Genetyka kliniczna - opracowanie giełdy.
Anomalie chromosomów:
Aberracje chromosomowe - mutacje obejmujące duże fragmenty chromosomów, widoczne w mikroskopie świetlnym.
Podział:
aberracje liczbowe - komórki somatyczne zawierają nieprawidłową liczbę prawidłowych chromosomów
aberracje strukturalne - komórki somatyczne zawierają jeden lub kilka nieprawidłowych chromosomów
♦ aberracje mogą dotyczyć chromosomów płci oraz autosomów
♦ mogą być wynikiem mutacji powstałej w komórkach rozrodczych u któregoś z rodziców lub u odleglejszego przodka
♦ mogą powstać w wyniku mutacji somatycznej - aberracja występuje tylko w częśi komórek
Aberracje liczbowe:
poliploidia - liczba chr. stanowi wielokrotoność liczby haploidalnej
aneuploidia - liczba chr. nie stanowi wielokrotności liczby haploidalnej
Przykłady:
92, XXYY - tetraploidia
69, XXY - triploidia
trisomie: 21, 18, 13
zespół Klinefeltera
zespół Turnera
Aberracje strukturalne:
powstają w wyniku złamań chromosomów
translokacje - przemieszczenie się materiału chromosomowego miedzy chromosomami
translokacje wzajmne - wymiana pomiędzy dystalnymi, w stosunku do miejsc złamań, fragmentami dwóch chromosomów; nosiciel translokacji zrównoważonej jest zdrowy , ale może wytwarzać niezrównoważone chromosomowo gamety
fuzje centryczne = translokacje robertsonowskie - dwa chromosomy akrocentryczne łączą się ze sobą krzyżowo w wyniku złamań powstałych zawsze w centromerze lub blisko niego; najczęstsza jest fuzja centryczna 13 i 14 chr.; druga co do częstości - 14 i 21 chr.
translokacje insercyjne - niezbędne są tu 3 złamania w jednym lub w dwóch chr.; jeżeli dohodzi do translokacji między dwoma chr. powstaje delecja fragmentu jednego chr., który zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chr.
delecje - brak jakiejkolwiek części chr.
chromosomy pierściniowe - złamania występują w obu ramionach chromosomu: utrata terminalnych fragmentów chromosomu, a proksymalne, lepkie końce łączą się tworząc pierścień
duplikacje - obecność dodatkowej kopii fragmentu chr.
inwersje - dwa złamania w chromosomie i odwrócenie fragmentu o 180°
paracentryczne - nie obejmują centromeru
pericentryczne - obejmują centromer
izochromosomy - nieprawidłowe chromosomy, które mają delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia; np. izochromosom długich ramion chr. X - najczęstszy u żywo urodzonych, jest przyczyną zespołu Turnera; u żywo urodzonych występują też izochromosomy Y; izochromosmy innych chromosomów są zazwyczaj przyczyna poronień samoistnych
fragmenty centryczne - dodatkowe, małe, zazwyczaj metacentryczne fragmenty chromosomowe
Zespół Turnera:
→ + seminaria rok VI
45,XO
1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu
etiologia:
monosomia chromosomu X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców
80% przyp. - obecny tylko matczyny chromosom X (błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu)
50% pacjentek - kariotyp 45,XO
24% mozaikowtość
17% - izochromosom długich ramion X
7% - chromosom pierścieniowy X
4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad
2% - delecja ramion krótkich X
delecja ramion krótkich X jest związana z fenotypem zespołu Turnera, samych ramion długich - z wystąpieniem pasm łącznotkankowych w miejscach jajników bez towarzyszących dysmorfii
ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzko populacyjne
cechy kliniczne:
nadmiar skóry w okolicy karku oraz obecność obwodowych obrzęków limfatycznych u noworodka
często rozpoznanie stawiane jest później - podczas diagnostyki niskiego wzrostu lub pierwotnego braku miesiączki
niedobór wzrostu przy prawidłowych proporcjach ciała jest widoczny od wczesnego dzieciństwa, nie występuje skok pokwitaniowy i wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm
szeroka klatka piersiowa → szeroko rozstawione brodawki sutkowe
niska linia owłosienia na karku
szyja może być płetwiasta
zwiększony kąt między osią ramienia a przedramienia
skrócenia czwartych kości śródręcza
często hipoplazja płytek paznokciowych
liczne znamiona barwnikowe na skórze
intelekt i długość życia - prawidłowe
problemy kliniczne (poza niskim wzrostem i brakiem miesiączki):
u 40% chorych obwodowe obrzęki limfatyczne u różnym nasileniu
jajniki rozwijają się prawidłowo do 5 tyg. ciąży, potem komórki jajkowe degenerują i zanikają - w chwili urodzenia z jajników pozostają tylko pasma łącznotkankowe
niekiedy degeneracja jajników nie jest całkowita i w takich przyp. (10-15%) może wystąpić miesiączka i rzadko może dojść do ciąży
u 20% chorych - wrodzona wada serca, gł. koarktacja aorty, otwór w przegrodzie m/przedsionkowej
zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia
częściej występują: wady nerek, zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego
leczenie:
substytucja hormonów płciowych → rozwój wtórnych cech płciowych
GH w okresie dzieciństwa → zwiększenie ostatecznego wzrostu o 3-5 cm
macierzyństwo - możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń
Zespół Klinefeltera:
→ + seminaria rok VI
47,XXY
1:1000 urodzeń chłopców; ryzyko rośnie z wiekiem matki
etiologia:
dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu)
15% - mozaiki 46,XY/47,XXY
ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa = populacyjnemu
cechy kliniczne:
rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności - jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn
małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny)
testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia
kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla
możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet
obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie
rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia
leczenie:
substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości)
Zespół superkobiety: →+ seminaria rok VI
47,XXX
1:1000 urodzeń dziewczynek; na częstość ma wpływ wiek matki
etiologia:
najczęściej w skutek braku rozdziału chromatyd podczas pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego; możliwy błąd w podziałe mitotycznym po zapłodnieniu orazbrak rozdziału chromatyd w trakcie drugiego podziału mejotycznego u mężczyzny
ryzyko ponownego wystąpienia zespołu u potomstwa:
= populacyjnemu
ok. ¾ kobiet jest płodna i potomstwo ma zazwyczaj prawidłowy kariotyp
cechy kliniczne:
osoby klinicznie prawidłowe
15-25% przyp. - cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim
Mężczyźni 46,XX:
46,XX
1:20 000 mężczyzn ma pozornie prawidłowy kariotyp żeński, jednak u 80% analiza wzoru prążkowego chromosomów ujawnia przeniesienie Yp11.2 na Xp, a u większości pozostałych można wykazać na drodze analizy DNA lub hybrydyzacji in situ obecność sekwencji specyficznych dla Y
etiologia:
wskutek przypadkowej rekombinacji pomiędzy krótkim ramieniem chromosomu Y i krótkim ramieniem chromosomu X w trakcie ojcowskiej mejozy; w wyniku wymiany X-Y, następuje przeniesienie z Y na X sekwencji Y zawierających czynniki determinujące rozwój jąder
ryzyko ponownego wystąpienia = populacyjne
cechy kliniczne:
pacjenci niepłodni i wykazują objawy endokrynologiczne zespołu Klinefeltera
małe jądra
intelekt prawidłowy
bez dysproporcji w budowie układu kostnego
wzrost w zakresie norm dla kobiet
