kompGenetyka kliniczna – opracowanie giełdy.

1. Anomalie chromosomów:

Aberracje chromosomowe – mutacje obejmujące duże fragmenty chromosomów, widoczne w mikroskopie świetlnym.

Podział:

• aberracje liczbowe – komórki somatyczne zawierają nieprawidłową liczbę prawidłowych chromosomów

• aberracje strukturalne – komórki somatyczne zawierają jeden lub kilka nieprawidłowych chromosomów

♦ aberracje mogą dotyczyć chromosomów płci oraz autosomów

♦ mogą być wynikiem mutacji powstałej w komórkach rozrodczych u któregoś z rodziców lub u odleglejszego przodka

♦ mogą powstać w wyniku mutacji somatycznej – aberracja występuje tylko w częśi komórek

Aberracje liczbowe:

poliploidia – liczba chr. stanowi wielokrotoność liczby haploidalnej

aneuploidia – liczba chr. nie stanowi wielokrotności liczby haploidalnej

Przykłady:

• 92, XXYY – tetraploidia

• 69, XXY – triploidia

• trisomie: 21, 18, 13

• zespół Klinefeltera

• zespół Turnera

Aberracje strukturalne:

• powstają w wyniku złamań chromosomów

translokacje - przemieszczenie się materiału chromosomowego miedzy chromosomami

• translokacje wzajmne – wymiana pomiędzy dystalnymi, w stosunku do miejsc złamań, fragmentami dwóch chromosomów; nosiciel translokacji zrównoważonej jest zdrowy , ale może wytwarzać niezrównoważone chromosomowo gamety

• fuzje centryczne = translokacje robertsonowskie – dwa chromosomy akrocentryczne łączą się ze sobą krzyżowo w wyniku złamań powstałych zawsze w centromerze lub blisko niego; najczęstsza jest fuzja centryczna 13 i 14 chr.; druga co do częstości – 14 i 21 chr.

• translokacje insercyjne – niezbędne są tu 3 złamania w jednym lub w dwóch chr.; jeżeli dohodzi do translokacji między dwoma chr. powstaje delecja fragmentu jednego chr., który zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chr.

delecje – brak jakiejkolwiek części chr.

• chromosomy pierściniowe – złamania występują w obu ramionach chromosomu: utrata terminalnych fragmentów chromosomu, a proksymalne, lepkie końce łączą się tworząc pierścień

duplikacje – obecność dodatkowej kopii fragmentu chr.

inwersje – dwa złamania w chromosomie i odwrócenie fragmentu o 180°

• paracentryczne – nie obejmują centromeru

• pericentryczne – obejmują centromer

izochromosomy – nieprawidłowe chromosomy, które mają delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia; np. izochromosom długich ramion chr. X - najczęstszy u żywo urodzonych, jest przyczyną zespołu Turnera; u żywo urodzonych występują też izochromosomy Y; izochromosmy innych chromosomów są zazwyczaj przyczyna poronień samoistnych

fragmenty centryczne – dodatkowe, małe, zazwyczaj metacentryczne fragmenty chromosomowe

2. Zespół Turnera:

→ + seminaria rok VI

• 45,XO

• 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

• etiologia:

  • monosomia chromosomu X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców

  • 80% przyp. – obecny tylko matczyny chromosom X (błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu)

  • 50% pacjentek – kariotyp 45,XO

  • 24% mozaikowtość

  • 17% - izochromosom długich ramion X

  • 7% - chromosom pierścieniowy X

  • 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

  • 2% - delecja ramion krótkich X

  • delecja ramion krótkich X jest związana z fenotypem zespołu Turnera, samych ramion długich – z wystąpieniem pasm łącznotkankowych w miejscach jajników bez towarzyszących dysmorfii

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzko populacyjne

• cechy kliniczne:

  • nadmiar skóry w okolicy karku oraz obecność obwodowych obrzęków limfatycznych u noworodka

  • często rozpoznanie stawiane jest później – podczas diagnostyki niskiego wzrostu lub pierwotnego braku miesiączki

  • niedobór wzrostu przy prawidłowych proporcjach ciała jest widoczny od wczesnego dzieciństwa, nie występuje skok pokwitaniowy i wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm

  • szeroka klatka piersiowa → szeroko rozstawione brodawki sutkowe

  • niska linia owłosienia na karku

  • szyja może być płetwiasta

  • zwiększony kąt między osią ramienia a przedramienia

  • skrócenia czwartych kości śródręcza

  • często hipoplazja płytek paznokciowych

  • liczne znamiona barwnikowe na skórze

  • intelekt i długość życia - prawidłowe

• problemy kliniczne (poza niskim wzrostem i brakiem miesiączki):

  • u 40% chorych obwodowe obrzęki limfatyczne u różnym nasileniu

  • jajniki rozwijają się prawidłowo do 5 tyg. ciąży, potem komórki jajkowe degenerują i zanikają – w chwili urodzenia z jajników pozostają tylko pasma łącznotkankowe

  • niekiedy degeneracja jajników nie jest całkowita i w takich przyp. (10-15%) może wystąpić miesiączka i rzadko może dojść do ciąży

  • u 20% chorych – wrodzona wada serca, gł. koarktacja aorty, otwór w przegrodzie m/przedsionkowej

  • zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia

  • częściej występują: wady nerek, zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

• leczenie:

  • substytucja hormonów płciowych → rozwój wtórnych cech płciowych

  • GH w okresie dzieciństwa → zwiększenie ostatecznego wzrostu o 3-5 cm

  • macierzyństwo – możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

3. Zespół Klinefeltera:

→ + seminaria rok VI

• 47,XXY

• 1:1000 urodzeń chłopców; ryzyko rośnie z wiekiem matki

• etiologia:

  • dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu)

  • 15% - mozaiki 46,XY/47,XXY

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa = populacyjnemu

• cechy kliniczne:

  • rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności – jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn

  • małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny) szkliwienie kanalików krétych do okresu dojrzewania, azoospermia mikropenis

  • testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia

  • kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla – wysoki wzrost

  • możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet, rak pécherza moczowego, chøoniaki, bialaczki

  • obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie

  • rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia

• leczenie:

  • substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości)

4. Zespół superkobiety: →+ seminaria rok VI

• 47,XXX

• 1:1000 urodzeń dziewczynek; na częstość ma wpływ wiek matki

• etiologia:

  • najczęściej w skutek braku rozdziału chromatyd podczas pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego; możliwy błąd w podziałe mitotycznym po zapłodnieniu orazbrak rozdziału chromatyd w trakcie drugiego podziału mejotycznego u mężczyzny

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu u potomstwa:

  • = populacyjnemu

  • ok. ¾ kobiet jest płodna i potomstwo ma zazwyczaj prawidłowy kariotyp

• cechy kliniczne:

  • osoby klinicznie prawidłowe

  • 15-25% przyp. – cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim

5. Mężczyźni 46,XX:

• 46,XX

• 1:20 000 mężczyzn ma pozornie prawidłowy kariotyp żeński, jednak u 80% analiza wzoru prążkowego chromosomów ujawnia przeniesienie Yp11.2 na Xp, a u większości pozostałych można wykazać na drodze analizy DNA lub hybrydyzacji in situ obecność sekwencji specyficznych dla Y

• etiologia:

  • wskutek przypadkowej rekombinacji pomiędzy krótkim ramieniem chromosomu Y i krótkim ramieniem chromosomu X w trakcie ojcowskiej mejozy; w wyniku wymiany X-Y, następuje przeniesienie z Y na X sekwencji Y zawierających czynniki determinujące rozwój jąder

• ryzyko ponownego wystąpienia = populacyjne

• cechy kliniczne:

  • pacjenci niepłodni i wykazują objawy endokrynologiczne zespołu Klinefeltera

  • małe jądra

  • intelekt prawidłowy

  • bez dysproporcji w budowie układu kostnego

  • wzrost w zakresie norm dla kobiet

  • do rozpoznania dochodzi zwykle w trakcie badań z powodu niepłodności

6. Kobiety 46,XY:

• = zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

• 1:62 000

• etiologia:

  • choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

  • różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu (obecne pøodowe jádro i kaskada antymullerowska, ale zanika tez przewod wolffa

• cechy kliniczne:

