziedziczenie pozagenowe, w szczególności dziedziczenie cech nie determinowanych przez sekwencję DNA.

• Bada powstawanie i przekazywanie cech nie związanych ze zmianami w sekwencji DNA

• Epigenom - całkowity stan procesów zachodzących w komórce, determinujących jej właściwości

• Kod epigenetyczny - całość czynników determinujących określony fenotyp w konkretnej komórce

• Metylacja DNA

- Dodanie reszt metylowych do cząsteczek cytozyny w miejscach CpG, co wpływa na aktywność DNA w procesie transkrypcji

• Modyfikacja białek histonowych w nukleosomach

- Acetylacja histonów może wpływać na aktywność transkrypcyjną chromatyny

• Acetylacja

• Metylacja

• Ubikwitynacja

• Wpływ matczynych RNA

- Cząsteczki mRNA zdeponowane w oocycie (pochodzenia matczynego) mogą wpływać na

aktywność genów zarodka i determinowac jego ważne cechy

• Wpływ matczynych białek

- Zdeponowane w oocycie białka pochodzenia matczynego wpływają na cechy rozwijającego

się organizmu Gradienty morfogenów determinują topografię zarodka

• Paramutacja - interakcja pomiedzy dwoma allellami w jednym lokus, gdy jeden alleli indukuje w drugim allelu zmianę przenoszącą się z pokolenia na pokolenia, nawet gdy allel wywołujący tę zmianę nie został odziedziczony

• Paramutacja zwykle jest skutkiem odziedziczenia produkowanych przez ten allel regulatorowych cząsteczek RNA

• Wyciszanie genów

- Wyłączanie genów na poziomie transkrypcji lub translacji

• Na poziomie transkrypcji

- Modyfikacja histonów i zmiana stanu chromatyny

• Na poziomie translacji

- Niszczenie specyficznych mRNA przez regulatorowe kwasy rybonukleinowe iRNA

• Efekt pozycyjny - zmiana ekspresji genu wywołana zmianą jego lokalizacji na

chromosomie (w wyniku translokacji, lub rekombinacji)

• Powodowany jest stanem chromatyny w miejscu, w którym gen znajduje się w danym

momencie, lub działaniem lokalnych sekwencji wzmacniających i/lub wyciszających należących do innych pobliskich genów

• Transwekcja - zjawisko oddziaływania na siebie alleli w jednym lokus polegające na

aktywowaniu lub wyciszaniu jednego allelu przez drugi.

• Przykładem jest tzw. ekskluzja alleliczna genów kodujących przeciwciała zachodząca w dojrzewających limfocytach B, umozliwiająca im produkcję tylko jednego rodzaju immunoglobulin

Rodzaje genów letalnych

• Geny letalne na poziomie gamet

-Uniemożliwiają wytwarzanie żywotnych gamet

-wywołują bezpłodność

• Geny letalne na poziomie zygoty

-Uniemożliwiają rozwój zygoty lub upośledzają żywotność organizmu

Rodzaje genów letalnych

• Letalne -śmierć min. 90% osobników

• Semiletalne -śmierć 50-90% osobników

• Subwitalne -śmierć 10-50% osobników

• Quasi-letalne -śmierć mniej niż 10% osobników

• Warunkowo letalne -efekt letalny zależy od warunków otoczenia

Geny letalne

Choroba białego źrebięcia - zaburzenia unerwienia końcowego odcinka okrężnicy, a często wręcz brak końcowego odcinka okrężnicy. Śmierć następuje zwykle po 48 godzinach w wyniku zaburzeń w pasażu pokarmu. Warunkowana przez recesywny gen autosomalny.

Geny quasi-letalne Norka aleucka Norka standard

Choroba Chediak-Higashi

• Rzadka choroba warunkowana genem recesywnym

• Mutacja w genie regulatora transportu lizosomalnego, LYST, powoduje uposledzenie funkcji lizosomow w granulocytach (upośledzenie odporności przeciwbakteryjnej). W cytotoksycznych limfocytach Tdochodzi do upośledzenia uwalniania cytotoksyn z

pęcherzyków cytoplazmatycznych (upośledzenie odporności przeciwwirusowej)

• Objawy: neutropenia, częściowy albinizm, zmniejszona odporność, zaburzenia krzepnięcia krwi

Rodzaje genów letalnych

• Dominujące

- Autosomalne

- Sprzężone z płcią

• Recesywne

- Autosomalne

- Sprzężone z płcią

Autosomalne geny letalne

• Gen zlokalizowany na jednym z autosomów

• Sposób dziedziczenia genu jest niezależny od płci rodzica przekazującego gen letalny

• Ryzyko postania choroby u potomstwa jest niezależne od jego płci

Geny letalne dominujące

• Mutacje w genach białek strukturalnych

- Kolagen

• Mutacje w genach białek regulatorowych oprecyzyjnej regulacji ekspresji

- Morfogeny

- Protoonkogeny

• Mutacje przekształcające białka normalne w białka toksyczne

-Białko prionowe

Geny letalne - autosomalne dominujące

•AA x Aa 100%

•Aa x Aa 75%

•Aa x aa 50%

• aa x aa 0%

Do powstania objawów choroby wystarczy przekazanie jednej kopii genu

letalnego przez jednego z rodziców. Objawy opisywane jako typowe dla danej choroby dotyczą HETEROZYGOT. Najczęściej homozygoty dominujące są całkowicie niezdolne do życia i giną na wczesnych etapach rozwoju zarodkowego. W przypadku dominujących genów letalnych niemożliwy jest stan nosicielstwa.

