Synteza triacylogliceroli

- lokalizacja:

a)wątroba

b) tk. Tłuszczowa,

c) gruczoł mlekowy w okresie laktacji

- etapy:

1) powstanie glicerolo-3 fosforanu

2) estryfikacja glicerolu kwasami tłuszczowymi ( w jej trakcie kwasy tłuszczowe tracą ładunek ujemny , tworząc tłuszcze o charakterze obojętnym)

Powstanie glicerolo-3 fosforanu

- główne źródło glicerolo-3 fosforanu( w wątrobie i tk. tłuszczowej)- GLIKOLIZA

• w procesie glikolizy ,w reakcji katalizowanej przez aldolazę, powstaje fosfodihydroksyaceton (zdjęcie)

- kolejne reakcje tego etapu syntezy triacylogliceroli

• synteza glicerolo-3-fosforanu

( zdjęcie)

- adipocyty mogą pobierać i przetwarzać glukozę tylko w obecności insuliny(!)

- dodatkowy szlak syntezy glicerolo-3-fosforanu, funkcjonujący tylko w WĄTROBIE

• nie funkcjonuje on w mięśniach i tkance tłuszczowej, gdyż w tych tkankach aktywność enzymu kinazy glicerolowej jest znikoma

• proces niezależny od insuliny(!)

Estryfikacja glicerolu kwasami tłuszczowymi

- zanim kwas tłuszczowy może wziąć udział w tej reakcji musi być aktywowany

Zdjęcie

- w wyniku dwóch kolejnych reakcji glicerolo-3-fosforan przekształca się kwas fosfatydowy

Zdjęcie

- kolejny etap przebiega pod wpływem fosfatazy fosfatydynowej

•1,2-diacyloglicerol= fosfatydan)

• acylotransferaza diacyloglicerolowa- DGAT

Zdjęcie

- w śluzówce jelita:

Monoacyloglicerol jest przekształcany w 1,2-diacyloglicerol pod wpływem acylotransferazy monoacyloglicerolowej → tzw. Szlak monoacyloglicerolowy

- enzymy szlaku biosyntezy triacylogliceroli:

• największą aktywność wykazują w siateczce śródplazmatycznej, niewielką w mitochondriom

•DGTA katalizuje jedyny swoisty etap tego procesu i etap ten jest uznawany za ograniczający szybkość syntezy triacylogliceroli

- triacyloglicerole :

a) produkowane przez komórki tłuszczowe → materiał zapasowy w cytosolu

b) produkowane przez wątrobę → większość wbudowuje się do kompleksów lipoproteinowych → transport z krwią do innych narządów

Regulacja estryfikacji pod wpływem lipazy hormonowrażliwej

- lipaza ta katalizuje przekształcenie: triacyloglicerole → WKT + glicerol

- katalizuje reakcje przebiegające w tkankach pozawątrobowych(!) ( lipaza lipoproteinowa katalizuje tą reakcję PRZED pobraniem triacylogliceroli przez tkanki)

- aktywacja (+) lipazy hormonowrażliwej → ACTH, TSH, glukagon, adrenalina, noradrenalina, wazopresyna

- hamowanie (-) lipazy h. → insulina, prostaglandyna E₁ i kwas nikotynowy

Szlaki metaboliczne z wykorzystaniem glicerolo-3-fosforanu

- z glicerolo-3-fosfaranu powstają różne inne ważne dla funkcjonowania organizmu związki, takie jak:

• fosfatydylocholina

• fosfatydyloetanoloamina

• fosfatydyloinozytol

• kardiolipina

- z fosfodihydroksyacetonu mogą powstawać m.in. plazmalogeny i czynnik aktywujący płytki(PAF)

CHOLESTEROL

Synteza

- nieco więcej niż połowa cholesterolu organizmu człowieka powstaje w wyniku syntezy; pozostała ilość jest dostarczana w diecie

- około 10% syntezowanego cholesterolu pochodzi z wątroby, kolejne 10% z jelit

- praktycznie wszystkie komórki organizmu mają zdolność syntezy cholesterolu, która odbywa się w siateczce śródplazmatycznej i cytosolu