  • żeńskie cechy fenotypowe

  • prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

  • pierwotny brak miesiączki

  • słabe owłosienie łonowe i pachowe

  • ślepo zakończona pochwa

  • obecność jąder w jamie brzusznej

• rokowanie:

  • u 50% chorych przepukliny pachwinowe

  • w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo

  • niepłodność dotyczy wszystkich chorych

  • IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

• identyfikacja nosicieli – bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

• mutacja de novo lub mikrodelecje i delecje chromosomu Y lub mutacje genu SRY, ale tez od matki nosicielki, więc duze ryzyko w drugiej ciazy

( Zespol Swyera – kariotyp 46, XY – fenotyp zenski i narzady plciowe zenskie, nieprawidlowa tkanka jadrowa, dysgenetyczne gonady nie wydzielaja tstosteronu ani amh

7. Mężczyźni 47,XYY

• 47,XYY

• 1:1000 urodzeń chłopców i nie zależy od wieku rodziców

• etiologia:

  • wskutek wytworzenia się plemnika YY podczas drugiego podziału mejotycznego lub nondysjunkcji chromosomu Y po zapłodnieniu

• ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa:

  • u rodziców dziecka o kariotypie 47,XYY nie ma zwiększonego ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą nieprawidłowością

  • u dzieci osobnika 47,XYY, przewidywane proporcje chromosomów płci: 2XXY : 2XY : 1XX : 1XYY, ale zwykle u potomstwa występują prawidłowe kariotypy XX i XY

• cechy kliniczne:

  • zaburzenie zazwyczaj bezobjawowe

  • iloraz inteligencji bywa niższy o 10-15 punktów w stosunku do zdrowego rodzeństwa

  • tendencje do zaburzeń zachowania ze skłonnością do frustracji i agresji

  • pacjenci zwykle wysocy, o prawidłowych proporcjach ciała

  • płodność niezaburzona

8. Płeć, badania molekularne:

9. Sondy DNA – rodzaje, zastosowanie:

• sondy DNA – wyznakowne (radioaktywnie lub nieradioaktywnie) fragmenty DNA o wielkości od dziesiątek do kilku tysięcy par zasad, które stosuje się do identyfikowania komplementarnych sekwencji nukleotydowych

• sondę i jej sekwencje docelowe przeprowadza się w formę jednoniciową (zdenaturowaną) i po rozpoznaniu sekwencji komplementarnej (komplementarnych), jednoniciowa sonda i docelowa cząsteczka DNA hybrydyzują z wytworzeniem wyznakowanej dwuniciowej cząsteczki, która może być następnie uwidoczniona

• zastosowanie:

  • lokalizacja genu w określonym chromosomie

  • identyfikacja fragmentu DNA w technice Southern-blot

10. Choroby monogenowe AD – kryteria dziedziczenia

I) Dziedziczenie jednogenowe autosomalne:

• jeżeli cecha ujawnia się (ulega ekspresji) u heterozygoty – jest cechą dominującą

• jeżeli cecha ujawnia się tylko u homozygoty – jest cechą recesywną

• cecha kodominująca – wpływ obu alleli można dostrzec u heterozygoty (grupy krwi AB0, Kell, MNS,

• choroba występuje w przybliżeniu równie często u mężczyzn jak u kobiet

• choroba przekazywana jest przez mężczyzn zarówno mężczyznom jak i kobietom i odwrotnie

1. Dziedziczenie autosomalne dominujące:

• osoby zdrowe nie przenoszą choroby

• potomstwo homozygoty i heterozygoty: 50% zdrowe i 50% chore hetrozygoty

• potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe, 50% chore heterozygoty, 25% chore homozygoty

• odstępstwa od zasady nieprzekazywania cechy przez osobę zdrową – osoba posiada zmutowany gen, ale istnieje u niej brak penetracji i cecha u niej nie przejawia się, natomiast jest przekazywana następnemu pokoleniu (pozorna luka pokoleniowa)

• penetracja może zalezec od wieku, istnieja mutacje niestabilne – dynamiczne = wydluzanie mutacji w kolejnych pokoleniach powoduje nasilenie objawow

• pionowy wzor rodowodu

• przykładowe choroby:

♦ choroba Huntingtona

♦ rodzinna hipercholesterolemia

♦ sferocytoza wrodzona

♦ nerwiakowłókniakowatość

♦ torbielowatość nerek dorosłych

2. Dziedziczenie autosomalne recesywne:

• heterozygoty nie chorują, są tylko nosicielami zmutowanego allelu; chorują homozygoty recesywne

• potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe homozygoty dominujące, 50% heterozygoty – nosiciele, 25% chore homozygoty recesywne

• przykładowe choroby:

■ mukowiscydoza

■ fenyloketonuria

■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

■ albinizm

■ zespół nadnerczowo-płciowy

Dziedziczenie AD	Dziedziczenie AR
choroba występuje u heterozygot przeciętnie 50% potomstwa jest chore jednakowa częstość i ciężkość objawów u obu płci pionowy wzór rodowodu	choroba występuje u homozygot małe ryzyko dla potomstwa jednakowa częstość i ciężkość objawów i obu płci poziomy wzór rodowodu

11. Pląsawica Huntingtona: + seminaria rok VI

• = HD, choroba Huntingtona

• genetyka:

  • dziedziczenie AD

  • jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5’ genu kodującego białko – huntingtynę

  • u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18)

  • u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55)

  • im większa ilość powtórzeń tym wcześniej pojawiają się pierwsze objawy choroby

  • jeżeli mutacja przekazywana jest przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom; w przypadku przekazywania zmutowanego genu przez ojca – dochodzi do zwiększenia liczby powtórzeń

• rozpoznanie:

  • początek choroby 30-50 rż

  • objawy: zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowolne, postępujące otępienie

  • zmiany neuropatologiczne (z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych) – zanik jądra ogoniastego oraz skorupy oraz komórek w gałce bladej jądra soczewkowatego

• rokowanie:

  • choroba ma charakter postępujący

  • zwykle chorzy umierają w ciągu 17 lat od pojawienia się pierwszych objawów

  • u ok. 3% początek przypada przed 15 rż (drgawki, drżenia, mioklonie, dystonia, obniżenie sprawności intelektualnej)

  • sporadycznie pierwsze objawy występują po 60 rż i wtedy ma miejsce powolna progresja choroby

12. Dystrofia miotoniczna:

• 1:7500

• początek zwykle w latach młodzieńczych – postępujące osłabienie mięśni, szczególnie twarzy, mostkowo-obojczykowo-sutkowych i mm. odsiebnych kończyn; pojawiają się trudności w rozluźnieniu zaciśniętych dłoni

• objawy miotonii widoczne są w badaniu klinicznym lub elektromiografii

• genetyka:

  • choroba uwarunkowana AD

  • uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu 3’ w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM)

  • liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37

  • u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona – 50 – ponad 2000

  • ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby:

50-99 powtórzeń – postać lekka

100-1000 – postać klasyczna

1000 – 2000 – postać wrodzona

• nosicielki genu, u których występuje niewielkie wydłużenie niestabilnej trójki CTG mogą nie wykazywać żadnych objawów choroby, dopiero w wyniku transmisji tej mutacji do następnych pokoleń dochodzi do zwiększenia się ilości powtórzeń, zaostrzenia przebiegu choroby i jej wcześniejszego ujawnienia się

• podczas przekazywania mutacji ilość powtórzeń może ulec skróceniu i tak dzieje się częściej w przypadku przekazywania mutacji przez ojca (10% przyp.) niż przez matkę (3%)

• w grupie kobiet chorych ich potomstwo:

w 50% - będzie zdrowe

u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku

u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka

u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe

• jeżeli choroba przekazywana jest przez mężczyzn to nie występują postacie noworodkowe, a ryzyko odziedziczenia choroby jak i posuadania zdrowego potomstwa wynosi 50%

• wykrywanie bezobjawowych nosicieli jest możliwe na podstawie badań molekularnych

• dla celów diagnostyki prenatalnej stosuje się bezpośrednią i pośrednią analizę DNA

• rokowanie:

  • najczęstsze powikłania: zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki, łysienie czołowe, zanik gruczołów płciowych u mężczyzn

  • w miarę postępu choroby dołączają się: retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca

  • po ok. 15-20 latach trwania choroby – ciężkie kalectwo fizyczne

  • znieczulenie ogólne wiąże się ze znacznym ryzykiem dla chorego (anestezjolog musi wiedzieć o chorobie!)