Geny letalne recesywne

• Mutacje w genach białek enzymatycznych

- Proteaza protokolagenu

• Mutacje w genach białek receptorowych

• Mutacje w genach białek kanałów jonowych

-Białko CFTR (mukowiscydioza)

• Mutacje w genach białek supresorowych

- Rb, p53 (antyonkogeny)

• Mutacje w genach białek przenośnikowych

Geny letalne - autosomalne recesywne

• AA x Aa 00% /

•Aa x Aa 25%

•Aa x aa 50%

•aa x aa 100%

Do powstania objawów choroby konieczne jest przekazanie po jednej kopii genu letalnego przez każdego z rodziców. Objawy opisywane jako typowe dla danej choroby dotyczą HOMOZYGOT RECESYWNYCH. Najczęściej heterozygoty nie wykazują żadnych uchwytnych objawów, a czasami wręcz wykazują cechy korzystne. W przypadku recesywnych genów letalnych geny te są rozprzestrzeniane w populacji przez bezobjawowych heterozygotycznych nosicieli.

Geny dominujące sprzężone z płcią

•Chorują samice i samce

Chory samiec ma tylko chore córki i tylko zdrowych synów

• Chore samice (heterozygoty) przekazują cechę 50% swego potomstwa

• Chore samice (homozygoty) przekazują cechę całemu potomstwu

• Choroba występuje dwa razy częściej u samic niż u samców

Geny recesywne sprzężone z płcią

• Choroba nie musi ujawniać się w każdym pokoleniu

• Choroba występuje znacznie częściej u samców niż u samic, które są najczęściej nosicielkami genu

• Samiec nie może być nosicielem genu

• Chory samiec nigdy nie przekazuje cechy synom, a wszystkie jego córki są nosicielkami

• 50% synów nosicielki jest chora, a 50% córek staje się nosicielkami

Geny letalne

• Powstają w wyniku mutacji genów normalnych

• Mutacja może zmienić strukturę produktu kodowanego przez gen, czyniąc go nieprzydatnym, lub szkodliwym

• Mutacja może zablokować ekspresję genu nie dopuszczając do syntezy jego produktu

• Dziedziczne wady metabolizmu (bloki)

- Cytrulinemia (bydło)

- Anemia hemolityczna (pies)

- Porfirie (bydło)

• Dziedzicznie warunkowane wady rozwojowe

- Achondroplazja (bydło)

- Skrócenie żuchwy (bydło)

- Brak kończyn (świnia)

Bloki metaboliczne

• W organizmie funkcjonują szlaki metaboliczne będące ciągiem przemian biochemicznych - jedna substancja (A) przekształcana jest w drugą (Z) poprzez szereg stadiów pośrednich (B, C, D, itd.).

•Każdy etap przekształcenia katalizowany jest przez określony enzym.

• Brak enzymu katalizującego określoną reakcję szlaku metabolicznego wywołuje tzw. blok metaboliczny.

• Blok metaboliczny powoduje nagromadzenie substratu dla brakującego enzymu, przy jednoczesnym braku produktu reakcji przez niego katalizowanej.

Wady rozwojowe

• Badaniem wad rozwojowych zajmuje się teratologia

• Wady rozwojowe to znaczące odstępstwa od prawidłowej budowy narządów i układów organizmu upośledzające jego funkcjonowanie

• Wady rozwojowe mogą być wynikiem działania genów letalnych, lub czynników pozagenetycznych (środowiskowych)

Wady rozwojowe

Cielę buldogowate (chondrodysplazja), rasy Dexter

Niegenetyczne przyczyny zaburzeń rozwojowych

• Infekcje wirusowe (różyczka u ludzi)

• Pierwotniaki (toksoplazmoza u ludzi)

• Zaburzenia metaboliczne u matki

• Niedobory mikroelementów i witamin (A)

• Zatrucia (ciemiężyca, łubin -wodogłowie)

•Związki teratogenne (Contergan,Methalibur)

•Wstrząsy, brak wentylacji u ptaków w czasie wylęgu

Rozprzestrzenianie genów letalnych

• Przeważająca część genów letalnych to geny recesywne (autosomalne i sprzężone z płcią)

•Mała grupa genów letalnych to geny dominujące

• Recesywne geny letalne przekazywane są przez bezobjawowych nosicieli (heterozygoty)

• Obecność genu letalnego może się nie ujawniać przez długi czas, potrzebny do pojawienia się w populacji wystarczającej liczby nosicieli.

• Gen ujawnia się dopiero w potomstwie nosicieli u homozygot recesywnych.

• W przypadku genów autosomalnych głównym wektorem przenoszącym geny są samce reproduktory

• Przy zastosowaniu sztucznej inseminacji jeden buhaj może dać w ciągu roku 50000 cieląt

• W przypadku genów sprzężonych z płcią wektorem może być tylko samica -bezobjawowa nosicielka (heterozygota)

• Samiec nigdy nie może być nosicielem genu letalnego sprzężonego z płcią

Sposoby testowania na nosicielstwo choroby dziedzicznej patrz slajdy

• Samiec x znane nosicielki (11-16)

• Samiec x córki nosicieli (17-26)

• Samiec x córki jednego nosiciela (24-35)

• Samiec x własne córki (24-35)

• Samiec x przypadkowe samice

•B=Vn

- B - prawdopodobieństwo wystąpienia nosicielstwa u testowanego samca

- V - prawdopodobieństwo wystąpienia prawidłowego fenotypu u potomstwa powstałego w wyniku kojarzeń

- n - liczba otrzymanego potomstwa

Genetyka populacyjna

Populacja

• Populacja jest to zbiór osobników jednego gatunku żyjących na danym terytorium w danym czasie.