do rozpoznania dochodzi zwykle w trakcie badań z powodu niepłodności
Kobiety 46,XY:
= zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny
1:62 000
etiologia:
choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X
różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu
cechy kliniczne:
żeńskie cechy fenotypowe
prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych
pierwotny brak miesiączki
słabe owłosienie łonowe i pachowe
ślepo zakończona pochwa
obecność jąder w jamie brzusznej
rokowanie:
u 50% chorych przepukliny pachwinowe
w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo
niepłodność dotyczy wszystkich chorych
IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie
identyfikacja nosicieli - bezpośrednia i pośrednia analiza DNA
Mężczyźni 47,XYY
47,XYY
1:1000 urodzeń chłopców i nie zależy od wieku rodziców
etiologia:
wskutek wytworzenia się plemnika YY podczas drugiego podziału mejotycznego lub nondysjunkcji chromosomu Y po zapłodnieniu
ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa:
u rodziców dziecka o kariotypie 47,XYY nie ma zwiększonego ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą nieprawidłowością
u dzieci osobnika 47,XYY, przewidywane proporcje chromosomów płci: 2XXY : 2XY : 1XX : 1XYY, ale zwykle u potomstwa występują prawidłowe kariotypy XX i XY
cechy kliniczne:
zaburzenie zazwyczaj bezobjawowe
iloraz inteligencji bywa niższy o 10-15 punktów w stosunku do zdrowego rodzeństwa
tendencje do zaburzeń zachowania ze skłonnością do frustracji i agresji
pacjenci zwykle wysocy, o prawidłowych proporcjach ciała
płodność niezaburzona
Płeć, badania molekularne:
Sondy DNA - rodzaje, zastosowanie:
sondy DNA - wyznakowne (radioaktywnie lub nieradioaktywnie) fragmenty DNA o wielkości od dziesiątek do kilku tysięcy par zasad, które stosuje się do identyfikowania komplementarnych sekwencji nukleotydowych
sondę i jej sekwencje docelowe przeprowadza się w formę jednoniciową (zdenaturowaną) i po rozpoznaniu sekwencji komplementarnej (komplementarnych), jednoniciowa sonda i docelowa cząsteczka DNA hybrydyzują z wytworzeniem wyznakowanej dwuniciowej cząsteczki, która może być następnie uwidoczniona
zastosowanie:
lokalizacja genu w określonym chromosomie
identyfikacja fragmentu DNA w technice Southern-blot
Choroby monogenowe AD - kryteria dziedziczenia
I) Dziedziczenie jednogenowe autosomalne:
jeżeli cecha ujawnia się (ulega ekspresji) u heterozygoty - jest cechą dominującą
jeżeli cecha ujawnia się tylko u homozygoty - jest cechą recesywną
cecha kodominująca - wpływ obu alleli można dostrzec u heterozygoty (grupy krwi AB0, Kell, MNS,
choroba występuje w przybliżeniu równie często u mężczyzn jak u kobiet
choroba przekazywana jest przez mężczyzn zarówno mężczyznom jak i kobietom i odwrotnie
Dziedziczenie autosomalne dominujące:
osoby zdrowe nie przenoszą choroby
potomstwo homozygoty i heterozygoty: 50% zdrowe i 50% chore hetrozygoty
potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe, 50% chore heterozygoty, 25% chore homozygoty
odstępstwa od zasady nieprzekazywania cechy przez osobę zdrową - osoba posiada zmutowany gen, ale istnieje u niej brak penetracji i cecha u niej nie przejawia się, natomiast jest przekazywana następnemu pokoleniu (pozorna luka pokoleniowa)
przykładowe choroby:
♦ choroba Huntingtona
♦ rodzinna hipercholesterolemia
♦ sferocytoza wrodzona
♦ nerwiakowłókniakowatość
♦ torbielowatość nerek dorosłych
Dziedziczenie autosomalne recesywne:
heterozygoty nie chorują, są tylko nosicielami zmutowanego allelu; chorują homozygoty recesywne
potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe homozygoty dominujące, 50% heterozygoty - nosiciele, 25% chore homozygoty recesywne
przykładowe choroby:
■ mukowiscydoza
■ fenyloketonuria
■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
■ albinizm
■ zespół nadnerczowo-płciowy
Dziedziczenie AD |
Dziedziczenie AR |
|
|
Pląsawica Huntingtona: + seminaria rok VI
= HD, choroba Huntingtona
genetyka:
dziedziczenie AD
jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5' genu kodującego białko - huntingtynę
u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18)
u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55)
im większa ilość powtórzeń tym wcześniej pojawiają się pierwsze objawy choroby
jeżeli mutacja przekazywana jest przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom; w przypadku przekazywania zmutowanego genu przez ojca - dochodzi do zwiększenia liczby powtórzeń
rozpoznanie:
początek choroby 30-50 rż
objawy: zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowolne, postępujące otępienie
zmiany neuropatologiczne (z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych) - zanik jądra ogoniastego oraz skorupy oraz komórek w gałce bladej jądra soczewkowatego
rokowanie:
choroba ma charakter postępujący
zwykle chorzy umierają w ciągu 17 lat od pojawienia się pierwszych objawów
u ok. 3% początek przypada przed 15 rż (drgawki, drżenia, mioklonie, dystonia, obniżenie sprawności intelektualnej)
sporadycznie pierwsze objawy występują po 60 rż i wtedy ma miejsce powolna progresja choroby
Dystrofia miotoniczna:
1:7500
początek zwykle w latach młodzieńczych - postępujące osłabienie mięśni, szczególnie twarzy, mostkowo-obojczykowo-sutkowych i mm. odsiebnych kończyn; pojawiają się trudności w rozluźnieniu zaciśniętych dłoni
objawy miotonii widoczne są w badaniu klinicznym lub elektromiografii
genetyka:
choroba uwarunkowana AD
uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu 3' w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM)
liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37
u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona - 50 - ponad 2000
ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby:
50-99 powtórzeń - postać lekka
100-1000 - postać klasyczna
1000 - 2000 - postać wrodzona
nosicielki genu, u których występuje niewielkie wydłużenie niestabilnej trójki CTG mogą nie wykazywać żadnych objawów choroby, dopiero w wyniku transmisji tej mutacji do następnych pokoleń dochodzi do zwiększenia się ilości powtórzeń, zaostrzenia przebiegu choroby i jej wcześniejszego ujawnienia się
podczas przekazywania mutacji ilość powtórzeń może ulec skróceniu i tak dzieje się częściej w przypadku przekazywania mutacji przez ojca (10% przyp.) niż przez matkę (3%)
w grupie kobiet chorych ich potomstwo:
w 50% - będzie zdrowe
u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku
u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka
u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe
jeżeli choroba przekazywana jest przez mężczyzn to nie występują postacie noworodkowe, a ryzyko odziedziczenia choroby jak i posuadania zdrowego potomstwa wynosi 50%
wykrywanie bezobjawowych nosicieli jest możliwe na podstawie badań molekularnych
dla celów diagnostyki prenatalnej stosuje się bezpośrednią i pośrednią analizę DNA
rokowanie:
najczęstsze powikłania: zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki, łysienie czołowe, zanik gruczołów płciowych u mężczyzn
w miarę postępu choroby dołączają się: retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca
po ok. 15-20 latach trwania choroby - ciężkie kalectwo fizyczne
znieczulenie ogólne wiąże się ze znacznym ryzykiem dla chorego (anestezjolog musi wiedzieć o chorobie!)