- zaburzenia regulacji syntezy cholesterolu prowadzą do m.in. zwiększenia jego stężenia we krwi, wzrostu ryzyka zmian miażdżycowych i możliwości wystąpienia kamicy dróg żółciowych( zwiększone wydalanie cholesterolu z żółcią)

- synteza zachodzi w 5 etapach

Etap 1. Biosynteza mewalonianu

- HMG-CoA powstaje w mitochondriach podczas syntezy ciał ketonowych, synteza cholesterolu jest procesem pozamitochondrialnym → oddzielenie szlaków

- etap przekształcenia HMG-CoA do mewalonianu pod wpływem reduktazy HMG-CoA jest głównym etapem regulacyjnym szlaku syntezy cholesterolu → miejsce działania najskuteczniejszych leków obniżających stężenie cholesterolu -satyn( mewastyna, lowastatyna itd.)

• reakcja nieodwracalna

Etap 2. Utworzenie jednostek izoprenoidowych

- w wyniku kolejnych 3 fosforylacji pod wpływem kinaz i dekarboksylacji zostaje utworzona aktywna jednostka izoprenoidowa- difosforan izopentylu

Etap 3. Sześć jednostek izoprenoidowych tworzy skwalen

- izopentynylodifosforan ulega izomeracji wskutek przesunięcia podwójnego wiązania → difosforan dimetyloallilu

- difosforan kondensuje z inną cząsteczką izopentynylodifosforanu → 10-węglowy difosforan geranylu

- dalsza kondensacja z izopentynylodifosforanem → di fosforan farnezylu

- dwie cząsteczki difosforanu farnezylu kondensują → skwalen

Etap 4. Utworzenie lanosterolu

- podczas cyklizacji katalizowanej przez cyklazę oksydoskwalen: lanosterol następuje przeniesienie gr. metylowych z C14 na C13 i z C8 na C14

Etap 5. Utworzenie cholesterolu.

- cholesterol powstaje z lanosterolu w bł. Siateczki śródplazmatycznej

- etap ten zawiera zmiany w pierścieniu steroidowym i łańcuchu bocznym

- gr. Metylowe przy C14 i C4 zostają usunięte → powstaje14-demetylo-lanosterol, następnie zymosterol

-podwójne wiązanie między C8-C9 zostaje przeniesione w dwóch etapach między C5-C6 → desmosterol

- redukcja podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym → cholesterol

Regulacja syntezy cholesterolu

Regulacja odbywa się na początku szlaku- na etapie reduktazy HMG-CoA:

- hamowanie reduktazy w wątrobie → pod wpływem mewalonianu i cholesterolu

• cholesterol i jego metabolity (-) powodują represję transkrypcji reduktazy poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego- białka wiążącego sterolowy element regulacyjny( SREBP) ( regulacja wolna)

• te same efekty wywołuje cholesterol dostarczany z dietą

• transkrypcję hamują też estrogeny (-), pobudza ją insulina(+)

- regulacja aktywności reduktazy poprzez modyfikację potranslacyjna ( regulacja szybka)

• fosforylacja (-) = spadek aktywności → pod wpływem glukagonu lub glikokortykoidów

• defosforylacja(+)= wzrost aktywności → pod wpływem insuliny bądź hormonów tarczycy

- cholesterol i statyny( -) hamują bezpośrednio aktywność reduktazy ( regulacja szybka)

- istnieje dobowa zmienność zarówno syntezy cholesterolu, jak i aktywności reduktazy

- farmakologiczne oddziaływanie na reduktazę

- reduktaza JELITOWA hamowana przez kwasy żółciowe,

- w tkankach nowotworowych reduktaza NIE JEST hamowana przez cholesterol(!)