• Genetykę populacyjną interesuje tzw. populacja panmiktyczna (mendlowska), która cechuje się tym, że:

- Jej liczebność jest nieskończona

- Wszystkie osobniki w populacji krzyżują się swobodnie ze sobą i mają równe szanse na posiadanie potomstwa

- Nie działają na nią czynniki zaburzające równowagę genetyczną:

• Migracja • Dryf genetyczny • Selekcja

N = ogólna liczba osobników (25)

2N = ogólna liczba alleli genu A (50)

D = liczba homozygot AA (6)

R = liczba homozygot aa (12)

H = liczba heterozygot Aa (7)

D + H + R = N

P = liczba alleli A (19)

p = częstość allelu A (0,38)

P = 2D+H

p = 2D+H/2N

Q = liczba alleli a (31)

q = częstość allelu a (0,62)

Q = 2R+H

q = 2R+H/2N

Prawo Hardy'ego-Weinberga

•Sformułowane niezależnie przez Goeffrey'a Hardy'ego i Wilhelma Weinberga

• W populacji znajdującej się w stanie równowagi genetycznej (populacji panmiktycznej) częstość występowania genotypów zależy wyłącznie od częstotliwości alleli i jest stała z pokolenia na pokolenie

• Populacja znajduje się w stanie równowagi genetycznej jeśli spełniony jest warunek:

p2+2pq+q2=1 H2=4DR lub h2=4dr

Prawo Hardy'ego-Weinberga dla genów sprzężonych z płcią p+q=1

U samców częstotliwość genotypów równa jest częstotliwości alleli p2+2pq+q2=1

U samic częstotliwośc genotypów wyrażana jest klasycznym wzorem na prawo H-W

Migracja

• Emigracja - przemieszczanie się osobników z badanej populacji na zewnątrz. Każdy osobnik zabiera ze sobą dwa allele badanego genu.

• Imigracja - przemieszczanie się osobników z zewnątrz do badanej populacji. Każdy osobnik

przynosi ze sobą sobą dwa allele badanego genu.

Dryf genetyczny

• Losowa, nieukierunkowana zmiana częstotliwości alleli wywołana:

- odstępstwami od prawdopodobieństw oczekiwanych na

podstawie obliczeń statystycznych

- przypadkowymi zdarzeniami eliminującymi pewne osobniki z populacji

• Dryf genetyczny występuje w niewielkich populacjach, w których prawdopodobieństwa zdarzeń wykazują znaczne odstępstwa od prawa wielkich liczb.

Efekt założyciela

•Jeśli z jakiejś populacji wyodrębni się grupę osobników, przeniesie je na nowy teren i rozmnożą się tam one wytwarzając nową populację, to struktura genetyczna nowej populacji będzie determinowana częstotliwościami alleli występującymi wśród grupy założycieli, a nie populacji z której oni pochodzą.

• Efekt założyciela jest niezwykle niebezpieczny w populacjach stworzonych z małej liczby osobników wyjściowych z powodu niebezpieczeństwa wystąpienia wśród nich niezidentyfikowanego nosiciela (nosicieli) genów letalnych.

Efekt założyciela

Basenji - pies przywieziony z Konga w 1937 roku do Wielkiej Brytanii i rozmnożony w Europie z kilku osobników założycielskich. W populacji europejskich Basenji występuje dziedziczna anemia hemolityczna, która jest praktycznie nieznana u psów żyjących w

Afryce. Wśród psów wywiezionych z Afryki znajdował się jeden (?) nosiciel genu letalnego, który został następnie rozpowszechniony w całej populacji.

Efekt szyjki od butelki

Populacja gepardów jako przykład efektu szyjki od butelki

Selekcja

• Zjawisko polegające na eliminowaniu pewnych osobników z populacji, lub uniemożliwianiu im pozostawiania potomstwa (przekazywania swoich genów następnemu pokoleniu), przy jednoczesnym faworyzowaniu innych osobników.

• Selekcję dzielimy na:

• Selekcję naturalną- Selekcję sztuczną

• Z punktu widzenia genetyki populacyjnej selekcja polega na eliminowaniu z populacji pewnych alleli, lub/i genotypów.

Selekcja eliminujaca allel dominujący

• Polega na usunięciu z populacji zarówno homozygot dominujacych, jak i heterozygot.

•Ze względu na łatwość identyfikacji heterozygot jest procesem bardzo efektywnym - natychmiast podnosi częstotliwość allelu a do 1,0, a obniża częstotliwośc allelu A do 0,0.

• Allel A pojawia się w populacji w drodze mutacji rewersyjnej - allel a mutuje do allelu A.

•Częstotliwość pojawiania się fenotypu dominujacego jest dwa razy większa niż częstotliwość mutacji!

Selekcja eliminująca allel recesywny

• W warunkach naturalnych polega na eliminacji homozygot recesywnych.

•Ze względu na to, że nie można zidentyfikować heterozygot (nosicieli allelu recesywnego) jest procesem mało efektywnym - allel a pozostaje ukryty wśród heterozygot.

• Usuwając homozygoty recesywne nigdy nie daje się całkowicie usunąć allelu recesywnego z populacji.

• Usuwany allel a jest uzupełniany w wyniku mutacji allelu A do allelu a.

•Częstotliwość pojawiania się fenotypu recesywnego jest równa częstotliwości mutacji.

Selekcja eliminujaca heterozygoty

•Występuje w niektórych przypadkach, np. eliminacja z populacji prosiąt wrażliwych na zakażenie bakterią E. coli K88 (F4).

• Selekcja eliminująca heterozygoty usuwa równą liczbę alleli dominujących i recesywnych.

•Ten rodzaj selekcji szybciej eliminuje allel, którego częstość występowania w populacji była mniejsza.

Selekcja preferująca heterozygoty

• Polega na eliminowaniu zarówno homozygot dominujących, jak i homozygot recesywnych.

•Jeśli oba rodzaje homozygot są eliminowane z identyczną efektywnością, to częstotliwości alleli A i a przyjmują wartość 0,5.

•Jeśli oba rodzaje homozygot różnią się, jeśli chodzi np. o żywotność, to częstotliwość alleli A i a zależy od względnej żywotności obu homozygot.