Hipercholesterolemia rodzinna - leczenie:
mutacja pojedynczego genu położonego w krótkim ramieniu chromosomu 19
1:500 osób
genetyka:
AD
wynik obecności różnych mutacji w genie receptora LDL (LDLR)
analiza DNA umożliwia wczesne, zarówno przedsymptomatyczne , jak i prenatalne, rozpoznanie
identyfikacja heterozygot na podstawie pomiaru całkowitego stężenia cholesterolu oraz frakcji LDL nie jest możliwa
choroba rozpoczyna się w 30-40 rż pojawieniem się: plamek żółtakowych, kępek żółtych na powiekach, łuku rogówki, ChNS
w surowicy krwi stwierdza się znaczne podwyższenie stężenia LDL i cholesterolu całkowitego, w wyniku upośledzenia wiązania receptorowego LDL
w przypadku negatywnego wywiadu rodzinnego może być trudna do rozróżnienia z hipercholesterolemią dziedziczoną poligenowo
leczenie:
modyfikacja diety (obniżenie tłuszczów nasyconych)
leki hipolipemizujące
Torbielowatość nerek u dzieci i u dorosłych:
POSTAĆ DZIECIĘCA:
AR
manifestuje się obecnością torbieli nerek, wątroby i trzustki, które zaburzają funkcje tych narządów → zgon we wczesnym dzieciństwie
rozpoznanie prenatalne możliwe na podstawie badania USG
ZESPÓŁ MECKELA:
AR
znaczne powiększenie obwodu brzucha z powodu torbielowato zmienionych nerek + polidaktylia + przepuklina mózgowa
rozpoznanie prenatalne umożliwia przesiewowe badania USG kobiet ciężarnych z rodzin wysokiego ryzyka
TYPU DOROSŁYCH:
AD
1:1000
torbiele w nerkach, wątrobie, śledzionie, trzustce
torbielowatość nerek jest zwykle bezobjawowa aż do czasu wystąpienia zaburzeń funkcji nerek i nadciśnienia, co ma miejsce w 40 rż
jest przyczyną 7-15% PNN u dorosłych
potomstwo osób z torbielowatością nerek może być poddane badaniu USG, które prawie u 100% nosicieli zmutowanego genu umożliwia wykazania zmian przed 30 rż
u 86% rodzin stwierdza się mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16 oraz w drugim locus na chromosomie 4; możliwie jest rozpoznanie w okresie bezobjawowym przez bezpośrednią (dla PKD1) lub pośrednią analizę DNA
Polipowatość okrężnicy (Zespół Puetza-Jeghersa):
genetyka:
AD
krewnym proponuje się przesiewowe badania endoskopowe
obecność licznych polipów w jelicie oraz plam barwnikowych na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)
ryzyko:
podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego
ryzyko wgłobienia jelita
ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika
RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):
genetyka:
AD
mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu
istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA
bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych
występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa
w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE)
torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie)
kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)
rokowanie:
istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego
zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.
Sferocytoza wrodzona:
1:5000
genetyka:
choroba hetrogenna genetycznie z powodu występowania wielu mutacji genu kodującego ankyrynę, β-spektrynę. α-spektrynę
w większości rodzin stwierdza się dziedziczenie AD
występują także postacie AR
przewlekła niedokrwistość hemolityczna, splenomegalia, ↑ bilirubiny bezpośredniej w surowicy
w rozmazie krwi - sferocytoza
skrócenie okresu przeżycia erytrocytów, ich podwyższona oporność osmotyczna i ↑ MCHC
rokowanie:
splenektomia znosi potrzebę okresowych transfuzji krwi
długość życia chorych - przeciętna
Achondroplazja: + seminaria rok VI
1:15 000 - 77 000
genetyka:
AD
specyficzna mutacja punktowa (G380R) receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 - FGR-3)
pełna penetracja genu i stosunkowo małe zróżnicowanie stopnia ekspresji klinicznej choroby
skrócenie długości kończyn, szczególnie odc. proksymalnych
prawidłowa długość tułowia
pogłębiona lordoza odc. L kręgosłupa
wydatne czoło i zapadnięta nasada nosa
dłoń kształtu trójzębnego (obraz RTG)
w badaniach RTG - zwężenie kanału kręgowego w odc. L
rokowanie:
wysokość ciała dorosłego mężczyzny średnio 132 cm, kobiety - 123 cm
rozwój umysłowy i długość życia są prawidłowe
częste objawy - bóle kręgosłupa; u 5-10% możliwe powikłania z ucisku rdzenia kręgowego
Syndaktylia, polidaktylia, kamptodaktylia, brachydaktylia:
okres aktywnego formowania się kończyn trwa od 4-7 tyg.ciąży
częstość występowania wad kończyn 2/1000
POLIDAKTYLIA:
palce dodatkowe występują po stronie kciuka lub palucha (umiejscowienie przedosiowe) lub po stronie małego palca (umiejscowienie zaosiowe)
może być objawem aberracji chromosomowej (np. trisomia 13), choroby jednogenowej (np. polidaktylia autosomalna dominująca), albo może mieć etiologię nieznaną
jeżeli dodatkowy palec / palce są jedyną nieprawidłowością, a wywiad rodzinny nie jest obciążony, ryzyko ponownego wystąpienia tej wady jest niskie
SYNDAKTYLIA:
zrost palców może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich
etiologia, tak jak w przyp. polidaktylii jest zróżnicowana
ryzyko powtórzenia wady jest niskie
KAMPTODAKTYLIA:
wrodzony, dziedziczny, często obustronny i symetryczny przykurcz zgięciowy w stawie środkowym (w kształcie haczykowatym) palca 5 (rzadko także 4 i 3) z jednoczesnym nadmiernym wyprostowaniem w stawie proksymalnym
BRACHYDAKTYLIA:
skrócenie palców
EKTRODAKTYLIA:
rozszczep dłoni lub stóp
etiologia zróżnicowana, ale dość często AD ze zmienną ekspresją
Zespół Marfana:
1:10 000
genetyka:
AD
różne mutacje w genie fibrylliny 1 (FBN 1)
diagnostyka molekularna polega na analizie specyficznych markerów genetycznych w rodzinie chorego, jak również identyfikacji mutacji genowych i może być wykorzystana do wczesnej weryfikacji rozpoznania (okres bezobjawowy choroby)
szerokie spektrum objawów klinicznych:
pająkowatość palców (arachnodaktylia)
długie, cienkie kończyny
nieprawidłowo krótki tułów
nadmierna ruchomość stawów
rokowanie:
zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty
średnie przeżycie 40-50 lat
w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku
leczenie:
β-blokery (opóźnianie postępującego rozwarstwienia aorty)
Choroba Recklinghausena: + seminaria rok VI
NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 1 = NF 1 = choroba Recklinghausena:
1:3500
genetyka:
AD z prawie pełną dominacją, lecz ze zmienną ekspresją
różne mutacje w genie supresorowym neurobirominy (NF1)
dzięki analizie DNA jest możliwa diagnostyka prenatalna i przedobjawowa
występowanie plam cafe au lait we wczesnym dzieciństwei (> 6 o średnicy min. 15 mm u osoby dorosłej i min. 5 mm u dziecka)
nerwikowłókniaki skóry w wieku dojrzałym
hamartoma tęczówek (guzki Lischa)
rokowanie:
trudności w nauce (u 30%)
średnie lub ciężkie upośledzenie umysłowe (3%)
nerwikowłókniaki splotowate (25%)
glejaki n.II (widoczne w KT, ale najczęściej bezobjawowe)
guzy OUN (1-2%)
zezłośliwienie nerwiakowłokniaka (1,5%)
pheochromocytoma (1-3%)
nadciśnienie (2%)
padaczka (3-4%)
skolioza (5%)
patologiczne złamania k. piszczelowej (1%)
ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni rdzeniowych
NF1 obejmuje ok. 1/3 pacjentów z glejakiem n.II i ok. 5% z
pheochromocytoma
NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 2 = NF2 = OBUSTRONNE NERWIAKOWŁÓKNIAKI N. SŁUCHOWEGO:
1:35 000 - 45 000
genetyka:
AD z pełną penetracją
mutacje w genie supresorowym schwannominy (NF2)
możliwa jest diagnostyka przedobjawowa i prenatalna za pomocą bezpośredniej i pośredniej analizy DNA