-

Równowaga cholesterolu w tkankach

Wzrost ilości cholesterolu w tkankach jest spowodowany:

- pobieraniem lipoprotein za pośrednictwem :

a) receptora LDL( apo-B100, E)

b) receptora oczyszczającego

- pobieraniem wolnego cholesterolu z lipoprotein do błony komórkowej

- hydrolizą estrów cholesterolowych pod wpływem hydrolazy estru cholesterolowego

Zmniejszenie zawartości cholesterolu w tkankach jest wynikiem:

- wypływu cholesterolu z błony do HDL za pośrednictwem ABCA-1 lub SR-B1)

- estryfikacji cholesterolu przez ACAT( acylotransferaza acylo-CoA: cholesterol)

- zużywania cholesterolu do syntezy innych steroidów

Wydalanie cholesterolu

- ok. 1g cholesterolu dziennie,

- blisko połowa po przekształceniu w kwasy żółciowe- metabolity o niezmienionej strukturze pierścieniowej

- reszta wydalana w niezmienionej postaci

- jego budowa pierścieniowa uniemożliwia metabolizowanie do CO₂ i H₂O

- część cholesterolu przekształcana przez bakterie jelitowe, które nie naruszając pierścienia redukują podwójne wiązanie

• powstają koprostanol i cholestanol, izomery różniące się jedynie położeniem wodoru przy C5

KWASY ŻÓŁCIOWE

Żółć- mieszanina związków organicznych i nieorganicznych; jej główne składniki: lecytyna( fosfatydylocholina) i sole kwasów żółciowych

Kwasy żółciowe- ogólna charakterystyka:

- 24 atomy węgla

- brak podwójnych wiązań

- pięciowęglowy, rozgałęziony podstawnik przy C17 zakończony grupą karboksylową

- dodatkowo jedna, dwie klub trzy grupy hydroksylowe,

- najobficiej występujące: k. cholowy i dezoksycholowy

w mniejszej ilości: k. lito cholowy i chenodeoksycholowy

- rozpuszczalne w środowisku wodnym

- amfipatyczne → stąd ich funkcja emulgująca w stosunku do triacylogliceroli i innych nierozpuszczalnych w wodzie lipidów

Pierwotne kwasy żółciowe

Zdjęcie

Wtórne kwasy żółciowe

Zdjęcie

Synteza kwasów tłuszczowych

- pierwotne kwasy żółciowe są syntezowane w wątrobie z cholesterolu

Pierwszy szlak syntezy kwasów żółciowych:

- główny szlak,

- pierwszy etap( główny etap regulacyjny)- 7α- hydroksylacja cholesterolu

• katalizowana przez 7α-hydroksylazę cholesterolu → typowa monooksygenaza

- następne etapy też katalizowane przez oksygenazy

- rozdziela się na 2 drogi:

1) do choloilo-CoA( charakterystyczna gr. α-OH przy C12)

2) do chenodeoksycholoilo-CoA

Drugi szlak syntezy kwasów żółciowych

- w mitochondriach,

-pierwszy etap- 27-hydroksylacja cholesterolu

• katalizowana przez 27-hydroksylazę sterolową

- odpowiedzialny za syntezę dużej części pierwotnych kwasów żółciowych

Przekształcenia pierwotnych kwasów żółciowych:

- pierwotne kwasy żółciowe dostają się do żółci w formie połączeń z tauryną bądź glicyną

• połączenie ma miejsce w peroksysomach

- w żółci, która ma odczyn zasadowy, kwasy żółciowe i ich połączenia występują w postaci soli → „sole kwasów żółciowych”

-pewna część kwasów pod wpływem działania bakterii jelitowych → dekoniugacja( odłączenie przyłączonych wcześniej aminokwasów) + 7α-dehydroksylacja → wtórne kwasy żółciowe

Krążenie jelitowo-wątrobowe

- produkty trawienia tłuszczów, łącznie cholesterolem, są wchłaniane w początkowych 100cm jelita cienkiego, natomiast pierwotne i wtórne kwasy żółciowe wchłaniają się prawie wyłącznie w jelicie krętym

- 98-99% wydzielonych do jelita krętego kwasów powraca do wątroby poprzez żyłę wrotną

• transport osoczowy kwasów tłuszczowych wymaga ich połączenia z albuminami ( tworząc niekowalencyjne kompleksy)

- wątroba przetwarza kwasy żółciowe w ich sole ( poprzez związanie z tauryną lub glicyną) i ponownie wydziela je z żółcią = tzw. krążenie jelitowo-wątrobowe

- kwas litocholowy jest nierozpuszczalny, dlatego jego ponowne wchłanianie zachodzi w niewielkim stopniu