Anemia sierpowata

• Wywołana mutacjąw genie betaglobiny, wchodzącej w skład hemoglobiny (Glu->Val) na pozycji 6

• HbS - gen hemoglobiny sierpowatej

• Hb - gen hemoglobiny normalnej

• Genotyp Hb/Hb - wrażliwy na malarię

• Genotyp HbS/HbS - ginie z powodu zaburzeń ukrwienia tkanek

• Genotyp Hb/HbS - oporny na malarię/bezobjawowy

Wpływ warfaryny na procesy krzepnięcia krwi

• Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X potrzebuja do swojej aktywacji witaminy K

• Aktywacja czynników krzepnięcia jest związana z oksydacją witaminy K

• Utleniona forma witaminy K jest w wątrobie regenerowana przez reduktazę ubichinonową

• Warfaryna (o budowie podobnej do wit. K) hamuje aktywność reduktazy ubichinonowej w wątrobie

• Warfaryna zmniejsza ilość zredukowanej formy wit. K, a w związku z tym utrudnia aktywację czynników krzepnięcia

Oporność na warfarynę u szczurów

• Warfaryna jest stosowana jako rodentycyd, gdyż nie wywołuje natychmiastowego efektu toksycznego, a tylko wywołuje śmiertelne krwawienia w wypadku urazów.

• U szczurów wytworzyła się oporność na warfarynę związana z obecnością zmodyfikowanej formy reduktazy ubichinonowej, niewrażliwej na hamujące działanie warfaryny

• Ta forma reduktazy jest jednak mniej efektywna w regeneracji witaminy K i zwierzęta mające zmutowaną formę enzymu potrzebują 20 razy więcej wit. K w pożywieniu, niż zwierzęta normalne.

• Oporność na warfarynę warunkowana jest autosomalnym alllelem dominującym

• S - normalna forma reduktazy ubichinonowej

• R - oporna na warfarynę forma reduktazy

• RR - oporne na warfarynę, ale bardzo wrażliwe na niedobór wit. K

• RS - oporne na warfarynę, mniej wrażliwe na niedobór wit. K

•SS - wrażliwe na warfarynę, oporne na niedobór wit.K

• W warunkach stosowania warfaryny jako rodentycydu wybiórczo przeżywają osobniki

heterozygotyczne

Dziedziczenie poligenowe

Dziedziczenie wieloczynnikowe

• Na wartość cechy wpływa

- Komponenta genetyczna -wspólne oddziaływanie wielu (najczęściej jest to liczba nieznana) genów, a konkretnie ich alleli.

- Komponenta środowiskowa - szeroko rozumiany wpływ środowiska, a więc czynników takich, jak: • Żywienie • Temperatura • Klimat •itp.

Cechy ilościowe

• Cechy ciągłe - wartość cechy w populacji może przybierać dowolną wartość pomiędzy maksimum i minimum. Wartość cechy u danego osobnika może plasować się w dowolnym miejscu tego zakresu. Z tego powodu liczba możliwych fenotypów jest praktycznie nieograniczone

• Cechy takie to:

- Wydajność mleczna

-Ciśnienie krwi

- Poziom cholesterolu

• Cechy skokowe - wartość cechy wyrażana jest poprzez liczbę określonych jednostek. Chociaż w populacji cecha przyjmuje wartości od minimalnej do maksymalnej, to wartość cechy u konkretnego osobnika musi wyrażać się całkowitą liczbą jednostek.

• Cechy takie to:

- Liczba składanych jaj

- Liczba młodych w miocie

• Cechy progowe - cechy warunkowane przez wpływ wielu genów i czynników

środowiskowych, ale przybierające dwie, lub zaledwie kilka, form fenotypowych.

Ten model dziedziczenia charakterystyczny jest dla wielu chorób, gdy mamy do czynienia z podziałem populacji na osobniki „zdrowe” i „chore”. W przypadku tych cech zmienność ciągłą wykazuje tzw. „skłonność”

Dystrybucja cechy

• Jest to parametr opisujący populację informujący jaka część osobników danej populacji wykazuje każdą z możliwych wartości cechy (każdy możliwy fenotyp).

• Opis dystrybucji cechy zależy od liczby klas fenotypowych.

•Im większa liczba fenotypów, tym trudniejszy opis dystrybucji cechy.

Dystrybucja progowa

• Opisuje się liczebność poszczególnych (najczęściej dwóch) klas fenotypowych

Dystrybucja skokowa

• Opisuje się liczebność poszczególnych klas fenotypowych

Dystrybucja ciągła

•Rozkład fenotypów (wartości cechy) charakteryzowany jest przez krzywą Gaussa

Rozkład ciągły

• Charakteryzowany jest przez parametry

- Średnia (szczytowa wartość dystrybucji)

- Wariancja (średni kwadrat odchyleń od średniej)

- Odchylenie standardowe (pierwiastek kwadratowy z wariancji)

Przyczyny zmienności

• Korelacja genetyczna -Wpływ genotypu na fenotyp

• Korelacja środowiskowa -Wpływ środowiska na fenotyp

• Korelacja genotyp-środowisko -Zależność między genotypem a stopniem wpływu

środowiska

• Asocjacja genotyp-środowisko

-Wpływ selekcyjny środowiska na występowanie pewnych genotypów

Odziedziczalność

• Parametr wskazujący względny wpływ czynników genetycznych na powstawanie wartości cechy.

-Jest stosunkiem wariancji genetycznej do wariancji całkowitej (sumy wariancji genetycznej i środowiskowej)

• Wariancja genetyczna jest sumą wariancji addytywnej,

nieaddytywnej (naddominancja) i epistatycznej

Odziedziczalność

• Niska (0,01-0,3)

- Cechy związane z rozrodem

• Plenność

•Mleczność

• Średnia (0,32-0,6)

- Cechy użytkowe

• Wydajność wełny

• Zawartość tłuszczu w mleku

• Wysoka (0,61-1,0)

- Pewne cechy morfologiczne

•Wysokość w kłębie

QTL (loci cech ilościowych)

• Gen wpływający na cechę ilościową

• Polimorfizm DNA sprzężony z cechą ilościową

- Wykazuje sprzężenie z genem wpływającym na cechę ilościową

-Różne formy alleliczne polimorfizmu sprzężone są z określonymi allelami genu cechy ilościowej

- Formy alleliczne polimorfizmu mogą wskazywać na obecność w genomie określonego allelu genu cechy ilościowej, a więc pozwalają przewidywać wartość cechy ilościowej u danego osobnika

QTL dla podatności na osteoporozę

Wykres przedstawia sprzężenie (LOD) pomiedzy cechą osteoporozy a jedną z sekwencji mikrosatelitarnych (STR) wykrytą w chromosomie 20 człowieka.