13. Hipercholesterolemia rodzinna – leczenie:

• mutacja pojedynczego genu położonego w krótkim ramieniu chromosomu 19

• 1:500 osób

• genetyka:

  • AD

  • wynik obecności różnych mutacji w genie receptora LDL (LDLR)

  • analiza DNA umożliwia wczesne, zarówno przedsymptomatyczne , jak i prenatalne, rozpoznanie

  • identyfikacja heterozygot na podstawie pomiaru całkowitego stężenia cholesterolu oraz frakcji LDL nie jest możliwa

• choroba rozpoczyna się w 30-40 rż pojawieniem się: plamek żółtakowych, kępek żółtych na powiekach, łuku rogówki, ChNS

• w surowicy krwi stwierdza się znaczne podwyższenie stężenia LDL i cholesterolu całkowitego, w wyniku upośledzenia wiązania receptorowego LDL

• w przypadku negatywnego wywiadu rodzinnego może być trudna do rozróżnienia z hipercholesterolemią dziedziczoną poligenowo

• leczenie:

  • modyfikacja diety (obniżenie tłuszczów nasyconych)

  • leki hipolipemizujące

14. Torbielowatość nerek u dzieci i u dorosłych:

POSTAĆ DZIECIĘCA:

• AR

• manifestuje się obecnością torbieli nerek, wątroby i trzustki, które zaburzają funkcje tych narządów → zgon we wczesnym dzieciństwie

• rozpoznanie prenatalne możliwe na podstawie badania USG

ZESPÓŁ MECKELA:

• AR

• znaczne powiększenie obwodu brzucha z powodu torbielowato zmienionych nerek + polidaktylia + przepuklina mózgowa

• rozpoznanie prenatalne umożliwia przesiewowe badania USG kobiet ciężarnych z rodzin wysokiego ryzyka

TYPU DOROSŁYCH:

• AD

• 1:1000

• torbiele w nerkach, wątrobie, śledzionie, trzustce

• torbielowatość nerek jest zwykle bezobjawowa aż do czasu wystąpienia zaburzeń funkcji nerek i nadciśnienia, co ma miejsce w 40 rż

• jest przyczyną 7-15% PNN u dorosłych

• potomstwo osób z torbielowatością nerek może być poddane badaniu USG, które prawie u 100% nosicieli zmutowanego genu umożliwia wykazania zmian przed 30 rż

• u 86% rodzin stwierdza się mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16 oraz w drugim locus na chromosomie 4; możliwie jest rozpoznanie w okresie bezobjawowym przez bezpośrednią (dla PKD1) lub pośrednią analizę DNA

15. Polipowatość okrężnicy (Zespół Puetza-Jeghersa):

• genetyka:

  • AD

  • krewnym proponuje się przesiewowe badania endoskopowe

• obecność licznych polipów w jelicie oraz plam barwnikowych na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)

• ryzyko:

  • podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego

  • ryzyko wgłobienia jelita

  • ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

• genetyka:

  • AD

  • mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu

  • istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

  • bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

• występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa

• w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE)

• torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie)

• kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)

• rokowanie:

  • istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

  • zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

16. Sferocytoza wrodzona:

• 1:5000

• genetyka:

  • choroba hetrogenna genetycznie z powodu występowania wielu mutacji genu kodującego ankyrynę, β-spektrynę. α-spektrynę

  • w większości rodzin stwierdza się dziedziczenie AD

  • występują także postacie AR

• przewlekła niedokrwistość hemolityczna, splenomegalia, ↑ bilirubiny bezpośredniej w surowicy

• w rozmazie krwi – sferocytoza

• skrócenie okresu przeżycia erytrocytów, ich podwyższona oporność osmotyczna i ↑ MCHC

• rokowanie:

  • splenektomia znosi potrzebę okresowych transfuzji krwi

  • długość życia chorych – przeciętna

17. Achondroplazja: + seminaria rok VI

• 1:15 000 – 77 000

• genetyka:

  • AD

  • specyficzna mutacja punktowa (G380R) receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 – FGR-3)

  • pełna penetracja genu i stosunkowo małe zróżnicowanie stopnia ekspresji klinicznej choroby

• skrócenie długości kończyn, szczególnie odc. proksymalnych

• prawidłowa długość tułowia

• pogłębiona lordoza odc. L kręgosłupa

• wydatne czoło i zapadnięta nasada nosa

• dłoń kształtu trójzębnego (obraz RTG)

• w badaniach RTG – zwężenie kanału kręgowego w odc. L

• rokowanie:

  • wysokość ciała dorosłego mężczyzny średnio 132 cm, kobiety – 123 cm

  • rozwój umysłowy i długość życia są prawidłowe

  • częste objawy – bóle kręgosłupa; u 5-10% możliwe powikłania z ucisku rdzenia kręgowego

18. Syndaktylia, polidaktylia, kamptodaktylia, brachydaktylia:

• okres aktywnego formowania się kończyn trwa od 4-7 tyg.ciąży

• częstość występowania wad kończyn 2/1000

• POLIDAKTYLIA:

  • palce dodatkowe występują po stronie kciuka lub palucha (umiejscowienie przedosiowe) lub po stronie małego palca (umiejscowienie zaosiowe)

  • może być objawem aberracji chromosomowej (np. trisomia 13), choroby jednogenowej (np. polidaktylia autosomalna dominująca), albo może mieć etiologię nieznaną

  • jeżeli dodatkowy palec / palce są jedyną nieprawidłowością, a wywiad rodzinny nie jest obciążony, ryzyko ponownego wystąpienia tej wady jest niskie

• SYNDAKTYLIA:

  • zrost palców może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich

  • etiologia, tak jak w przyp. polidaktylii jest zróżnicowana

  • ryzyko powtórzenia wady jest niskie

• KAMPTODAKTYLIA:

  • wrodzony, dziedziczny, często obustronny i symetryczny przykurcz zgięciowy w stawie środkowym (w kształcie haczykowatym) palca 5 (rzadko także 4 i 3) z jednoczesnym nadmiernym wyprostowaniem w stawie proksymalnym

• BRACHYDAKTYLIA:

  • skrócenie palców

• EKTRODAKTYLIA:

  • rozszczep dłoni lub stóp

  • etiologia zróżnicowana, ale dość często AD ze zmienną ekspresją

19. Zespół Marfana:

• 1:10 000

• genetyka:

  • AD

  • różne mutacje w genie fibrylliny 1 (FBN 1)

  • diagnostyka molekularna polega na analizie specyficznych markerów genetycznych w rodzinie chorego, jak również identyfikacji mutacji genowych i może być wykorzystana do wczesnej weryfikacji rozpoznania (okres bezobjawowy choroby)

• szerokie spektrum objawów klinicznych:

  • pająkowatość palców (arachnodaktylia)

  • długie, cienkie kończyny

  • nieprawidłowo krótki tułów

  • nadmierna ruchomość stawów

• rokowanie:

  • zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty

  • średnie przeżycie 40-50 lat

  • w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku

• leczenie:

  • β-blokery (opóźnianie postępującego rozwarstwienia aorty)

20. Choroba Recklinghausena: + seminaria rok VI

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 1 = NF 1 = choroba Recklinghausena:

• 1:3500

• genetyka:

  • AD z prawie pełną dominacją, lecz ze zmienną ekspresją

  • różne mutacje w genie supresorowym neurobirominy (NF1)

  • dzięki analizie DNA jest możliwa diagnostyka prenatalna i przedobjawowa

• występowanie plam cafe au lait we wczesnym dzieciństwei (> 6 o średnicy min. 15 mm u osoby dorosłej i min. 5 mm u dziecka)

• nerwikowłókniaki skóry w wieku dojrzałym

• hamartoma tęczówek (guzki Lischa)

• rokowanie:

  • trudności w nauce (u 30%)

  • średnie lub ciężkie upośledzenie umysłowe (3%)

  • nerwikowłókniaki splotowate (25%)

  • glejaki n.II (widoczne w KT, ale najczęściej bezobjawowe)