- jedynie niewielka ilość soli kwasów żółciowych jest wydalana z organizmu, mimo to jest to główna droga eliminacji cholesterolu

• taka sama ilość jest dobowo syntezowana z cholesterolu

Regulacja syntezy kwasów żólciowych

Głównym etapem podlegającym regulacji jest reakcja katalizowana przez 7α-hydroksylazę cholesterolu:

- aktywność tego enzymu jest kontrolowana zwrotnie z udziałem jądrowego receptora wiążącego kwas żółciowy- farnezoidowy X receptor ( FXR)

• wzrost ilości kwasów żółciowych w krążeniu jelitowo-wątrobowym → aktywacja FXR → hamowanie transkrypcji genu 7α-hydroksylazy cholesterolu:

- 7α-hydroksylaza cholesterolu jest także aktywowana przez cholesterol pochodzenia endogennego oraz pokarmowy

HORMONY STEROIDOWE - SYNTEZA

Steroidogeneza nadnerczowa

Cholesterol w nadnerczach:

- większość pochodzi z osocza, tylko niewielka ilość syntezowana in situ szlakiem mewalonianowym i skawalenowym

- większość w postaci zestryfikowanej

- pod wpływem stymulacji nadnerczy przez ACTH następuje aktywacja esterazy → powstaje wolny cholesterol, który zostaje przeniesiony do mitochondriów

Przekształcenie cholesterolu do pregnenolonu

- pod wpływem enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny i zawierającego cytochrom P-450 ( P-450_scc)

- odszczepienie łańcucha bocznego :

1) podwójna hydroksylacja- najpierw przy C22, następnie przy C20

2) odszczepienie łańcucha 6-węglowego( izokaproaldehydu) → utworzenie 21-węglowego steroidu

- do transportu cholesterolu do P-450_scc potrzebne jest białko zależne od ACTH, stymulujące steroidogenezę( StAR)

Steroidogeneza( z wytworzeniem pregnenolonu)

- zachodzi w mitochondriach lub siateczce śródplazmatycznej,

- istotną rolę odgrywają hydroksylazy

- niektóre enzymy, uczestniczące w syntezie aldosteronu występują tylko w komórkach warstwy kłębkowej nadnerczy → swoistość komórkowa steroidogenezy

Synteza mineralokortykoidów

- przekształcenie pregnenolon → progesteron jest katalizowane przez dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową (3β-OHSD) i Δ^5,4-izomerazę

- 11-deoksykortykosteron( DOC) - aktywny mineralokortykoid ( zatrzymuje sód)

- kortykosteron → aktywność glikokortykoidów i słaba mineralokortykoidów

• hydroksylacja przy C11 jest niezbędna do wystąpienia obu aktywności

- większość steroidów o gr. Hydroksylowej przy C1 wykazuje silniejszą aktywność glukokortykoidową niż mineralokortykoidową

- w komórkach warstwy kłębkowatej kory nadnerczy brak jest 17α- hydroksylazy → zamiast tego enzymu występuje 18α- hydroksylaza

- uwaga! - 17α-hydroksylaza i 17,20-liaza są składnikami jednego enzymu = P-450_C17

Regulacja syntezy:

1. Wpływ stosunku Na⁺/K⁺

• obniżenie powyższego stosunku → pobudzenie syntezy i wydzielania hormonów

2. Układ renina: angiotensyna: aldosteron

• pobudzenie wydzielania aldosteronu pod wpływem obniżenia ciśnienia tętniczego, utraty wody lub Na⁺

Synteza glukokortykoidów

- synteza kortyzolu wymaga trzech hydroksylaz, występujących w warstwie pasmowej i siatkowatej kory nadnerczy

• enzymy działają kolejno w pozycjach C17, C21 i C-11

• hydroksylacja w pozycjach C-17 i C-21 zachodzi szybko, C-11 znacznie wolniej

- jeżeli najpierw nastąpi hydroksylacja w pozycji C-21 → zahamowanie 17α-hydroksylazy → aktywacja szlaku mineralokortykoidów → powstanie aldosteronu lub kortykosteronu,

- 17α-hydroksylaza występuje w siateczce śródplazmatycznej i działa na progesteron lub (częściej) na pregnenolon

- 11β-hydroksylaza występuje w mitochondriom → steroidogeneza charakteryzuje się naprzemiennym transportem substratów steroidowych do i z mitochondriom

Cechy charakterystyczne androgenów:

- 19 atomów węgla

- brak podstawnika węglowego przy C17

- pierścień A nie ma charakteru aromatycznego(!)