Ogółem badano ponad 1100 sekwencji STR w całym genomie.

Geny o dużym efekcie

• Gen o dużym efekcie identyfikowany jest gdy u przeciwstawnych homozygot wartość cechy różni się przynajmniej o jedno odchylenie standardowe

• Geny o dużym efekcie identyfikowane są przypadkowo, albo poprzez poszukiwanie QTL dla określonej cechy.

• Czasami utożsamia się pojęcia QTL i genów o dużym efekcie.

Gen receptora rianodyny

Mutacja w genie RYR1 powoduje zwiększoną mięśność tuszy, ale predysponuje do występowania tzw. złośliwej gorączki, powodowanej stresem i niektórymi lekami

(halotan, suksametonium)

• Mutacja występuje u świń rasy Pietrain, ale została przeniesiona na inne rasy mięsne w wyniku krzyżowania ze świniami rasy Pietrain

Gen hypertrofii mięśniowej bydła

• Mutacja w genie miostatyny (chromosom 2) bydła powoduje zwiększoną ilość mięsa w tuszy, ale wpływa niekorzystnie na płodność.

•Cielęta, ze względu na wysoką masę urodzeniową muszą przychodzić na świat drogą

cesarskiego cięcia.

• Mutacja występuje u błękitnego bydła belgijskiego, ale stwierdzono występowanie innych, niezależnych, mutacji u innych ras bydła.

Gen hypertrofii mięśniowej owiec

•Mutacja w genie callipyge powoduje wzrost masy mięśniowej i spadek zawartości tłuszczu w tuszy.

• Gen wykazuje zjawisko imprintingu - gen CLPG wywołuje hypertrofię tylko wtedy, gdy przekazywany jest od ojca.

Inne geny o dużym efekcie

• Gen wysokiej plenności u świn

- Wystepuje u świn ras azjatyckich. Mutacja występuje w genie receptora estrogenowego alfa. Świnie mają statystycznie o 1,0-1,4 prosięcia więcej.

• Gen kappa-kazeiny

- Mleko krów z wariantem B kappa-kazeiny ma większą zawartość białka i lepszą

przydatność technologiczną do produkcji serów

Genetyczne uwarunkowania wrażliwości na leki, czynniki toksyczne i rakotwórcze

Ekogenetyka

•Dział genetyki badający genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na czynniki środowiskowe

- Klimat -Pożywienie - Czynniki toksyczne i rakotwórcze - Leki - I inne

• Wyróżniamy w niej

- Toksykogenetykę- Farmakogenetykę- Nutrigenetykę

Toksykogenetyka i farmakogenetyka

• Toksykogenetyka bada genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na czynniki toksyczne, zaś farmakogenetyka bada genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na leki.

• Dziedziny te zazębiają się, gdyż wynikiem zróżnicowanej wrażliwości na leki mogą być efekty toksyczne u niektórych, specjalnie wrażliwych, osobników.

Wrażliwość na warfarynę u człowieka

• Warfaryna jest środkiem hamującym krzepnięcie krwi, stosowanym jako lek przeciwzakrzepowy u ludzi.

• Normalna dawka dla dorosłego człowieka wynosi 5-10 mg/dzień

• U niektórych ludzi efekt przeciwzakrzepowy warfaryny występuje dopiero przy dawce 150

mg/dzień.

• Oporność na warfarynę jest u człowieka warunkowana autosomalnym allelem dominującym

Wpływ warfaryny na procesy krzepnięcia krwi

• Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X potrzebują do swojej aktywacji witaminy K

• Aktywacja czynników krzepnięcia jest związana z oksydacją witaminy K

• Utleniona forma witaminy K jest w wątrobie regenerowana przez reduktazę ubichinonową

• Warfaryna (o budowie podobnej do wit. K) hamuje aktywność reduktazy ubichinonowej w wątrobie

• Warfaryna zmniejsza ilość zredukowanej formy wit. K, a w związku z tym utrudnia aktywację czynników krzepnięcia

Oporność na warfarynę u szczurów

• Warfaryna jest stosowana jako rodentycyd, gdyż nie wywołuje natychmiastowego efektu

toksycznego, a tylko wywołuje śmiertelne krwawienia w wypadku urazów.

• U szczurów wytworzyła się oporność na warfarynę związana z obecnością zmodyfikowanej formy reduktazy ubichinonowej, niewrażliwej na hamujące działanie warfaryny

• Ta forma reduktazy jest jednak mniej efektywna w regeneracji witaminy K i zwierzęta mające zmutowaną formę enzymu potrzebują 20 razy więcej wit. K w pożywieniu, niż zwierzęta normalne.