nosicielom mutacji proponuje się badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kr.), badania audiologiczne, ze szczególną uwagą na różnicowanie mowy i badanie metodą potencjałów wywołanych z pnia mózgu
nerwiaki osłonkowe nerwu słuchowego powodują jednostronny / obustronny szum w uszach, głuchotę, zawroty głowy
nerwiki osłonkowe skóry
sporadycznie plamy cafe au lait
zmętnienie soczewki oka (30-50%)
nerwiaki osłonkowe lub oponiaki rdzenia
oponiaki sierpa
gwiaźdzaki
wyściółczaki
początek objawów w wieku dojrzewania lub na początku drugiej dekady życia
rokowanie:
zmienne, zależne od rodzaju i liczby guzów
Fenyloketonuria (postępowanie u ciężarnej):
1:10 000 w Europie
genetyka:
AR
różne mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH)
2/3 mutacji we Wsch. Europie stanowi mutacja R408W; istnieje zróżnicowanie mutacji oraz częstości ich występowania w poszczególnych grupach etnicznych (np. Iralndia, Turcja - fenyloketonuria z częstością 1:3000)
rozpoznanie - podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych
rokowanie:
warunkiem prawidłowego rozwoju oraz prawidłowej długości życia jest stosowanie diety eliminacyjnej ubogofenyloalaninowej wzbogaconej tyrozyną; w przyp. nieleczonych - upośledzenie umysłowe
chore kobiety ponoszą większe ryzyko urodzenia potomstwa z upośledzeniem umysłowym oraz wadami rozowjowymi - już przed planowaną ciążą powinny być na diecie; stężenie fenyloalaniany we krwi ciężarnej powinna być na poziomie 120-480 μmol/l
Mukowiscydoza: + seminaria rok VI
1:2500 (w Europie Pn), u rasy czarnej 1:17 000
częstość nosicieli genu CFTR = 1:25
genetyka:
AR
różne mutacje (ok.1000) w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene)
najczęstsza mutacja - trójnukleotydowa deleacja w eksonie 10 - ΔF508; najwyższa jej częstość w populacji północnoeuropejskiej i USA
u chorych z mutacją ΔF508 białko kodowane przez gen CFTR po procesie translacji ulega degradacji, zanim osiągnie właściwe m-ce w błonie kom., umożliwiające pełnienie funckji kanału chlorkowego
u homozygot mutacji ΔF508 lub innych mutacji występuje niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki
u innych chorych zachowana jest prawidłowa czynność trzustki, natomiast jedynymi objawami mogą być przewl. zap. zatok lub niepłodność u mężczyzn (← 6% wśród przyczyn niepłodności męskiej - wrodzony brak nasieniowodów)
identyfikacja nosicieli mutacji genu CFTR oraz diagnostyka prenatalna są możliwe dzięki pośredniej oraz bezpośredniej analizie DNA
rozpoznanie: podwyższone stężenie Na oraz Cl w pocie w jonoforezie pilokarpinowej, brak trypsyny w treści dwunastniczej, ↑ stężenie immunoreaktywnej trypsyny w surowicy krwi noworodka (badanie przesiewowe noworodków)
rokowanie:
85-90% chorych - niewydolność zewnątrzwydz. trzustki
nawracające infekcje dróg odd.
5-10% - wypadanie błony śluzowej odbytu oraz niedrożność smółkowa
1-5% - rozwój marskości wątroby
98% chłopców - niepłodność
średni wiek przeżycia 25 lat
Zespół nadnerczowo-płciowy:
nadprodukcja androgenów nadnerczowych, prowadząca do wirylizacji (hirsutyzm, obniżenie głosu, brak miesiączki, atrofia macicy, przerost łechtaczki, zaburzenia rozwoju gr. piersiowych)
defekt hydroksylacji prekursorów kortyzolu
u dorosłych - przerost lub guz kory nadnerczy
Anemia sierpowata:
genetyka:
AR
mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego - walina)
wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych
diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze - na podstawie badań hematolog.
niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate)
w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej
rokowanie:
u osób chorych (homozygoty) - ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna
charakterystyczne objawy - zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości)
skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. szpiku
długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego
rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF
Hemochromatoza:
genetyka:
AR
mutacja genu HFE w chromosomie 6 (6p21)
potwierdzenie nosicielstwa genu w rodzinach ryzyka jest możliwe na podstawie łącznej oceny wyników badań biochemicznych oraz bezp. i pośr. analizy DNA
↑ stężenia Fe, transferryny i ferrytyny w surowicy krwi
odkładanie się Fe w wątrobie
u heterozygot - jedynie 3-10-krotny wzrost ferrytyny bez innych obj. klinicznych
rokowanie:
w przyp. nieleczonych - powikłania: cukrzyca insulinozależna, marskość wątroby, kardiomiopatia i artropatia
rokowanie poprawiają okresowe upusty krwi w celu obniżenia stężenia Fe
Choroby monogenowe sprzężone z chr. X - kryteria dziedziczenia:
DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHR. X:
zaznaczona rozbieżność w rozkładzie płci chorych - chorują tylko chłopcy
heterozygotyczne kobiety są klinicznie zdrowe (nosicielki) i przekazują schorzenie następnemu pokoleniu
sposób przekazywania choroby mężczyznom jest w rodowodzie podobny do ruchu konia szachowego
choroba nigdy nie jest przekazywana przez zdrowego mężczyznę
potomstwa kobiety nosicielki i zdrowego mężczyzny:
50% córek = nosicielki
50% synów = chorzy
przykładowe choroby:
dystrofia mięśniowa Duchenne'a
dystrofia mięśniowa Beckera
hemofilia A
hemofilia B
zespół łamliwegi chr. X
ślepota na barwę czerwoną i zieloną
DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHR. X:
zarówno mężczyźni jak i kobiety mogą wykazywać objawy choroby
wzór rodowodu przypomina rodowód cechy AD - zasadniczą różnicą jest brak przekazywania cechy od mężczyzny do mężczyzny
przykładowe choroby:
krzywica oporna na wit. D
nietrzymanie barwinika (incontinentia pigmenti)
zespół Retta
w dwóch ostatnich chorobach uszkodzenie w przyp. płci męskiej jest tak ciężkie, że zazwyczaj prowadzi do samoistnego poronienia - dlatego choroby te stwierdza się wyłącznie u dziewczynek
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a
Dystrofia mięśniowa Beckera:
genetyka:
obie dystrofie dziedziczą się jako cecha recesywna sprzężona z chr. X
obie są wynikiem mutacji w genie, którego produktem jest białko dystrofina (DMD)
w dystrofii Beckera dochodzi do obniżenia wytwarzania dystrofiny lub do zaburzenia jej funkcji
określenie stężenia kinazy kreatynowej łącznie z wynikiem bezpośredniej i pośredniej analizy DNA, może mieć znaczenie pomocnicze dla ustalenia stopnia prawdopodobieństwa, że badana osoba jest nosicielką genu
diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka jest przeprowadzana na podstawie analizy DNA uzyskanego z komórek z biopsji kosmówki
DMD - 1:3000
BMD - 1:20 000
DYSTROFIA DUCHENNE'A (DMD):
pierwsze objawy choroby we wczesnym dzieciństwei (90% przyp. poniżej 5 rż) - postępujące osłabienie mm. proksymalnych kończyn
opóźnione samodzielne chodzenie
rzekomy przerost mm. łydek
w surowicy krwi - ↑ CK
nieprawidłowe bad. EMG
w badaniu hist.pat biopsji mięśnia - wiele charakterystycznych zmian morfologicznych i brak dystrofiny
rokowanie:
u 25% chorych upośledzenie umysłowe
ok. 95% chorych traci zdolność do samodzielnego poruszania się przed 12 rż
zgon ok. 20 rż
Kobieta nosicielka zazwyczaj jest klinicznie zdrowa. Jednakże ze względu na lionizację (proces inaktywacji jednego z dwóch chr. X w każdej somatycznej kom. żeńskiej u wszystkich ssaków), część jej komórek mm. będzie miała zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Komórki te będą uwalniały CK i dlatego u 2/3 kobiet nosicielek stężenie tego enzymu w surowicy krwi przekracza normę. Fakt ten jest pomocny w wykrywaniu nosicielstwa, pod warunkiem zachowania ostrożności i wykluczenia innych czynników mogących dawać wzrost CK (wysiłek fiz., iniekcje i.m.) lub obniżenie (ciąża).