  • guzy OUN (1-2%)

  • zezłośliwienie nerwiakowłokniaka (1,5%)

  • pheochromocytoma (1-3%)

  • nadciśnienie (2%)

  • padaczka (3-4%)

  • skolioza (5%)

  • patologiczne złamania k. piszczelowej (1%)

  • ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni rdzeniowych

• NF1 obejmuje ok. 1/3 pacjentów z glejakiem n.II i ok. 5% z

  • pheochromocytoma

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 2 = NF2 = OBUSTRONNE NERWIAKOWŁÓKNIAKI N. SŁUCHOWEGO:

• 1:35 000 – 45 000

• genetyka:

  • AD z pełną penetracją

  • mutacje w genie supresorowym schwannominy (NF2)

  • możliwa jest diagnostyka przedobjawowa i prenatalna za pomocą bezpośredniej i pośredniej analizy DNA

  • nosicielom mutacji proponuje się badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kr.), badania audiologiczne, ze szczególną uwagą na różnicowanie mowy i badanie metodą potencjałów wywołanych z pnia mózgu

• nerwiaki osłonkowe nerwu słuchowego powodują jednostronny / obustronny szum w uszach, głuchotę, zawroty głowy

• nerwiki osłonkowe skóry

• sporadycznie plamy cafe au lait

• zmętnienie soczewki oka (30-50%)

• nerwiaki osłonkowe lub oponiaki rdzenia

• oponiaki sierpa

• gwiaźdzaki

• wyściółczaki

• początek objawów w wieku dojrzewania lub na początku drugiej dekady życia

rokowanie:

• zmienne, zależne od rodzaju i liczby guzów

21. Fenyloketonuria (postępowanie u ciężarnej):

• 1:10 000 w Europie

• genetyka:

  • AR

  • różne mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH)

  • 2/3 mutacji we Wsch. Europie stanowi mutacja R408W; istnieje zróżnicowanie mutacji oraz częstości ich występowania w poszczególnych grupach etnicznych (np. Iralndia, Turcja – fenyloketonuria z częstością 1:3000)

• rozpoznanie – podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych

• rokowanie:

  • warunkiem prawidłowego rozwoju oraz prawidłowej długości życia jest stosowanie diety eliminacyjnej ubogofenyloalaninowej wzbogaconej tyrozyną; w przyp. nieleczonych – upośledzenie umysłowe

  • chore kobiety ponoszą większe ryzyko urodzenia potomstwa z upośledzeniem umysłowym oraz wadami rozowjowymi – już przed planowaną ciążą powinny być na diecie; stężenie fenyloalaniany we krwi ciężarnej powinna być na poziomie 120-480 μmol/l

22. Mukowiscydoza: + seminaria rok VI

• 1:2500 (w Europie Pn), u rasy czarnej 1:17 000

• częstość nosicieli genu CFTR = 1:25

• genetyka:

  • AR

  • różne mutacje (ok.1000) w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene)

  • najczęstsza mutacja – trójnukleotydowa deleacja w eksonie 10 – ΔF508; najwyższa jej częstość w populacji północnoeuropejskiej i USA

  • u chorych z mutacją ΔF508 białko kodowane przez gen CFTR po procesie translacji ulega degradacji, zanim osiągnie właściwe m-ce w błonie kom., umożliwiające pełnienie funckji kanału chlorkowego

  • u homozygot mutacji ΔF508 lub innych mutacji występuje niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

  • u innych chorych zachowana jest prawidłowa czynność trzustki, natomiast jedynymi objawami mogą być przewl. zap. zatok lub niepłodność u mężczyzn (← 6% wśród przyczyn niepłodności męskiej – wrodzony brak nasieniowodów)

  • identyfikacja nosicieli mutacji genu CFTR oraz diagnostyka prenatalna są możliwe dzięki pośredniej oraz bezpośredniej analizie DNA

• rozpoznanie: podwyższone stężenie Na oraz Cl w pocie w jonoforezie pilokarpinowej, brak trypsyny w treści dwunastniczej, ↑ stężenie immunoreaktywnej trypsyny w surowicy krwi noworodka (badanie przesiewowe noworodków)

• rokowanie:

  • 85-90% chorych – niewydolność zewnątrzwydz. trzustki

  • nawracające infekcje dróg odd.

  • 5-10% - wypadanie błony śluzowej odbytu oraz niedrożność smółkowa

  • 1-5% - rozwój marskości wątroby

  • 98% chłopców – niepłodność

  • średni wiek przeżycia 25 lat

23. Zespół nadnerczowo-płciowy:

• nadprodukcja androgenów nadnerczowych, prowadząca do wirylizacji (hirsutyzm, obniżenie głosu, brak miesiączki, atrofia macicy, przerost łechtaczki, zaburzenia rozwoju gr. piersiowych)

• defekt hydroksylacji prekursorów kortyzolu

• u dorosłych – przerost lub guz kory nadnerczy

24. Anemia sierpowata:

• genetyka:

  • AR

  • mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego – walina)

  • wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych

  • diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze – na podstawie badań hematolog.

• niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate)

• w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej

• rokowanie:

  • u osób chorych (homozygoty) – ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna

  • charakterystyczne objawy – zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości)

  • skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. szpiku

  • długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego

  • rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF

25. Hemochromatoza:

• genetyka:

  • AR

  • mutacja genu HFE w chromosomie 6 (6p21)

  • potwierdzenie nosicielstwa genu w rodzinach ryzyka jest możliwe na podstawie łącznej oceny wyników badań biochemicznych oraz bezp. i pośr. analizy DNA

• ↑ stężenia Fe, transferryny i ferrytyny w surowicy krwi

• odkładanie się Fe w wątrobie

• u heterozygot – jedynie 3-10-krotny wzrost ferrytyny bez innych obj. klinicznych

• rokowanie:

  • w przyp. nieleczonych – powikłania: cukrzyca insulinozależna, marskość wątroby, kardiomiopatia i artropatia

  • rokowanie poprawiają okresowe upusty krwi w celu obniżenia stężenia Fe

26. Choroby monogenowe sprzężone z chr. X – kryteria dziedziczenia:

DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

• zaznaczona rozbieżność w rozkładzie płci chorych – chorują tylko chłopcy

• heterozygotyczne kobiety są klinicznie zdrowe (nosicielki) i przekazują schorzenie następnemu pokoleniu

• sposób przekazywania choroby mężczyznom jest w rodowodzie podobny do ruchu konia szachowego

• choroba nigdy nie jest przekazywana przez zdrowego mężczyznę

• potomstwa kobiety nosicielki i zdrowego mężczyzny:

  • 50% córek = nosicielki

  • 50% synów = chorzy

• przykładowe choroby:

dystrofia mięśniowa Duchenne’a

dystrofia mięśniowa Beckera

hemofilia A

hemofilia B

zespół łamliwegi chr. X

ślepota na barwę czerwoną i zieloną

DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

• zarówno mężczyźni jak i kobiety mogą wykazywać objawy choroby

• wzór rodowodu przypomina rodowód cechy AD – zasadniczą różnicą jest brak przekazywania cechy od mężczyzny do mężczyzny

• przykładowe choroby:

krzywica oporna na wit. D

nietrzymanie barwinika (incontinentia pigmenti)

zespół Retta

• w dwóch ostatnich chorobach uszkodzenie w przyp. płci męskiej jest tak ciężkie, że zazwyczaj prowadzi do samoistnego poronienia – dlatego choroby te stwierdza się wyłącznie u dziewczynek

27. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

28. Dystrofia mięśniowa Beckera:

• genetyka:

  • obie dystrofie dziedziczą się jako cecha recesywna sprzężona z chr. X

  • obie są wynikiem mutacji w genie, którego produktem jest białko dystrofina (DMD)

  • w dystrofii Beckera dochodzi do obniżenia wytwarzania dystrofiny lub do zaburzenia jej funkcji

  • określenie stężenia kinazy kreatynowej łącznie z wynikiem bezpośredniej i pośredniej analizy DNA, może mieć znaczenie pomocnicze dla ustalenia stopnia prawdopodobieństwa, że badana osoba jest nosicielką genu

  • diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka jest przeprowadzana na podstawie analizy DNA uzyskanego z komórek z biopsji kosmówki