• Oporność na warfarynę warunkowana jest autosomalnym alllelem dominującym

• S - normalna forma reduktazy ubichinonowej

• R - oporna na warfarynę forma reduktazy

• RR - oporne na warfarynę, ale bardzo wrażliwe na niedobór wit. K

• RS - oporne na warfarynę, mniej wrażliwe na niedobór wit. K

• SS - wrażliwe na warfarynę, oporne na niedobór wit. K

• W warunkach stosowania warfaryny jako rodentycydu wybiórczo przeżywają osobniki

heterozygotyczne

Oporność na atropinę u królików

• Atropina jest toksyną roślinną obecną w pokrzyku wilczej jagodzie, blokującą aktywność układu przywspółczulnego

• U królików stwierdzono oporność na działanie atropiny wywołaną autosomalnym genem

dominującym

• Gen ten koduje enzym nazywany esterazą atropinową, występujący w osoczu krwi i innych

tkankach u ok. 30% królików (występują duże różnice rasowe)

•Iwermektyna jest środkiem przeciwpasożyt niczym stosowanym w zwalczaniu inwazji robaków płaskich i obłych, jak również stawonogów (pajęczaki i owady)

Wrażliwość na iwermektyną u psów

-Ivermektyna blokuje u robaków i stawonogów kanały chlorkowe w układzie nerwowym i komórkach mięśniowych, wywołując uogólnione porażenie

• W obwodowym układzie nerwowym ssaków brak jest kanałów jonowych blokowanych przez iwermektynę

• Kanały takie występują u ssaków w centralnym układzie nerwowym, ale iwermektyna jest z CUN usuwana przez tzw. glikoproteinę P, będącą aktywnym elementem bariery krew-mózg

•Wrażliwość na iwermektynę warunkowana jest autosomalnym genem recesywnym

• Normalna forma glikoproteiny P kodowana jest przez gen MDR1 (multi-drugresistance). Nieaktywna forma glikoproteiny P kodowana jest przez gen mdr1-1delta

•Gen mdr1-1delta występuje u owczarków szkockich, owczarków szetlandzkich, owczarków angielskich i owczarków niemieckich.

•Około 25% owczarków szkockich jest homozygotami pod względem genu mdr11delta.

U tych osobników podanie iwermektyny wywołuje silne działanie depresyjne na centralny układ nerwowy (senność, utrata przytomności, wstrzymanie akcji oddechowej)

Wrażliwość na iwermektynęu psów

• Homozygotyczność pod względem genu mdr1-1deltazwiązana jest ze zmienioną wrażliwością na wiele innych leków

- Loperamid (przeciwbiegunkowy)

- Doxorubicyna (cytostatyk)

- Vincrystyna (cytostatyk)

- Vinblastyna (cytostatyk)

- Cyklosporyna (immunosupresant)

- Digoksyna (nasercowy)

- Acepromazyna (uspokajający)

- Butorfanol (przeciwbólowy)

• Zidentyfikowano 9 ras u których występuje gen mdr11delta, u których częstotliwość homozygot wynosi od 9 do 46%

Wrażliwość na alkohol etylowy

• Etanol przekształcany jest w organizmie przez 2 enzymy

- Dehydrogenaza alkoholowa (ADH) - przekształca etanol w aldehyd octowy. Występuje w formie 5 izoenzymów. Najaktywniejsza jest forma B

- Dehydrogenaza acetaldehydowa (ALDH) - przekształca aldehyd octowy w kwas octowy

• 85% Japończyków i Chińczyków posiada bardzo wysoką aktywność ADH, zaś 45-53% populacji Japonii i Chin pozbawionych jest aktywności ALDH

• Występuje u nich toksyczny wpływ alkoholu związany ze spadkiem ciśnienia wywołanym akumulacją aldehydu octowego

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu

• Do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytu potrzebny jest zredukowany glutation powstający w dalszej konsekwencji działania DG6P.

• Brak zredukowanego glutationu powoduje łatwą hemolizę erytrocytów

• W niedoborze DG6P hemoliza wywoływana jest przez aspiryne, sulfonamidy, leki antymalaryczne, chloramfenikol, niektóre pokarmy (bób, fasola)

• Warunkowana genem recesywnym sprzężonym z płcią

• Występuje z częstotliwością 1:100 (Europa Środkowa) do 1:10 (Amerykańscy Murzyni)

Wrażliwość na sukcynylocholinę

• Sukcynylocholina jest lekiem zwiotczającym mięśnie stosowanym w chirurgii.

• Okres jej działania wynosi tylko kilka minut

• U pewnej grupy ludzi sukcynylocholina wywołuje długotrwały, kilkugodzinny efekt

• Stan ten jest wywołany autosomalnym allelem recesywnym kodującym formę tzw.

pseudocholinesterazy metabolizującej sukcynylocholinę

• Ludzie wrażliwi na sukcynylocholinę są homozygotami recesywnymi pod względem tego

genu

Wrażliwość na ozon

• Niedobór aktywności alfa-1-antytrypsyny powoduje zwiększona skłonność do uszkadzania pęcherzyków płucnych przez ozon, z powstawaniem obrzęku płuc

• Niedobór alfa-1-antytrypsyny powodowany jest autosomalnym allelem recesywnym

• Choroba występuje u homozygot recesywnych

Wrażliwość na niridazol

• Niridazol jest lekiem stosowanym w leczeniu robaczyc wykazującym toksyczność dla układu nerwowego

• U myszy występują różnice we wrażliwości na niridazol uzależnione od szczepu

• U myszy C57BL/6J (B6) LD50 wynosi 200 mg/kg, zaś u myszy DBA/2J (D2) LD50 wynosi tylko 146 mg/kg.

• Stwierdzono, że u mieszańców B6/D2 LD50 wynosi172 mg/kg, co jest dokładnie średnią arytmetyczną z obu wartości charakterystycznych dla szczepów B6 iD2

Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze

• Receptor Ahr jest receptorem wiążącym ksenobiotyki - związki chemiczne dostające

się do organizmu z zewnątrz.