Prawdopodobieństwa pewnego nosicielstwa kobiety mającej chore dziecko i chorego brata lub też kobiety mającej więcej niż jedno chore dziecko jest duże i jest mało prawdopodobne, że przyczyną choroby są nowe mutacje.
Dla każdej córki pewnej nosicielki ryzyko, że ona również będzie nosicielką wynosi 50%.
Czasami dziecko jest jedynym chorym w rodzinie i wtedy matka nie jest pewną nosicielką. 1/3 przyp. choroby może być wynikiem mutacji powstającej de novo.
Sporadycznie kobieta może wykazywać objawy dystrofii mięśniowej sprzężonej z chromosomem X:
nietypowa lionizacja (ujawnienie się choroby u heterozygoty:
dochodzi do inaktywacji normalnego chr. X w większości komórek mm.
taka heterozygota nie wykazuje zwykle objawów w takim samym stopniu co chory mężczyzna
nowa mutacja na drugim chr. X u kobiety nosicielki:
objawy choroby będą tak samo ciężkie jak u mężczyzny
nosicielki z zesp. Turnera:
nie może dojść do inaktywacji normalnego chr. X ze zmutowanym allelem
kobieta tak samo ciężko chora jak mężczyzna
translokacja chr. X na autosom:
normalny chr. X jest preferencyjnie inaktywowany, ponieważ inaczej mogłoby dojść do częściowej monosomii autosomu biorącego udział w translokacji
m-ce pęknięcia Xp21 → uszkodzenie genu odpowiedzialnego za dystrofię mięśniową sprzężoną z chr. X → ekspresja kliniczna nieprawidłowego genu, wtedy, gdy normalny chr. X jest inaktywowany
DYSTROFIA BECKERA (BMD):
pierwsze objawy choroby w późnym dzieciństwie (podobne do tych w DMD)
stężenie Ck znacznie podwyższone, zapis. EMG i bad. Hist.pat. także nieprawidłowe (stężenie dystrofiny w mm. jest obniżone do 3-10%)
rokowanie:
chorzy często dopiero po 25 latach od pierwszych objawów poruszają się na wózku inwalidzkim
czas przeżycia może być prawidłowy
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):
genetyka:
choroba dziedziczona recesywnie sprzężona z chr. X
różne mutacje w genie G6PD
większość postaci choroby jest bezobjawowa, a poziom aktywności G6PD jest w nich prawidłowy
identyfikacja nosicielek genu możliwa jest za pomocą ilościowej oceny aktywności G6PD w erytrocytach, a także bezp. i pośr. analizy DNA
rozpoznanie - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach krwi obwodowej (fałszywie „-” wkrótce po przełomie hemolitycznym)
bezobjawowo lub:
przedłużająca się żółtaczka noworodkowa
epizody ostrej hemolizy
przewlekła niedokrwistość hemolityczna
epizody hemolizy mogą być wywoływane przez:
leki (primaquin, sulfonamidy)
zw. chem. (naftalina i jej poch.)
niektóre pokarmy, np. bób (fawizm)
czynniki infekcyjne
kobiety nosicielki zwykle nie wykazują żadnych objawów choroby; u niektórych występuje przedłużona żółtaczka w okresie noworodkowym lub objawy hemolizy po zadziałaniu czynników środowiskowych
Daltonizm:
genetyka:
cecha recesywna sprzężona z chr. X
utrata funkcji genów: widzenie barwy czerwonej (RCP) i zielonej (GCP) w locus Xq28 (barwa niebieska - chr. 7)
nierówne crossing over może powodować utratę funkcji genu dla jednego typu barwnika czopka; dotyczy to najczęściej genów czerwonego barwnika lub zielonego → brak produktów genu barwy czerwonej i zielonej lub zmiana absorpcji widma świetlnego
zaburzenie widzenia barwy czerwonej i zielonej występuje u ok. 8% mężczyzn razy białej (u czarnej rzadziej)
Krzywica oporna na wit. D (= rodzinna krzywica hipofosfatemiczna):
genetyka:
1:20 000
cecha dominująca sprzężona z chr. X
analiza DNA umożliwia identyfikację nosicieli genu w okresie przedobjawowym
upośledzenie wzrostu
krzywica w wieku dziecięcym
obnizone stężenie fosfatazy w surowicy
leczenie:
duże dawki wit.D (lub jej aktywnym metabolitem kalcytriolem)
fosforany p.o.
Zespół Retta:
genetyka:
1:10 000 kobiet
sposób dziedziczenia nie jest dokładnie poznany
uważa się, że choroba dziedziczy się jako cecha dominująca sprzężona z chr. X
występuje tylko u płci żeńskiej, ponieważ dla chłopców jest letalna w życiu płodowym
ryzyko powtórzenia choroby u potomstwa zdrowych rodziców jest niskie
pierwsze objawy występują ok. 6-18 m.ż. - zatrzymanie i postępująca regresja rozwoju psychoruchowego
później pojawiają się stereotypie ruchowe (ruchy dłoni przypominające mycie) oraz napady drgawek
rokowanie:
głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat
leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby
Rzekoma niedoczynność przytarczyc
Rzadki, uwarunk. genet. zespół chorobowy spowodowany zaburzeniami działania PTH na tkanki docelowe.
TYP 1A:
- oporność tkanek często także na TSH, LH, FSH
- charakterystyczny fenotyp = osteodystrofia Albrighta: niski wzrost, okrągła twarz, krótka szyja krótkie palce, skrócenie 4 i 5 kości śródręcza, podskórne zwapnienia
TYP 1B:
- mogą nie występować objawy morfologiczne Albrighta
Pozostałe objawy są typowe dla niedoczynności przytarczyc.
Patofizjologia:
upośledzenie działania PTH →
hipokalcemia, hiperfosfatemia → stymulacja przytarczyc do ↑ syntezy i wydzielania PTH → ↑ PTH w surowicy
↓ biosyntezy wit. D3
Diagnostyka:
hipokalcemia, hiperfosfatemia, duże stężenie PTH przy małym stężeniu wit. D3 w sur.
potwierdzenie oporności na PTH w teście Ellswortha-Howarda:
- wlew w ciągu 10 min syntetycznego ludzkiego PTH i.v podczas diurezy wodnej i zbiórkach moczu w czasie 60, 30, 30-60, 60-120 min.
- w moczu i w surowicy oznacza się cAMP i kreatyninę
- zmniejszona odpowiedź cAMP na PTH (< 300 nmol/l kreatyniny) = oporność na PTH
Choroby sprzężone z chromosomem Y - kryteria dziedziczenia:
= dziedziczenie holandryczne
jak dotąd nie ustalono choroby sprzężonej z chr. Y
z chr. Y dziedziczy się TDF - mężczyźni przekazują TDF (i swój chr. Y) wszystkim synom, a nie przekazują córkom
Choroby poligenowe - kryteria dziedziczenia
Zaburzenia wieloczynnikowe (częściowo genetyczne) mogą być jakościowe (z określonym genotypem - np. cukrzyca) lub ilościowe bez określonego genotypu (np. wzrost)
Cechy te uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci - które łącznie z czynnikami środowiskowymi mają sumujący się efekt.