- w pozycji C10 występuje grupa metylowa

Synteza androgenów

- najważniejszy androgen( prekursor innych androgenów) to dehydroepiandrosteron ( DHEA)

- tylko niewielka część 17-hydroksypregnenolonu jest skierowana na szlak syntezy androgenów

• w razie braku jednej z hydrolaz i zahamowania biosyntezy glukokortykoidów → zespół nadnerczowo-płciowy → znaczny ↑ syntezy androgenów w nadnerczach

- DHEA przekształca się w silniejszy androstendion) zdjęcie

• większość pod wpływem 3β-OHSD i Δ^5,4- izomerazy

- androstendion może też powstawać w niewielkiej ilości z 17α-hydroksyprogesteronu pod wpływem liazy

Steroidogeneza w gonadach męskich

- hormony są wytwarzane przez komórki Leydiga

-prekursor- cholesterol

- etap krytyczny, tak a jak w nadnerczach= transport cholesterolu do wewnętrznej błony mitochondrialnej przez białko StAR

- proces przekształcenia cholesterol → pregnenolon przebiega tak samo jak w nadnerczach, ale pobudzany jest przez LH( a nie ACTH)

Szlak syntezy testosteronu:

2. szlak progesteronowy( szlak Δ⁴)

• wymaga działania 3 enzymów:

1. dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-OHSD) i Δ^5,4-izomerazy

2. 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy

3. Dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej

b) szlak dehydroepiandrosteronowy( szlak Δ⁵)

• te same enzymy

• szlak preferowany w męskich gonadach

Przemiany testosteronu

Przemiana może odbywać się dwoma drogami:

1. Poprzez oksydację na pozycji C17

•w licznych tkankach, m.in. w wątrobie

•produkty: 17-ketosteroidy, które są mniej aktywne niż hormon macierzysty

2. Poprzez redukcję podwójnego wiązania pierścienia A oraz grupy ketonowej w pozycji 3

• mniej skuteczna

•głównie w tkankach docelowych

•źródło DHT- dihydrotestosteronu( bardzo aktywny metabolit)

Brak w prezentacji ! DHT:

- aktywna postać w wielu tkankach, m.in. gruczole krokowym, zewnętrznych narządach płciowych i niektórych okolicach skóry

- silniejszy niż testosteron(!)

- większa część przemian testosteronu do DHT odbywa się w innych tkankach, poza jądrami

Steroidogeneza jajnikowa

Estrogeny:

- steroidy o 18 atomach węgla

- cechy ogólne: obecność aromatycznego pierścienia A i brak gr. metylowej w pozycji C10

- brak podstawnika węglowego przy C17

- syntezowane w różnych tkankach,

- głównym estrogenem produkowanym przez jajniki jest 17β- estradiol

- w okresie ciąży wydzielają się większe ilości estriolu → źródło-łożysko

- szlak syntezy jest bardzo podobny jak szlak syntezy androgenów

Powstawanie estrogenów:

- w wyniku aromatyzacji androgenów

- u kobiet ważnym substratem dla estrogenów są androgeny nadnerczowe

• w tym procesie zachodzą trzy kolejne hydroksylacje z udziałem tlenu i NADPH,

•kompleks aromatazy zawiera P-450 monooksygenazę

substrat	produkt
testosteron	estradiol
androstendion	Estron

Brak w prezentacji !- aktywność aromatazową stwierdza się w komórkach tłuszczowych, wątrobie, skórze i innych tkankach

• nadmierna aktywność → zespół estrogenizacji ( u osób starszych)

Gestageny

- 21 atomów węgla

- produkowane przez ciałko żółte

- główny gestagen- progesteron

Progesteron:

-prekursor wszystkich hormonów steroidowych ALE produkowany przez ciałko żółte jest hormonem ostatecznym(!) BO komórki ciałka żółtego nie posiadają enzymów potrzebnych do dalszej konwersji progesteronu do innych hormonów