• DMD – 1:3000

• BMD – 1:20 000

DYSTROFIA DUCHENNE’A (DMD):

• pierwsze objawy choroby we wczesnym dzieciństwei (90% przyp. poniżej 5 rż) – postępujące osłabienie mm. proksymalnych kończyn

• opóźnione samodzielne chodzenie

• rzekomy przerost mm. łydek

• w surowicy krwi - ↑ CK

• nieprawidłowe bad. EMG

• w badaniu hist.pat biopsji mięśnia – wiele charakterystycznych zmian morfologicznych i brak dystrofiny

• rokowanie:

• u 25% chorych upośledzenie umysłowe

• ok. 95% chorych traci zdolność do samodzielnego poruszania się przed 12 rż

• zgon ok. 20 rż

Kobieta nosicielka zazwyczaj jest klinicznie zdrowa. Jednakże ze względu na lionizację (proces inaktywacji jednego z dwóch chr. X w każdej somatycznej kom. żeńskiej u wszystkich ssaków), część jej komórek mm. będzie miała zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Komórki te będą uwalniały CK i dlatego u 2/3 kobiet nosicielek stężenie tego enzymu w surowicy krwi przekracza normę. Fakt ten jest pomocny w wykrywaniu nosicielstwa, pod warunkiem zachowania ostrożności i wykluczenia innych czynników mogących dawać wzrost CK (wysiłek fiz., iniekcje i.m.) lub obniżenie (ciąża).

Prawdopodobieństwa pewnego nosicielstwa kobiety mającej chore dziecko i chorego brata lub też kobiety mającej więcej niż jedno chore dziecko jest duże i jest mało prawdopodobne, że przyczyną choroby są nowe mutacje.

Dla każdej córki pewnej nosicielki ryzyko, że ona również będzie nosicielką wynosi 50%.

Czasami dziecko jest jedynym chorym w rodzinie i wtedy matka nie jest pewną nosicielką. 1/3 przyp. choroby może być wynikiem mutacji powstającej de novo.

Sporadycznie kobieta może wykazywać objawy dystrofii mięśniowej sprzężonej z chromosomem X:

1. nietypowa lionizacja (ujawnienie się choroby u heterozygoty:

• dochodzi do inaktywacji normalnego chr. X w większości komórek mm.

• taka heterozygota nie wykazuje zwykle objawów w takim samym stopniu co chory mężczyzna

2. nowa mutacja na drugim chr. X u kobiety nosicielki:

• objawy choroby będą tak samo ciężkie jak u mężczyzny

3. nosicielki z zesp. Turnera:

• nie może dojść do inaktywacji normalnego chr. X ze zmutowanym allelem

• kobieta tak samo ciężko chora jak mężczyzna

4. translokacja chr. X na autosom:

• normalny chr. X jest preferencyjnie inaktywowany, ponieważ inaczej mogłoby dojść do częściowej monosomii autosomu biorącego udział w translokacji

• m-ce pęknięcia Xp21 → uszkodzenie genu odpowiedzialnego za dystrofię mięśniową sprzężoną z chr. X → ekspresja kliniczna nieprawidłowego genu, wtedy, gdy normalny chr. X jest inaktywowany

DYSTROFIA BECKERA (BMD):

• pierwsze objawy choroby w późnym dzieciństwie (podobne do tych w DMD)

• stężenie Ck znacznie podwyższone, zapis. EMG i bad. Hist.pat. także nieprawidłowe (stężenie dystrofiny w mm. jest obniżone do 3-10%)

• rokowanie:

• chorzy często dopiero po 25 latach od pierwszych objawów poruszają się na wózku inwalidzkim

• czas przeżycia może być prawidłowy

29. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):

• genetyka:

  • choroba dziedziczona recesywnie sprzężona z chr. X

  • różne mutacje w genie G6PD

  • większość postaci choroby jest bezobjawowa, a poziom aktywności G6PD jest w nich prawidłowy

  • identyfikacja nosicielek genu możliwa jest za pomocą ilościowej oceny aktywności G6PD w erytrocytach, a także bezp. i pośr. analizy DNA

• rozpoznanie – niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach krwi obwodowej (fałszywie „-” wkrótce po przełomie hemolitycznym)

• bezobjawowo lub:

• przedłużająca się żółtaczka noworodkowa

• epizody ostrej hemolizy

• przewlekła niedokrwistość hemolityczna

• epizody hemolizy mogą być wywoływane przez:

• leki (primaquin, sulfonamidy)

• zw. chem. (naftalina i jej poch.)

• niektóre pokarmy, np. bób (fawizm)

• czynniki infekcyjne

• kobiety nosicielki zwykle nie wykazują żadnych objawów choroby; u niektórych występuje przedłużona żółtaczka w okresie noworodkowym lub objawy hemolizy po zadziałaniu czynników środowiskowych

30. Daltonizm:

• genetyka:

  • cecha recesywna sprzężona z chr. X

  • utrata funkcji genów: widzenie barwy czerwonej (RCP) i zielonej (GCP) w locus Xq28 (barwa niebieska – chr. 7)

  • nierówne crossing over może powodować utratę funkcji genu dla jednego typu barwnika czopka; dotyczy to najczęściej genów czerwonego barwnika lub zielonego → brak produktów genu barwy czerwonej i zielonej lub zmiana absorpcji widma świetlnego

  • zaburzenie widzenia barwy czerwonej i zielonej występuje u ok. 8% mężczyzn razy białej (u czarnej rzadziej)

31. Krzywica oporna na wit. D (= rodzinna krzywica hipofosfatemiczna):

• genetyka:

  • 1:20 000

  • cecha dominująca sprzężona z chr. X

  • analiza DNA umożliwia identyfikację nosicieli genu w okresie przedobjawowym

• upośledzenie wzrostu

• krzywica w wieku dziecięcym

• obnizone stężenie fosfatazy w surowicy

• leczenie:

• duże dawki wit.D (lub jej aktywnym metabolitem kalcytriolem)

• fosforany p.o.

32. Zespół Retta:

• genetyka:

• 1:10 000 kobiet

• sposób dziedziczenia nie jest dokładnie poznany

• uważa się, że choroba dziedziczy się jako cecha dominująca sprzężona z chr. X

• występuje tylko u płci żeńskiej, ponieważ dla chłopców jest letalna w życiu płodowym

• ryzyko powtórzenia choroby u potomstwa zdrowych rodziców jest niskie

• pierwsze objawy występują ok. 6-18 m.ż. – zatrzymanie i postępująca regresja rozwoju psychoruchowego

• później pojawiają się stereotypie ruchowe (ruchy dłoni przypominające mycie) oraz napady drgawek

• rokowanie:

• głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat

• leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby

33. Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Rzadki, uwarunk. genet. zespół chorobowy spowodowany zaburzeniami działania PTH na tkanki docelowe.

TYP 1A:

- oporność tkanek często także na TSH, LH, FSH

- charakterystyczny fenotyp = osteodystrofia Albrighta: niski wzrost, okrągła twarz, krótka szyja krótkie palce, skrócenie 4 i 5 kości śródręcza, podskórne zwapnienia

TYP 1B:

- mogą nie występować objawy morfologiczne Albrighta

Pozostałe objawy są typowe dla niedoczynności przytarczyc.

Patofizjologia:

upośledzenie działania PTH →

• hipokalcemia, hiperfosfatemia → stymulacja przytarczyc do ↑ syntezy i wydzielania PTH → ↑ PTH w surowicy

• ↓ biosyntezy wit. D₃

Diagnostyka:

• hipokalcemia, hiperfosfatemia, duże stężenie PTH przy małym stężeniu wit. D₃ w sur.

• potwierdzenie oporności na PTH w teście Ellswortha-Howarda:

- wlew w ciągu 10 min syntetycznego ludzkiego PTH i.v podczas diurezy wodnej i zbiórkach moczu w czasie 60, 30, 30-60, 60-120 min.