W przypadku wieloczynnikowych cech jakościowych ryzyko jest zwiększone w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Jednak dla określonej rodziny jest ona niższe niż dla cech mendlowskich, a wśród dalszych krewnych bardzo się zmniejsza, zbliżając się do ryzyka populacyjnego.
Cechy ilościowe:
wzrost
masa ciała
IQ
liczna listewek na opuszkach palców
skurczowe RR
Cechy jakościowe:
rozszczep wargi
wady cewy nerwowej
zwężenie odźwiernika
padaczka
schizofrenia
choroba afektywna dwubiegunowa
Badania prenatalne:
diagnostyka prenatalna = wszystkie techniki badawcze wykorzystywane w celu oceny rozwoju zarodka i płodu oraz służące rozpoznawaniu chorób
inwazyjne:
amniocenteza
biopsja trofoblastu
kordocenteza
biopsja skóry płodu
biopsja wątroby płodu
nieinwazyjne:
USG
inne techniki obrazowania medycznego
badanie komórek płodu uzyskanych z krwi matki
AMNIOCENTEZA:
cel: pobranie do badania próbki płynu owodniowego
najczęściej w 16-18 tyg. ciąży, gdy objętość płynu owodniowego wynosi ok. 180 ml, a odsetek obecnych w nim żywych komórek jest najwyższy
tzw. wczesna - 12-15 tydz. ciąży
w warunkach pełnej aseptyki, po uprzednim zlokalizowaniu łożyska za pomocą USG, przez skórę i mm. ściany brzucha ciężarnej wprowadza się do pęcherza owodniowego igłę; cały zabieg pod ścisłą kontrolą USG
pobiera się 10-20 ml płynu, który służy do wykonania badań:
określenie płci płodu
ocena kariotypu płodu
badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)
analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)
biochemia płynu owodniowego
zagrożenia:
niewielkie dodatkowe ryzyko poronienia; zagrażające poronienie nie stanowi p/wskazania do amniocentezy, a wręcz jest dodatkowym wskazaniem
BIOPSJA TROFOBLASTU:
od 10 tyg. ciąży
pod kontrolą USG przez ścianę brzucha
każde pobranie dostarcza 5-30 mg tkanki, którą można wykorzystać natychmiast do oznaczenia:
płci płodu,
określenia jego kariotypu
badań enzymatycznych i molekularnych
bezpośrednia analiza chromosomów płodu może być wykonana w czasie 24 h od pobrania tkanki; istnieje jednak wysoki odsetek mozaikowatości w komórkach kosmówki - w przyp. jej stwierdzenia należy wykonać badanie weryfikujące → na podstawie badania komórek pochodzących z 2-3 tygodniowej hodowli z pobranych komórek kosmówki
badania molekularne lub testy enzymatyczne mogą zostać zakończone w ciągu 1-2 tyg. od pobrania materiału
zagrożenia:
biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%
w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D
KORDOCENTEZA, BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY PŁODU:
nakłucie ż. pępowinowej w okolicy ujścia łożyskowego (w celu pobrania próbki krwi płodu lub dokonania transfuzji dopłodowej)
przez powłoki brzuszne ciężarnej
od 18 tyg. ciąży
wskazania:
zakażenie płodu
podejrzenie mozaikowatości
obrzęk płodu o niewyjaśnionej przyczynie
niepowodzenia hodowli komórek płynu owodniowego lub późno zgłoszona chęć badania prenatalnego
potencjalnie uleczalne wady wrodzone
znacznego stopnia opóźnienie rozwoju płodu o niejasnej przyczynie
zagrożenia:
ryzyko straty ciąży: 1%
możliwość krwawienia płodu do organizmu matki (zagraża kobiecie izoimmunizacją w obrębie układu Rh)
biopsja skóry - w przyp. podwyższonego ryzyka występowania u płodu poważnych chorób skóry (np. epidermolysis bullosa); pobranie wycinka drogą fetoskopii
biopsja wątroby - w przypadku podejrzenia niektórych chorób metabolicznych (drogą fetoskopii)
BADANIE USG PŁODU:
badanie bezpieczne dla płodu i dla matki
wskazania:
wyższe ryzyko wystąpienia wady wrodzonej
optymalny czas uwidocznienia wad: 16-18 tydz. ciąży
Mikroaberracje - zespół genów sąsiadujących:
aberracje, których wielkość jest blisko rozdzielczości mikroskopu świetlnego
mikrodelecje:
zespół Pradera Willego i zespół Angelmana
guz Wilmsa z aniridią
zespół Millera-Dieckera
zespół DiGeorge'a
= zespoły genów sąsiadujących - mikrodelecje genów sąsiadujących ze sobą na chromosomie
często mikrodelecji nie można wykazać badaniem cytogenet.,ale dopiero za pomocą sondy molekularnej swoistej dla utraconego odcinka.
Guz Wilmsa , wrodzony brak tęczówki
genetyka:
1: 10 000
najczęściej postać sporadyczna
1% - występowanie rodzinne (AD)
może być związana z mikrodelecją w chromosomie 11p13 - u niektórych tych pacjentów współistnieje wrodzony brak tęczówki, malformacje gruczołu moczowo-płciowego oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju psychicznego (zespół WAGR);
najczęściej we wczesnym dzieciństwie
rokowanie zależy od czasu wykrycia choroby
5-10% obustronnie
pacjenci z zespołem Beckwitha-Wiedemanna wykazują zwiększenie ryzyka wystąpienia guza Wilmsa
Retinoblastoma:
1 : 18 000 - 20 000
przypadki występujące rodzinnie:
wszystkie przypadki guza obustronnego (20-30% retinoblastoma) i 15% jednostronnego
AD z 90% penetracją
mutacje genu supresorowego RB
diagnostyka prenatalna i przedobjawowa jest możliwa przez zastosowanie pośredniej lub bezpośredniej analizy DNA
przypadki sporadyczne:
jednostronne
ryzyko dla rodzeństwa = 0,8%, a dla potomstwa 7,5%, które powinno być poddane kontroli okulistycznej
rzadko obserwuje się spontaniczna regresje guza, która prowadzi do powstawania blizn w siatkówce
w przypadku zdrowych rodziców mających dziecko z obustronnym guzem, ryzyko dla kolejnego dziecka =5%
początek choroby zwykle w pierwszych pięciu latach życia: leucocoria lub/i zez
rokowanie:
w przyp. małego jednostronnego guza - choroba uleczalna w 90%
w postaciach dziedzicznych w 11-20% przyp. rozwija się kolejny pierwotny guz, najczęściej mięsak kościopochodny w dzieciństwie lub czerniak złośliwy skóry, rak pęcherza, płuca, trzustki u dorosłych
Zespół Millera - Diekera:
mikrodelecja w obrębie 17 pary chromosomów, odpowiada za powstanie lisencefalii:
wygładzenie powierzchni mózgu
z niewieloma szerokim, grubymi zakrętami (pachygyria) lub wieloma drobnymi fałdami (polymicrogyria)
zmiany te mogą współwystępować - różne w różnych częściach mózgu
są przyczyną upośledzenia umysłowego i padaczki
Zespół DiGeorge'a:
u 10-15% pacjentów - mikrodelecja 22q11; u pozostałych pacjentów istnienie delecji można wykryć przy użyciu sond DNA
objawy:
drgawki u noworodka związane z niedoczynnością przytarczyc
nawracające infekcje wtórne do aplazji grasicy
nieprzybieranie na wadze
nieprawidłowości łuku aorty
dysmorfia twarzy: hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, rybie usta
Zespół Pradera - Willego, Zespół Angelmana
→ seminaria rok VI
Disomia uniparentalna:
→ seminaria rok VI
Zwykle każdy z rodziców przekazuje potomstwu jeden chromosom z każdej pary autosomów i jeden chromosom płci. Zdarza się jednak, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego rodzica.