• Liczne ligandy receptora Ahr znane są z silnej rakotwórczości

• Nasilniejszym ligandemreceptora Ahr jest tetrachlorodibenzodioksyna(TCDD), ale receptor ten wiąże również benzopiren, dibenzoantracen, metylocholantren, aflatoksyny iinne

• Pobudzenie receptora Ahrindukuje ekspresje hydroksylazy węglowodorów aromatycznych

(AHH), należącej do grupycytochromu P450, biorącej udział w metabolizowaniu ksenobiotyków

ksenobiotyków

Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze

• Ludzie z wysoko-indukowalnąformą AHH wykazują10-30-krotny wzrost zachorowalności na raka płuc wywołanego paleniem tytoniu

Zaburzenia naprawy DNA

• Ataxia telangiectasia

- Czynnik: promieniowanie gamma

- Nowotwory: limfoma

- Objawy: niezborność ruchów (ataksja), rozszerzenie naczyń krwionosnych w skórze i oczach, aberracje chromosomowe,

• Xeroderma pigmentosum

- Czynnik: promieniowanie UV, mutageny chemiczne

- Nowotwory: raki skóry, czerniaki

- Objawy: rogowacenie światło słoneczne

• Syndrom Blooma

- Czynnik: czynniki alkilujące

- Nowotwory: raki, limfomy, białaczki

-Objawy: Wrażliwość na światło, rozszerzenie naczyń w skórze twarzy, aberracje chromoso.

• Anemia Fanconiego

- Czynnik: czynniki sieciujące

-Nowotwory: białaczki

- Objawy: anemia hypoplastyczna, zaburzenia rozwojowe

• Zespół Cockayne'a

- Czynnik: promieniowanie UV

-Nowotwory: różne

- Objawy: karłowatość, zanik siatkówki, wrażliwość na światło, progeria, głuchota

Antyonkogeny

• Antyonkogeny są genami białek odpowiedzialnych za regulację podziałów komórkowych.

• hamują podziały komórkowe, stanowiąc rodzaj „bezpiecznika” uniemożliwiającego niekontrolowany podział komórki

• Czynniki wzrostu, poprzez całą kaskadę regulacyjną hamują działanie antyonkogenów, umożliwiając przeprowadzenie procesu mitozy

• Antyonkogeny są nazywane „onkogenami recesywnymi”, gdyż potrzebne jest wyłączenie obu kopii antyonkogenu, aby wywołać chorobę nowotworową

• Mutacje w genach przeciwnowotworowych prowadzą do powstawania nowotworów w młodym wieku

• Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów

• P53 (zespół Li-Fraumeni) - liczne nowotwory różnych tkanek

• BRCA1 i BRCA2 - nowotwory sutka

• APC, MCC, DCC - nowotwory jelita grubego i odbytu

• Rb -retinoblastoma - siatkówczak (rak siatkówki)

Cytogenetyka

• Cytogenetyka jest działem biologii zajmującym się strukturą genomu rozumianego jako zbiór chromosomów.

• Cytogenetyka zajmuje się również strukturą pojedynczych chromosomów

• Obiektem zainteresowania są również zaburzenia struktury całego genomu, jak i

pojedynczych chromosomów

Genom eukariotyczny

• Pojedynczy zestaw chromosomów zawierających geny:

- Genom haploidalny - Genom diploidalny - Genom triploidalny -itd.

Chromosom metafazalny - slajd

Chromatyna

• Kompleks składający się z DNA, białek histonowych i niehistonowych znajdujący się w jądrze komórkowym.

Czynniki umożliwiające upakowanie DNA w komórce eukariotycznej

•Białka histonowe

-Umożliwiają wygięcie cząsteczki DNA

- Neutralizują ujemny ładunek DNA

• H1, H2A, H2B, H3, H4

•Białka niehistonowe

- Topoizomerazy -umożliwiają zachowanie porządku w jądrze komórkowym

• Topoizomeraza I

• Topoizomeraza II

• Inne (topoizomeraza III, p53)

-Białka macierzy jądrowej

Chromosomy submetacentryczny, akrocentryczny, metacentryczny

Chromosomy człowieka

Rodzaje prążków

•Prążki Q - uzyskiwane w wyniku barwienia chromosomów barwnikami fluorescencyjnymi (oranżakrydynowy, quinakryna). Wykrywają regiony bogate wpary A-T

•Prążki G - uzyskiwane w wyniku barwienia chromosomów barwnikiem Giemsy po trawieniu proteolitycznym.

•Prążki T - uzyskiwane w wyniku barwienia chromosomów barwnikiem Giemsy w podwyższonej temperaturze.

•Prążki R - uzyskiwane w wyniku barwienia chromosomów barwnikiem Giemsy po denaturacji termicznej.

Liczba chromosomów u różnych gatunków ssaków

Szczur wędrowny 42; Mysz domowa 40; Królik domowy 44; Kot domowy 38; Pies domowy 78; Świnia domowa 38; Koń 64; Owca 54; Bydło 60; Koza 60;

Kariotypy:

- człowieka 46, XY -buhaja 60, XY -tryka 56, XY - knura 38, XY -ogiera 64, XY

-psa 78, XY - kota 38, XY

Aberracje chromosomowe

• Diagnostyka cytogenetyczna rozwinęła sięw latach 50-tych I 60-tych XX wieku kiedy

stwierdzono bezpośredni związek między nieprawidłowym kariotypem a pewnymi

zespołami wad rozwojowych takich jak zespół Turnera, Klinefeltera, czy zespół Downa.

• Impuls do rozwoju diagnostyki cytogenetycznej zwierząt domowych dało

odkrycie, że połączenia (fuzje) chromosomów u bydła powodująo bniżenie płodności. Od tego czasu rozpoczęto rutynowe diagnozowanie chromosomów u różnych gatunków

zwierząt domowych, a szczególnie u bydła i świń.

• Aberracje strukturalne -dotyczące jednego lub kilku chromosomów

- Deficjencja - Translokacja - Duplikacja - Inwersja

• Mutacje chromosomowe liczbowe

- Aneuploidalne • monosomie • trisomie

- Euploidalne • autopoliploidy • allopoliploidy

Deficjencja

• Deficjencja polega na utracie fragmentu chromosomu. Jeżeli chromosom pęknie, a jego fragment nie zostanie przyłączony do innego chromosomu, to fragment ten zostanie utracony.