- w moczu i w surowicy oznacza się cAMP i kreatyninę

- zmniejszona odpowiedź cAMP na PTH (< 300 nmol/l kreatyniny) = oporność na PTH

34. Choroby sprzężone z chromosomem Y – kryteria dziedziczenia:

• = dziedziczenie holandryczne

• jak dotąd nie ustalono choroby sprzężonej z chr. Y

• z chr. Y dziedziczy się TDF – mężczyźni przekazują TDF (i swój chr. Y) wszystkim synom, a nie przekazują córkom

35. Choroby poligenowe – kryteria dziedziczenia

Zaburzenia wieloczynnikowe (częściowo genetyczne) mogą być jakościowe (z określonym genotypem – np. cukrzyca) lub ilościowe bez określonego genotypu (np. wzrost)

Cechy te uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci – które łącznie z czynnikami środowiskowymi mają sumujący się efekt.

W przypadku wieloczynnikowych cech jakościowych ryzyko jest zwiększone w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Jednak dla określonej rodziny jest ona niższe niż dla cech mendlowskich, a wśród dalszych krewnych bardzo się zmniejsza, zbliżając się do ryzyka populacyjnego.

Cechy ilościowe:

• wzrost

• masa ciała

• IQ

• liczna listewek na opuszkach palców

• skurczowe RR

Cechy jakościowe:

• rozszczep wargi

• wady cewy nerwowej

• zwężenie odźwiernika

• padaczka

• schizofrenia

• choroba afektywna dwubiegunowa

36. Badania prenatalne:

• diagnostyka prenatalna = wszystkie techniki badawcze wykorzystywane w celu oceny rozwoju zarodka i płodu oraz służące rozpoznawaniu chorób

• inwazyjne:

• amniocenteza

• biopsja trofoblastu

• kordocenteza

• biopsja skóry płodu

• biopsja wątroby płodu

• nieinwazyjne:

• USG

• inne techniki obrazowania medycznego

• badanie komórek płodu uzyskanych z krwi matki

AMNIOCENTEZA:

• cel: pobranie do badania próbki płynu owodniowego

• najczęściej w 16-18 tyg. ciąży, gdy objętość płynu owodniowego wynosi ok. 180 ml, a odsetek obecnych w nim żywych komórek jest najwyższy

• tzw. wczesna – 12-15 tydz. ciąży

• w warunkach pełnej aseptyki, po uprzednim zlokalizowaniu łożyska za pomocą USG, przez skórę i mm. ściany brzucha ciężarnej wprowadza się do pęcherza owodniowego igłę; cały zabieg pod ścisłą kontrolą USG

• pobiera się 10-20 ml płynu, który służy do wykonania badań:

  • określenie płci płodu

  • ocena kariotypu płodu

  • badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

  • analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

  • biochemia płynu owodniowego

• zagrożenia:

  • niewielkie dodatkowe ryzyko poronienia; zagrażające poronienie nie stanowi p/wskazania do amniocentezy, a wręcz jest dodatkowym wskazaniem

BIOPSJA TROFOBLASTU:

• od 10 tyg. ciąży

• pod kontrolą USG przez ścianę brzucha

• każde pobranie dostarcza 5-30 mg tkanki, którą można wykorzystać natychmiast do oznaczenia:

  • płci płodu,

  • określenia jego kariotypu

  • badań enzymatycznych i molekularnych

• bezpośrednia analiza chromosomów płodu może być wykonana w czasie 24 h od pobrania tkanki; istnieje jednak wysoki odsetek mozaikowatości w komórkach kosmówki – w przyp. jej stwierdzenia należy wykonać badanie weryfikujące → na podstawie badania komórek pochodzących z 2-3 tygodniowej hodowli z pobranych komórek kosmówki

• badania molekularne lub testy enzymatyczne mogą zostać zakończone w ciągu 1-2 tyg. od pobrania materiału

• zagrożenia:

  • biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%

  • w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D

KORDOCENTEZA, BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY PŁODU:

• nakłucie ż. pępowinowej w okolicy ujścia łożyskowego (w celu pobrania próbki krwi płodu lub dokonania transfuzji dopłodowej)

• przez powłoki brzuszne ciężarnej

• od 18 tyg. ciąży

• wskazania:

  • zakażenie płodu

  • podejrzenie mozaikowatości

  • obrzęk płodu o niewyjaśnionej przyczynie

  • niepowodzenia hodowli komórek płynu owodniowego lub późno zgłoszona chęć badania prenatalnego

  • potencjalnie uleczalne wady wrodzone

  • znacznego stopnia opóźnienie rozwoju płodu o niejasnej przyczynie

• zagrożenia:

  • ryzyko straty ciąży: 1%

  • możliwość krwawienia płodu do organizmu matki (zagraża kobiecie izoimmunizacją w obrębie układu Rh)

• biopsja skóry – w przyp. podwyższonego ryzyka występowania u płodu poważnych chorób skóry (np. epidermolysis bullosa); pobranie wycinka drogą fetoskopii

• biopsja wątroby – w przypadku podejrzenia niektórych chorób metabolicznych (drogą fetoskopii)

BADANIE USG PŁODU:

• badanie bezpieczne dla płodu i dla matki

• wskazania:

  • wyższe ryzyko wystąpienia wady wrodzonej

• optymalny czas uwidocznienia wad: 16-18 tydz. ciąży

37. Mikroaberracje – zespół genów sąsiadujących:

• aberracje, których wielkość jest blisko rozdzielczości mikroskopu świetlnego

• mikrodelecje:

  • zespół Pradera Willego i zespół Angelmana

  • guz Wilmsa z aniridią

  • zespół Millera-Dieckera

  • zespół DiGeorge’a

• = zespoły genów sąsiadujących – mikrodelecje genów sąsiadujących ze sobą na chromosomie

• często mikrodelecji nie można wykazać badaniem cytogenet.,ale dopiero za pomocą sondy molekularnej swoistej dla utraconego odcinka.

38. Guz Wilmsa , wrodzony brak tęczówki

• genetyka:

  • 1: 10 000

  • najczęściej postać sporadyczna

  • 1% - występowanie rodzinne (AD)

  • może być związana z mikrodelecją w chromosomie 11p13 – u niektórych tych pacjentów współistnieje wrodzony brak tęczówki, malformacje gruczołu moczowo-płciowego oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju psychicznego (zespół WAGR);

• najczęściej we wczesnym dzieciństwie

• rokowanie zależy od czasu wykrycia choroby

• 5-10% obustronnie

• pacjenci z zespołem Beckwitha-Wiedemanna wykazują zwiększenie ryzyka wystąpienia guza Wilmsa

39. Retinoblastoma:

• 1 : 18 000 – 20 000

• przypadki występujące rodzinnie:

• wszystkie przypadki guza obustronnego (20-30% retinoblastoma) i 15% jednostronnego

• AD z 90% penetracją

• mutacje genu supresorowego RB

• diagnostyka prenatalna i przedobjawowa jest możliwa przez zastosowanie pośredniej lub bezpośredniej analizy DNA

• przypadki sporadyczne:

• jednostronne

• ryzyko dla rodzeństwa = 0,8%, a dla potomstwa 7,5%, które powinno być poddane kontroli okulistycznej

• rzadko obserwuje się spontaniczna regresje guza, która prowadzi do powstawania blizn w siatkówce

• w przypadku zdrowych rodziców mających dziecko z obustronnym guzem, ryzyko dla kolejnego dziecka =5%

• początek choroby zwykle w pierwszych pięciu latach życia: leucocoria lub/i zez

• rokowanie:

  • w przyp. małego jednostronnego guza – choroba uleczalna w 90%

  • w postaciach dziedzicznych w 11-20% przyp. rozwija się kolejny pierwotny guz, najczęściej mięsak kościopochodny w dzieciństwie lub czerniak złośliwy skóry, rak pęcherza, płuca, trzustki u dorosłych

40. Zespół Millera – Diekera:

• mikrodelecja w obrębie 17 pary chromosomów, odpowiada za powstanie lisencefalii:

  • wygładzenie powierzchni mózgu

  • z niewieloma szerokim, grubymi zakrętami (pachygyria) lub wieloma drobnymi fałdami (polymicrogyria)

  • zmiany te mogą współwystępować – różne w różnych częściach mózgu

  • są przyczyną upośledzenia umysłowego i padaczki

41. Zespół DiGeorge’a:

• u 10-15% pacjentów – mikrodelecja 22q11; u pozostałych pacjentów istnienie delecji można wykryć przy użyciu sond DNA

• objawy:

• drgawki u noworodka związane z niedoczynnością przytarczyc

• nawracające infekcje wtórne do aplazji grasicy

• nieprzybieranie na wadze

• nieprawidłowości łuku aorty

• dysmorfia twarzy: hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, rybie usta

42. Zespół Pradera – Willego, Zespół Angelmana

→ seminaria rok VI

43. Disomia uniparentalna:

→ seminaria rok VI

Zwykle każdy z rodziców przekazuje potomstwu jeden chromosom z każdej pary autosomów i jeden chromosom płci. Zdarza się jednak, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego rodzica.