ROLA WĄTROBY I TKANKI TŁUSZCZOWEJ W PRZEMIANIE TŁUSZCZÓW

Regulacja hormonalna przemiany tłuszczów:

Insulina:

PROCES	WPŁYW
Uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej	hamuje
lipogeneza	pobudza
lipoliza	hamuje
Synteza acyloglicerolu	pobudza
Aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, karboksylazy acetylo-CoA i acylotransferazy glicerolo-3fosforanowej	Pobudza → wzmacnianie skutków wynikających ze wzmożonego pobierania glukozy → zwiększone wydzielanie KT i synteza acylogliceroli
Aktywność lipazy hormonowrażliwej	Hamuje(!)→ spadek uwalniania WKT i glicerolu

Pozostałe hormony

- hormony przyspieszające uwalnianie WKT, pobudzające wzrost ich stężenia w osoczu( dzięki pobudzaniu lipolizy):

•adrenalina

•noradrenalina

•glukagon

•kortykotropina(ACTH)

•β- i α-melanotrofina(MSH)

•somatotropina

•wazopresyna

- glikokortykoidy i hormony tarczycy nie pobudzają bezpośrednio lipolizy, ale ułatwiają działanie innych hormonów lipolitycznych

- hormony szybko pobudzające lipolizę działają poprzez aktywację cyklazy adenylanowej

• wzrost stężenia cAMP → pobudzenie lipolizy

•cAMP jest rozkładane przez fosfodiesterazę, która pobudza insulina, a hamują metyloksantyny( kofeina, teofilina)

Leptyna:

- hormon produkowany przez tkankę tłuszczową

- reguluje homeostazę energii poprzez sygnalizowanie wystarczalności zasobów energetycznych

Powiązanie przemiany tłuszczowej z metabolizmem

Tłuszcze a węglowodany

- nadwyżka węglowodanów może być zużyta do syntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie i tkance tłuszczowej( stąd są transportowane za pośrednictwem VLDL)

- kwasy tłuszczowe NIE MOGĄ być zużyte do syntezy glukozy( gdyż reakcja katalizowana przez dehydrogenazę pirogronianową jest nieodwracalna)

- do glukoneogenezy mogą zostać użyte

•propionylo-CoA, który powstaje w wyniku β-oksydacji KT o nieparzystej liczbie atomów węgla

•glicerol uwalniany w wyniku lipolizy acylogliceroli w tkance tłuszczowej

- glicerol może również zostać użyty do syntezy glikogenu

Tłuszcze a aminokwasy

- aminokwasy, z których może powstać acetylo-CoA( lizyna, leucyna, tryptofan, fenyloalanina, izoleucyna, tyrozyna )= aminokwasy ketogenne

• dostarczają acetylo-CoA, który może zostać przekształcony w ciała ketonowe w stanie głodu

Termogeneza w brunatnej tkance tłuszczowej

Brunatna tkanka tłuszczowa:

- uczestniczy w metabolizmie wtedy, kiedy musi być wytwarzane ciepło

- szczególnie aktywna u noworodków

- u zdrowych osób odpowiedzialna za „ termogenezę indukowaną dietą”

- charakteryzuje ją duża ilość mitochondriów i cytochromów, ale małą syntazy ATP

- noradrenalina:

a) stymuluje lipolizę w tkance tłuszczowej brunatnej

b) pobudza syntezę lipazy lipoproteinowej

Przebieg termo genezy:

- aktywny łańcuch oddechowy → produkcja ciepła( 70% produkowanej energii) i transport protonów

- większość protonów nie wraca do matrix przez kompleks syntazy ATP, ale przez białko termogeninę

•termogeniczne białko rozkojarzające

• działa jako przenośnik protonów,

• powoduje dyssypację ( rozproszenie) potencjału elektrochemicznego istniejącego w poprzek błony

Regulacja termo genezy:

- jeśli tkanka brunatna NIE JEST pobudzana → nukleotydy purynowe hamują transport H⁺ przez termo geninę

• hamowanie to jest zniesione przez WKT i acylo-CoA , które powstają pod wpływem działania noradrenaliny