W przypadku disomii kariotyp jest prawidłowy, można je jednak wykazać przez analizę markerów DNA. Ich konsekwencje kliniczne są wynikiem piętnowania genomowego.
Zespół Pataua:
trisomia 13
zwykle wskutek braku rozdziału chromatyd w mejozie matczynej (65%), rzadziej w mejozie ojcowskiej (10%)
20% - jedno z rodziców jest nosicielem translokacji
5% - mozaikowatość
1:5000
klinika:
hiperteloryzm
małoocze
rozszczep wargi i podniebienia
nieprawidłowe małżowiny uszne
nadmiar skóryw okolicy karku
pojedyncze bruzdy zgięciowe dłoni
polidaktylia od strony małego palca
wystające pięty
wnętrostwo
zwykle współistnieje wrodzona wada serca
50% dzieci umiera w ciagu pierwszego m-ca zycia
tylko 10% przeżywa 1 rż - głębokie opóźnienie rozwoju
Zespół Downa:
→ seminaria rok VI
trisomia 21
95% - regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca
1% - mozaikowatość
4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21
TRANSLOKACJE:
Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).
Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)
najczęściej t (21,14)
t (21, 22)
t (21, 21) - 100% potomstwa będzie miało zespół Downa
1:700 (ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu); częstość rośnie wraz z wiekiem matki
klinika:
skośne szpary powiekowe
plamki Brushfielda na tęczówce
nos mały, profil twarzy płaski
obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka
czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami
pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)
małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%)
duży odstęp między I a II palcem stopy
wzrost dorosłych ok. 150 cm
upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość)
wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego
zarośnięcie dwunastnicy
zaćma
padaczka
niedoczynność tarczycy
ostra białaczka
niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem
skrócona długość życia
dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne
wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)
Zespół kociego krzyku:
→ seminaria rok VI
Zespół kocich oczu:
= cat-eye syndrome
częściowa trisomia 22; dodatkowy mały chromosom 22
objawy:
coloboma - szczelina tęczówki
zarośnięcie odbytu
głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego
hiperteloryzm
antymongoidalne szpary powiekowe
zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami
wrodzone wady serca
w przypadku pełnej trisomii (bardzo rzadka) - w/w objawy + małogłowie, niedorozwój żuchwy i obniżenie napięcia mm.
Zespół Edwardsa:
trisomia 18
brak rozdziału chromatyd u matki (95% przyp.) lub u ojca (5%)
w rzadkich przyp. skutek rodzicielskiej translokacji
sporadycznie mozaikowatość
1:3000 (ale 95% płodów ulega samoistnemu poronieniu)
wśród noworodków przewaga dziewczynek
klinika:
niska urodzeniowa m.c.
mała bródka
wypukła potylica
nisko osadzone, zniekształcone uszy
zaciśnięte piąstki z zachodzącymi na siebie palcami wskazującym i piątym
pojedyncze bruzdy zgięciowe na dłoniach
łukowato wygięte podeszwy stóp
krótki mostek
wnętrostwo
często współistnieją wady rozwojowe serca, nerek i innych narządów
30% dzieci umiera w pierwszym m-cu życia
10% przeżywa pierwszy rok - głębokie upośledzenie rozwoju
Teorie dziedziczenia nowotworów:
W większości neo mutacje genowe nie są dziedziczone, lecz powstają w kom. somatycznych w wieku dorosłym, jako wynik narażenia na działanie środowiskowych czynników rakotwórczych.
W 5-10% powszechnie występujących raków (sutka, j. grubego) oraz w wysokim odsetku rzadko występujących zespołów predysponujących do neo, pierwsza mutacja jest dziedziczona, co powoduje u krewnych silną predyspozycję do rozwoju neo.
Mutacje (dziedziczone i nie) dotyczą:
genów supresorowych
onkogenów
genów związanych z procesami naprawy DNA
GENY SUPRESOROWE:
uczestniczą w prawidłowych procesach kontroli rozwoju kom. i proliferacji (podobnie protoonkogeny)
retinoblastoma - przykład uszkodzenia genu supresorowego:
w proksymalnej części długich ramion chr. 13 (13q14)
gen p53 w chr. 17p - jego mutacje są najczęstszą genetyczną zmianą występują cą w neo:
np. w 75-80% raków jelita grubego występuje utrata heterozygotyczności genu p53 i otaczających go loci
podobnie w raku płuc, sutka, guzach mózgu, raku wątroby
ONKOGENY:
c-onkogeny (normalne kopie komórkowych protoonkogenów) mogą ulegać aktywacji w wyniku mutacji munktowej, aberracji chr. lub wtórnie przez amplifikację:
np. mutacja punktowa w genie HRAS - rak pęcherza, czerniak skóry, rak płuca
t (9,22) = ch. Philadelphia - PBS (przeniesienie onkogenu ABL z chr. 9, gdzie jest jego normalna lokalizacja na 22, gdzie łączy się z sekwencją BCR i powstaje białko odpowiedzialne za tansformację neo)
t (8,14) - chłoniak Burkitta - gen MYC jest aktywowany po przeniesieniu z chr. 8 na 14
GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA:
rzadkie choroby dziedziczone AR np. xeroderma pigmentosum
powszechniejsze dziedziczona AD
utrata prawidłowego allelu takiego genu powoduje, że komórka staje się bardziej podatna na gromadzenie mutacji
Podczas ewolucji procesu neo często pojawiają się w kom. neo dodatkowe aberracje chromosomowe, powodując zwiększenie złośliwości guza.
Liczba kopii określonego onkogenu może zwiększać się przez tworzenie jego licznych kopii.
JEDNOGENOWE PRZYCZYNY ROZWOJU NEO:
w ponad 300 chorobach monogenowych neo stanowią ich powikłanie:
ataxia teleangictasia (AR; mutacja w genie ATM; postępująca ataksja móżdżkowa, nawracające infekcje, rozszerzenia drobnych naczyń skóry i spojówek; ↑ ryzyka białaczek i chłoniaków przed 16 rż, potem - raka sutka u nosicielek genu)
zespół Blooma (AR, b. często u Żydów aszkenazyjskich; mała masa urodzeniowa, niski wzrost, wrażliwy na światło rumień twarzy; ↑ ryzyka neo limfoproliferacyjnych do 25 rż, potem różnych raków)
rodzinna polipowatość gruczolakowata jelit
dziedziczny rak sutka (gen BRCA 1,2)
siatkówczak
guz Wilmsa
xeroderma pigmentosum
Nosicielstwo genetyczne:
nosiciel - osobnik, który nie wykazując określonej cechy w swoim fenotypie (recesywna hetrozygota), ma mutację, która może ujawniać się u jego potomstwa
Ekspresja i penetracja genu:
ekspresja - stopień intensywności określonej cechy / choroby genetycznej
penetracja - częstość ekspresji określonego genotypu
Efekt pojedynczego genu może zależeć od wpływu czynników środowiskowych oraz od wielu innych genów mogących zmieniać jego fenotypową ekspresję. Nawet w tej samej rodzinie osoby chore mogą przejawiać dużego stopnia zróżnicowanie fenotypowe. W przypadku, gdy u „nosiciela” genu dominującego nie ujawnia się żadna cecha choroby oznacza to, że ekspresja genu jest zerowa, a w rodowodzie gen pojawi się dopiero w następnym pokoleniu. Zjawisko to to niepełna penetracja.
Fenokopia:
indukowane środowiskowo objawy naśladujące chorobę genetyczną
Fenomen (=paradoks) Schermana:
Antycypacja:
obecna w niektórych chorobach tendencja do coraz wcześniejszego pojawiania się i nasilania objawów w kolejnych pokoleniach.