W przypadku disomii kariotyp jest prawidłowy, można je jednak wykazać przez analizę markerów DNA. Ich konsekwencje kliniczne są wynikiem piętnowania genomowego.

44. Zespół Pataua:

• trisomia 13

• zwykle wskutek braku rozdziału chromatyd w mejozie matczynej (65%), rzadziej w mejozie ojcowskiej (10%)

• 20% - jedno z rodziców jest nosicielem translokacji

• 5% - mozaikowatość

• 1:5000

• klinika:

• hiperteloryzm

• małoocze

• rozszczep wargi i podniebienia

• nieprawidłowe małżowiny uszne

• nadmiar skóryw okolicy karku

• pojedyncze bruzdy zgięciowe dłoni

• polidaktylia od strony małego palca

• wystające pięty

• wnętrostwo

• zwykle współistnieje wrodzona wada serca

• 50% dzieci umiera w ciagu pierwszego m-ca zycia

• tylko 10% przeżywa 1 rż – głębokie opóźnienie rozwoju

45. Zespół Downa:

→ seminaria rok VI

• trisomia 21

• 95% - regularna trisomia – brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

• 1% - mozaikowatość

• 4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji – 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

• najczęściej t (21,14)

• t (21, 22)

• t (21, 21) – 100% potomstwa będzie miało zespół Downa

• 1:700 (ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu); częstość rośnie wraz z wiekiem matki

• klinika:

  • skośne szpary powiekowe

  • plamki Brushfielda na tęczówce

  • nos mały, profil twarzy płaski

  • obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka

  • czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami

  • pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)

  • małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia – u 50%)

  • duży odstęp między I a II palcem stopy

  • wzrost dorosłych ok. 150 cm

  • upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy – raczej mozikowatość)

  • wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego

  • zarośnięcie dwunastnicy

  • zaćma

  • padaczka

  • niedoczynność tarczycy

  • ostra białaczka

  • niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem

  • skrócona długość życia

  • dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne

  • wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

46. Zespół kociego krzyku:

→ seminaria rok VI

47. Zespół kocich oczu:

• = cat-eye syndrome

• częściowa trisomia 22; dodatkowy mały chromosom 22

• objawy:

  • coloboma – szczelina tęczówki

  • zarośnięcie odbytu

  • głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego

  • hiperteloryzm

  • antymongoidalne szpary powiekowe

  • zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami

  • wrodzone wady serca

• w przypadku pełnej trisomii (bardzo rzadka) – w/w objawy + małogłowie, niedorozwój żuchwy i obniżenie napięcia mm.

48. Zespół Edwardsa:

• trisomia 18

• brak rozdziału chromatyd u matki (95% przyp.) lub u ojca (5%)

• w rzadkich przyp. skutek rodzicielskiej translokacji

• sporadycznie mozaikowatość

• 1:3000 (ale 95% płodów ulega samoistnemu poronieniu)

• wśród noworodków przewaga dziewczynek

• klinika:

  • niska urodzeniowa m.c.

  • mała bródka

  • wypukła potylica

  • nisko osadzone, zniekształcone uszy

  • zaciśnięte piąstki z zachodzącymi na siebie palcami wskazującym i piątym

  • pojedyncze bruzdy zgięciowe na dłoniach

  • łukowato wygięte podeszwy stóp

  • krótki mostek

  • wnętrostwo

• często współistnieją wady rozwojowe serca, nerek i innych narządów

• 30% dzieci umiera w pierwszym m-cu życia

• 10% przeżywa pierwszy rok – głębokie upośledzenie rozwoju

49. Teorie dziedziczenia nowotworów:

W większości neo mutacje genowe nie są dziedziczone, lecz powstają w kom. somatycznych w wieku dorosłym, jako wynik narażenia na działanie środowiskowych czynników rakotwórczych.

W 5-10% powszechnie występujących raków (sutka, j. grubego) oraz w wysokim odsetku rzadko występujących zespołów predysponujących do neo, pierwsza mutacja jest dziedziczona, co powoduje u krewnych silną predyspozycję do rozwoju neo.

Mutacje (dziedziczone i nie) dotyczą:

• genów supresorowych

• onkogenów

• genów związanych z procesami naprawy DNA

GENY SUPRESOROWE:

• uczestniczą w prawidłowych procesach kontroli rozwoju kom. i proliferacji (podobnie protoonkogeny)

• retinoblastoma – przykład uszkodzenia genu supresorowego:

• w proksymalnej części długich ramion chr. 13 (13q14)

• gen p53 w chr. 17p – jego mutacje są najczęstszą genetyczną zmianą występują cą w neo:

• np. w 75-80% raków jelita grubego występuje utrata heterozygotyczności genu p53 i otaczających go loci

• podobnie w raku płuc, sutka, guzach mózgu, raku wątroby

ONKOGENY:

• c-onkogeny (normalne kopie komórkowych protoonkogenów) mogą ulegać aktywacji w wyniku mutacji munktowej, aberracji chr. lub wtórnie przez amplifikację:

  • np. mutacja punktowa w genie HRAS – rak pęcherza, czerniak skóry, rak płuca

  • t (9,22) = ch. Philadelphia – PBS (przeniesienie onkogenu ABL z chr. 9, gdzie jest jego normalna lokalizacja na 22, gdzie łączy się z sekwencją BCR i powstaje białko odpowiedzialne za tansformację neo)

  • t (8,14) – chłoniak Burkitta – gen MYC jest aktywowany po przeniesieniu z chr. 8 na 14

GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA:

• rzadkie choroby dziedziczone AR np. xeroderma pigmentosum

• powszechniejsze dziedziczona AD

• utrata prawidłowego allelu takiego genu powoduje, że komórka staje się bardziej podatna na gromadzenie mutacji

Podczas ewolucji procesu neo często pojawiają się w kom. neo dodatkowe aberracje chromosomowe, powodując zwiększenie złośliwości guza.

Liczba kopii określonego onkogenu może zwiększać się przez tworzenie jego licznych kopii.

JEDNOGENOWE PRZYCZYNY ROZWOJU NEO:

• w ponad 300 chorobach monogenowych neo stanowią ich powikłanie:

  • ataxia teleangictasia (AR; mutacja w genie ATM; postępująca ataksja móżdżkowa, nawracające infekcje, rozszerzenia drobnych naczyń skóry i spojówek; ↑ ryzyka białaczek i chłoniaków przed 16 rż, potem – raka sutka u nosicielek genu)

  • zespół Blooma (AR, b. często u Żydów aszkenazyjskich; mała masa urodzeniowa, niski wzrost, wrażliwy na światło rumień twarzy; ↑ ryzyka neo limfoproliferacyjnych do 25 rż, potem różnych raków)

  • rodzinna polipowatość gruczolakowata jelit

  • dziedziczny rak sutka (gen BRCA 1,2)

  • siatkówczak

  • guz Wilmsa

  • xeroderma pigmentosum

50. Nosicielstwo genetyczne:

• nosiciel – osobnik, który nie wykazując określonej cechy w swoim fenotypie (recesywna hetrozygota), ma mutację, która może ujawniać się u jego potomstwa

51. Ekspresja i penetracja genu:

• ekspresja – stopień intensywności określonej cechy / choroby genetycznej

• penetracja – częstość ekspresji określonego genotypu

Efekt pojedynczego genu może zależeć od wpływu czynników środowiskowych oraz od wielu innych genów mogących zmieniać jego fenotypową ekspresję. Nawet w tej samej rodzinie osoby chore mogą przejawiać dużego stopnia zróżnicowanie fenotypowe. W przypadku, gdy u „nosiciela” genu dominującego nie ujawnia się żadna cecha choroby oznacza to, że ekspresja genu jest zerowa, a w rodowodzie gen pojawi się dopiero w następnym pokoleniu. Zjawisko to to niepełna penetracja.