UWAGA! Acylo-CoA ma podwójną rolę:

1. Dostarcza równoważników redukcyjnych dla łańcucha oddechowego( CO TO SĄ RÓWNOWAŻNIKI?)

2. Ułatwia działanie termogeniny

Sens procesu

Wytwarzanie dużej ilości ciepła, ale tylko niewielka część entalpii swobodnej jest związana w postaci ATP

Stłuszczenie wątroby-metaboliczne przyczyny

Główna przyczyna- nadmierne, patologiczne nagromadzenie lipidów w wątrobie

- przewlekłe nagromadzenie → zmiany zwłóknieniowe wątroby → marskość + upośledzenie czynności wątroby

Rodzaje stłuszczenia wątroby:

1. Związany ze zwiększonym stężeniem WKT w osoczu

-przyczyna: zwiększone pobieranie tłuszczu z tkanki tłuszczowej LUB szybsza hydroliza triacylogliceroli lipopoprotein pod wpływem lipazy lipoproteinowej w tankach pozawątrobowych

- wytwarzanie VLDL nie nadąża za zwiększonym napływem WKT i ich estryfikacją → ich gromadzenie w komórkach wątroby

- okoliczności: stan głodu lub spożywanie pokarmów o dużej zawartości tłuszczów, niewyrównana cukrzyca

2. Związany z metaboliczną blokadą wytwarzania lipoprotein osocza

- przyczyny:

a) zablokowanie syntezy apolipoprotein

b) zablokowanie tworzenia lipoprotein z substratów: apolipoprotein i lipidów

c) ograniczeniem dostarczania fosfolipidów- składników lipoprotein

d) niewydolnością mechanizmu wydzielania lipoprotein

3) Związany z niedoborem choliny

- cholina- czynnik lipotropowy

• ułatwia „ szybsze dojście do zdrowia” po stłuszczeniu wątroby i spadku ilości VLDL, wynikającym z działania takich związków jak:

1. Puromycyna( antybiotyk)

2. Etionina → zmniejsza dostępność ATP ( wychwytuje wolną adeninę)

3. Tetrachlorek węgla → ułatwia powstawanie wolnych rodników → niszczenie lipidów

4. Chloroform,

5. Fosfor, ołów, arsenian

UWAGA! Cholina nie chroni bezpośrednio organizmu przed powyższymi czynnikami

Brak w prezentacji !! 4)Inne przyczyny wystąpienia stłuszczenia wątroby:

1. Kwas orotowy

• zaburza glikozylację lipoprotein

•może upośledzać pobieranie triacylogliceroli do cząsteczek lipoprotein

2. Niedobór witaminy E

• wzmaga destrukcję komórek wątroby spowodowaną niedoborem choliny

3. Niedobory białka, egzogennych KT i witamin

Prewencja:

- przyjmowanie witaminy E oraz selenu → ograniczenie peroksydacji( CO TO?) lipidów

Alkoholizm jako przyczyna stłuszczenia wątroby

Mechanizmy stłuszczenia wątroby:

1. Upośledzone utlenianie kwasów tłuszczowych,

2. Wzmożona lipogeneza

Przyczyna:

- utlenianie etanolu pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej → nadmierna produkcja NADH

- NADH współzawodniczy o możliwość włączenia do łańcucha oddechowego z innymi równoważnikami redukcyjnymi pochodzącymi, m.in. z kwasów tłuszczowych → hamowanie (-) utleniania kwasów tłuszczowych i pobudzenie (+) ich estryfikacji

- powoduje to nagromadzenie triacylogliceroli → stłuszczenie wątroby

- etanol jest rozkładany do aldehydu octowego, który następnie pod wpływem dehydrogenazy aldehydowej przekształca się kwas octowy i NADH

• wzrost ilości NADH → podwyższenie proporcji [mleczan]:[pirogronian] → hiperlaktacidemia (→ utrudnienie wydalania kwasu moczowego)

- pewna ilość etanolu jest metabolizowana do aldehydu octowego z udziałem cytochrom P-450 mikrosomalnego układu utleniającego etanol( MEOS)

• układ szczególnie aktywny u alkoholików

---