Wskazania do diagnostyki prenatalnej i postnatalnej; badania inwzayjne i nieinwazyjne: wyżej + seminaria rok VI
Imprinting genomowy:
W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim - z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.
Lionizacja:
Jest to proces inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X (u wszystkich ssaków). Dowodem tego jest pojawienie się ciałka Barra w 12 dniu po zapłodnieniu w trofoblaście i w 16 dniu u samego zarodka.
Inaktywacja zachodzi tylko w kom. somatycznych, gdyż w rozrodczych niezbędna jest aktywność obu chr. X. W każdej kom. somatycznej następuje losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X, dokonany wybór jest trwały i dotyczy całej linii komórkowej wywodzącej się z danej komórki. Ponieważ u kobiet tylko 1 chr. x jest aktywny, stężenie produktów większości genów tego chr. jest podobne u kobiet i u mężczyzn, u których pojedynczy chr. X pozostaje zawsze aktywny.
U kobiet w razie wystąpienia delecji w jednym chr, X, następuje inaktywacja tego nieprawidłowego chr. w przypadku translokacji pomiędzy chr. X a autosomem, inaktywowany jest prawidłowy X, ponieważ w przeciwnym razie inaktywacja rozchodząca się z centrum inaktywacyjnego znajdującego się w Xq13 mogłaby objąć geny autosomalne, prowadząc do ich funkcjonalnej monosomii.
Tylko 30% komórek w rozmazie błony śluzowej jamy ustnej kobiet wykazuje obecność ciałka Barra (zależy to od stadium cyklu komórkowego danej komórki). Jeżeli komórka zawiera więcej niż dwa chr. X, dodatkowe chr. tez ulegają inaktywacji - widoczne będzie więcej niż 1 ciałko Barra. Chromatynę płciową u kobiet można także zobaczyć w 1-10% nautrofilów (tzw. pałeczki dobosza).
U kobiety występuje więc mieszanina komórek - niektóre mają aktywny chr. X pochodzący od ojca, inne - od matki; proporcje już się u poszczególnych kobiet, nawet u bliźniąt (losowość inaktywacji). Fakt ten jest odpowiedzialny za zróżnicowaną ekspresje zmutowanych genów sprzężonych z chr. X u kobiet nosicielek tych genów.
Mutacje dynamiczne:
Biopsja kosmówki a amniopunkcja: wyżej + seminaria rok VI
Wady serca odosobnione i w zespołach:
Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3-8 tyg.
wrodzone wady serca występują z częstością 8/1000 urodzeń:
2% - spowodowane czynnikami środowiskowymi
10% - nieprawidłowości chromosomowe (w tym mikrodelecje 22q11, które odpowiedzialne są za 5% wrodzonych wad serca)
3% - choroby jednogenowe
80% - etiologia wieloczynnikowa:
ryzyko wystąpienia u rodzeństwa 1:50, a u potomstwa 1:25; dla krewnych drugiego stopnia ryzyko < 1:100
wiekszość istotnych wad serca może być rozpoznanych miedzy 18-20 Hbd za pomocą ECHO serca płodu
Pozytywna selekcja środowiska wobec heterozygot:
częstość cech, dla których środowisko jest korzystne zwiększa się i odwrotnie - niekorzystne cechy wpływają negatywnie na reprodukcję i w ten sposób zmniejsza się ich częstość
selekcja genów jest regulatorem genów w chorobach monogenowych; może ona redukować bądź promować określony fenotyp i odpowiadający mu genotyp
przy selekcji negatywnej - względna częstość danej choroby zmniejsza się
przy selekcji pozytywnej - zwiększa się
przykład - HbS:
rodzice nosiciele są bezobjawowi, a ich potomstwo cierpi na ciężką przewlekłą niedokrwistość i w wielu obszarach geograficznych umiera przed osiągnięciem wieku prokreacyjnego
należałoby oczekiwać, że częstość urodzeń osobników chorych będzie malała, tymczasem w Afryce równikowej wynosi ona 1:40, z 1:3 osoby jest nosicielem zmutowanego genu - tak duża częstość genu jest wynikiem pozytywnej selekcji nosicieli zmutowanego genu na obszarach, gdzie panuje malaria (P. falciparum)
sierpowatokrwinkowe heterozygoty mają przewagę - ich zainfekowane erytrocyty sa szybciej eliminowane i istnieje większa szansa na wyzdrowienie
na obszarach, gdzie zwalczona malarię - selekcja nie działa
inne przykłady pozytywnej selekcji związanej z zakażeniami malarią dotyczą heterozygot beta-talasemii i niedoboru dehydrgenazy glkozo-6-fosforanowej
większość ciężkich chorób genetycznych wiąże się z selekcją negatywną
Otwarte wady cewy nerwowej (badania prenatalne, ryzyko wystąpienia):
Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa
Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa
bezmózgowie:
brak skóry i sklepienia czaszki (przy wadach otwartych); obnażona tkanka nerwowa degeneruje
uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki
powikłaniem ciąży może być wielowodzie
zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony
rozszczep kręgosłupa:
najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem kończyn dolnych i zwieraczy
15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy
diagnostyka prenatalna:
testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)
USG genetyczne
częstość występowania różna geograficznie
stężenie kwasu foliowego u ciężarnej - jeden z czynników środowiskowych mających wpływ na częstość występowania wady:
ryzyko zmniejsza się pod wpływem suplementacji (5 mg/dz) od okresu poprzedzającego koncepcję
Przyczyny niskorosłości:
Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla
Przyczyny:
zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)
choroby monogenowe (achondroplazja)
zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki)
przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)
przewlekłe choroby nerek (PNN)
Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.
Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:
niskorosłość proporcjonalna:
przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)
niskorosłość rodzinna (poligenowa) - konstytucjonalna
zespół Turnera
niezrównoważone aberracje chromosomów
niskorosłość nieproporcjonalna:
osteogenesis imperfecta
mukopilisacharydozy
achondroplazja
hipochondroplazja
Barwienie chromosomów:
Choroby ekogentyczne:
Choroby na których ujawnienie się i objawy mają wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale i środowiskowe:
fenyloketonuria (dieta)
hipercholesterolemia rodzinna (dieta, stres, palenie)
fawizm (bób)
Upośledzenie umysłowe:
1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%
75% przyp. - udaje się ustalić przyczynę
upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim:
zespół Downa - najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%)
stwardnienie guzowate (AD)
fenyloketonuria (AR)
zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią)
w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny
cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny:
niedotlenienie okołoporodowe
alkoholowy zespół płodowy
zespół łamliwego chr. X
NF 1
47,XXY
Zespół Beckwitha-Wiedemanna:
genetyka:
1:14 000
niewielka dup chr. 11p15 albo dziedziczenia AD o zmiennej ekspresji
jeżeli rodzice zdrowi, ryzyko ponownego wystapienia jest małe
bad. prenatalne - USG genetyczne
klinika:
duży język
wady powłok jamy brzusznej (90%)
duża masa ur.
połowiczy przerost ciała
hipoglikemia u noworodka (nieleczona - upośledzenie umysłowe)
3% przyp. - guzy neo - guz Wilmsa, hepatoblastoma, RMS, guz kory nadnerczy (kontrola USG dziecka!!!)
Przykładowe oznaczania heterozygot:
identyfikacja heterozygot - ważny aspekt poradnictwa genetycznego
przykłady:
dystrofia mięśniowa Duchenne'a:
ocena aktywności CK - u heterozygot mieści się w przedziale pomiędzy wartościami stweirdzanymi u chorych chłopców a wartościami cechującymi osoby zdrowe
hemofilia:
obciążeni chorobą mężczyźni wykazują niskie stężenie globuliny a/hemofilowej AHG; kobiety hetrozygotyczne wykazuja średnio 50% stężenie
wykonuje się test oceniający aktywność AHG immunologiczną ilościową ocenę białka AHG
28