•Wpływ deficjencji na organizm zależy od charakterugenów utraconych z fragmentem chromosomu

• Z reguły deficjencja tego samego fragmentu w obuchromosomach jest aberracją letalną

• Deficjencja małego fragmentu w jednym chromosomie może nie wywoływać skutków negatywnych

•Usunięcie dużego fragmentu tylko w jednym z chromosomów może uniemożliwiać prawidłowy rozwój organizmu

Translokacja wzajemna

• Translokacja wzajemna (wymiana fragmentów chromatyd pomiędzy chromosomami niehomologicznymi)

Translokacja tandemowa

• Translokacja tandemowa (fuzja tandemowa) -przeniesienie fragmentu chromosomu lub całego chromosomu na inny chromosom niehomologiczny

Translokacja robertsonowska

• Translokacja robertsonowska (fuzja centromerowa) -połączenie dwóch niehomologicznych chromosomów akrocentrycznych ich centromerami. Powstaje z nich jeden chromosom

(sub)metacentryczny

Translokacja

• Translokacja nie wywołuje z reguły zaburzeń rozwojowych organizmu. Najczęściej jedynym objawem jest obniżona (nawet o 90%) płodność

• Zaburzenia płodności wynikają z nieprawidłowej koniugacji i dysjunkcji (segregacji) chromosomów w czasie mejozy.

• Osobniki posiadające dwa identyczne chromosomy z translokacją mają płodność prawidłową, ale przekazując translokację potomstwu obniżają jego płodność

• Translokacje wzajemne, a szczególnie fuzjecentromerowe (translokacje robertsonowskie) są normalnym procesem ewolucji kariotypu. Przykładem takim jest kariotyp dzika i świni domowej.

Duplikacja

• Duplikacja powstaje w memencie przeniesienia fragmentu chromosomu na inny chromosom homologiczny.

• Duplikacja z reguły nie wywołuje efektów letalnych.

• Z powodu obecności zwiększonej liczby kopii genów znajdujących się w powielonym fragmencie chromosomu organizm może (ale nie musi) przejawiać obecność charakterystycznych cech patologicznych

Inwersja

• Inwersja powstaje w momencie gdy fragment chromosomu ulega obróceniu i jest ponownie

włączany do tego samego chromosomu lub chromosomu homologicznego

• Inwersja może nie powodować żadnych widocznych efektów

• Inwersja może jednak inaktywować geny normalnie aktywne, lub aktywować geny normalnie nieaktywne, przenosząc je w pobliże sekwencji aktywujących

• Inwersja może powodować deficjencję części chromosomu w czasie mejozy

Aneuploidie

• Monosomia -polega na nieobecności jednego chromosomu danej pary. Powstaje w wyniku połączenia gamet z których jedna pozbawiona była jednego chromosomu. Taka gameta powstaje wwyniku non-dysjunkcji, czyli zaburzonego rozdziału chromosomów w czasie mejozy.

• Monosomie są zwykle letalne dla organizmu. Stwierdza się je prawie wyłącznie w poronionych płodach. Wyjątkiem są monosomie chromosomu X. Osobniki wykazujące monosomię X są fenotypowo samicami. U zwierząt zwykle jedynym objawem patologicznym jest bezpłodność.

• Monosomia Y (brak chromosomu X przy występowaniu chromosomu Y) jest bezwzględnie latalna (nie stwierdzano takich żywych osobników)

Aneuploidie

• Trisomia -polega na obecności dodatkowego, trzeciego chromosomu w danej parze. Powstaje w wyniku połączenia normalnej gamety z gametą posiadającą dwa chromosomy homologiczne. Taka gameta powstaje w wyniku nondysjunkcji.

• Osobniki wykazujące obecność dodatkowego chromosomu (trisomiki) są bardziej żywotne ni żmonosomiki. Wykazują jednak obecność szeregu zaburzeń rozwojowych.

• Trisomia chromosomu 21 u człowieka nazywana jest zespołem Downa.

• Trisomie dotyczą także chromosomów płci.

• Znane są osobniki żeńskie wykazujące obecność3 chromosomów X.

• Osobniki męskie mogą posiadać jeden chromosom X i 2 chromosomy Y.

•Najczęściej spotykanym patologicznym kariotypem jest kariotyp XXY.

Euploidie

• Autopoliploidie -zwielokrotnienie tego samego zestawu chromosomów które są ściśle homologiczne. Wyróżniamy triploidy, tetraploidy, pentaploidy, itd.

• Allopoliploidie -komórki zawierają sumę diploidalnych liczb chromosomów form

rodzicielskich.

Chimeryzm

•Chimerą nazywamy organizm zawierający dwie, lub więcej linii komórkowych o

odmiennym składzie chromosomowym

•Najczęściej spotykanym chimeryzmem jest chimeryzm limfocytarny bydła zwany frymartynizmem.

Frymartynizm

• Frymartynizm występuje u cieląt różnej płci pochodzących z ciąż bliźniaczych.

• W wyniku połączenia krwiobiegów byczka i jałówki w obrębie łożysk dochodzi do wymiany komórek krwiotwórczych.

• W limfocytach można w wyniku tego stwierdzić kariotyp zarówno 60,XX jak i

60,XY

•U jałówek pochodzących z różnopłciowych ciąż bliźniaczych dochodzi do

zaburzeń funkcji rozrodczych. Charakteryzuje je niedorozwój układu

rozrodczego i niepłodność. Te zmiany wywołane są wpływem rozwijającegosie, połączonego z jałówką krwiobiegiem byczka-bliźniaka

• Chimeryzm limfocytarny nie jest przyczyną zaburzeń funkcji rozrodczych u jałówki, a tylko wskazuje na połączenie krwiobiegów bliźniąt w okresie płodowym.

•Przyczyną zaburzeń są substancje o działaniu hormonalnym, (testosteron oraz hormon powodujący degenerację żeńskiego układu rozrodczego -MIF)

---