52. Fenokopia:

• indukowane środowiskowo objawy naśladujące chorobę genetyczną

53. Fenomen (=paradoks) Schermana:

54. Antycypacja:

• obecna w niektórych chorobach tendencja do coraz wcześniejszego pojawiania się i nasilania objawów w kolejnych pokoleniach.

55. Wskazania do diagnostyki prenatalnej i postnatalnej; badania inwzayjne i nieinwazyjne: wyżej + seminaria rok VI

56. Imprinting genomowy:

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim – z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

57. Lionizacja:

Jest to proces inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X (u wszystkich ssaków). Dowodem tego jest pojawienie się ciałka Barra w 12 dniu po zapłodnieniu w trofoblaście i w 16 dniu u samego zarodka.

Inaktywacja zachodzi tylko w kom. somatycznych, gdyż w rozrodczych niezbędna jest aktywność obu chr. X. W każdej kom. somatycznej następuje losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X, dokonany wybór jest trwały i dotyczy całej linii komórkowej wywodzącej się z danej komórki. Ponieważ u kobiet tylko 1 chr. x jest aktywny, stężenie produktów większości genów tego chr. jest podobne u kobiet i u mężczyzn, u których pojedynczy chr. X pozostaje zawsze aktywny.

U kobiet w razie wystąpienia delecji w jednym chr, X, następuje inaktywacja tego nieprawidłowego chr. w przypadku translokacji pomiędzy chr. X a autosomem, inaktywowany jest prawidłowy X, ponieważ w przeciwnym razie inaktywacja rozchodząca się z centrum inaktywacyjnego znajdującego się w Xq13 mogłaby objąć geny autosomalne, prowadząc do ich funkcjonalnej monosomii.

Tylko 30% komórek w rozmazie błony śluzowej jamy ustnej kobiet wykazuje obecność ciałka Barra (zależy to od stadium cyklu komórkowego danej komórki). Jeżeli komórka zawiera więcej niż dwa chr. X, dodatkowe chr. tez ulegają inaktywacji – widoczne będzie więcej niż 1 ciałko Barra. Chromatynę płciową u kobiet można także zobaczyć w 1-10% nautrofilów (tzw. pałeczki dobosza).

U kobiety występuje więc mieszanina komórek – niektóre mają aktywny chr. X pochodzący od ojca, inne – od matki; proporcje już się u poszczególnych kobiet, nawet u bliźniąt (losowość inaktywacji). Fakt ten jest odpowiedzialny za zróżnicowaną ekspresje zmutowanych genów sprzężonych z chr. X u kobiet nosicielek tych genów.

58. Mutacje dynamiczne:

59. Biopsja kosmówki a amniopunkcja: wyżej + seminaria rok VI

60. Wady serca odosobnione i w zespołach:

Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3-8 tyg.

• wrodzone wady serca występują z częstością 8/1000 urodzeń:

2% - spowodowane czynnikami środowiskowymi

10% - nieprawidłowości chromosomowe (w tym mikrodelecje 22q11, które odpowiedzialne są za 5% wrodzonych wad serca)

3% - choroby jednogenowe

80% - etiologia wieloczynnikowa:

• ryzyko wystąpienia u rodzeństwa 1:50, a u potomstwa 1:25; dla krewnych drugiego stopnia ryzyko < 1:100

• wiekszość istotnych wad serca może być rozpoznanych miedzy 18-20 Hbd za pomocą ECHO serca płodu

61. Pozytywna selekcja środowiska wobec heterozygot:

• częstość cech, dla których środowisko jest korzystne zwiększa się i odwrotnie – niekorzystne cechy wpływają negatywnie na reprodukcję i w ten sposób zmniejsza się ich częstość

• selekcja genów jest regulatorem genów w chorobach monogenowych; może ona redukować bądź promować określony fenotyp i odpowiadający mu genotyp

• przy selekcji negatywnej – względna częstość danej choroby zmniejsza się

• przy selekcji pozytywnej – zwiększa się

• przykład – HbS:

• rodzice nosiciele są bezobjawowi, a ich potomstwo cierpi na ciężką przewlekłą niedokrwistość i w wielu obszarach geograficznych umiera przed osiągnięciem wieku prokreacyjnego

• należałoby oczekiwać, że częstość urodzeń osobników chorych będzie malała, tymczasem w Afryce równikowej wynosi ona 1:40, z 1:3 osoby jest nosicielem zmutowanego genu – tak duża częstość genu jest wynikiem pozytywnej selekcji nosicieli zmutowanego genu na obszarach, gdzie panuje malaria (P. falciparum)

• sierpowatokrwinkowe heterozygoty mają przewagę – ich zainfekowane erytrocyty sa szybciej eliminowane i istnieje większa szansa na wyzdrowienie

• na obszarach, gdzie zwalczona malarię – selekcja nie działa

• inne przykłady pozytywnej selekcji związanej z zakażeniami malarią dotyczą heterozygot beta-talasemii i niedoboru dehydrgenazy glkozo-6-fosforanowej

• większość ciężkich chorób genetycznych wiąże się z selekcją negatywną

62. Otwarte wady cewy nerwowej (badania prenatalne, ryzyko wystąpienia):

• Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa

• Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa

• bezmózgowie:

  • brak skóry i sklepienia czaszki (przy wadach otwartych); obnażona tkanka nerwowa degeneruje

  • uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki

  • powikłaniem ciąży może być wielowodzie

  • zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

• rozszczep kręgosłupa:

  • najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem kończyn dolnych i zwieraczy

  • 15-20% przyp. – wada zamknięta (pokryta skórą) – zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy

• diagnostyka prenatalna:

  • testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE – elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE – w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)

  • USG genetyczne

• częstość występowania różna geograficznie

• stężenie kwasu foliowego u ciężarnej – jeden z czynników środowiskowych mających wpływ na częstość występowania wady:

  • ryzyko zmniejsza się pod wpływem suplementacji (5 mg/dz) od okresu poprzedzającego koncepcję

63. Przyczyny niskorosłości:

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

• zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)

• choroby monogenowe (achondroplazja)

• zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki)

• przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)

• przewlekłe choroby nerek (PNN)

Najczęstsza postać – prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi – niski wzrost jednego lub obojga rodziców – niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

• niskorosłość proporcjonalna:

  • przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)

  • niskorosłość rodzinna (poligenowa) – konstytucjonalna

  • zespół Turnera

  • niezrównoważone aberracje chromosomów

• niskorosłość nieproporcjonalna:

  • osteogenesis imperfecta

  • mukopilisacharydozy

  • achondroplazja

  • hipochondroplazja

64. Barwienie chromosomów:

65. Choroby ekogentyczne:

Choroby na których ujawnienie się i objawy mają wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale i środowiskowe:

• fenyloketonuria (dieta)

• hipercholesterolemia rodzinna (dieta, stres, palenie)

• fawizm (bób)

66. Upośledzenie umysłowe:

• 1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%

• 75% przyp. – udaje się ustalić przyczynę

• upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim:

  • zespół Downa – najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%)

  • stwardnienie guzowate (AD)

  • fenyloketonuria (AR)

  • zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią)

• w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny

• cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny:

  • niedotlenienie okołoporodowe

  • alkoholowy zespół płodowy

  • zespół łamliwego chr. X

  • NF 1

  • 47,XXY

67. Zespół Beckwitha-Wiedemanna:

• genetyka:

  • 1:14 000

  • niewielka dup chr. 11p15 albo dziedziczenia AD o zmiennej ekspresji

  • jeżeli rodzice zdrowi, ryzyko ponownego wystapienia jest małe

  • bad. prenatalne – USG genetyczne

• klinika:

  • duży język

  • wady powłok jamy brzusznej (90%)

  • duża masa ur.

  • połowiczy przerost ciała

  • hipoglikemia u noworodka (nieleczona – upośledzenie umysłowe)

  • 3% przyp. – guzy neo – guz Wilmsa, hepatoblastoma, RMS, guz kory nadnerczy (kontrola USG dziecka!!!)

68. Przykładowe oznaczania heterozygot:

• identyfikacja heterozygot – ważny aspekt poradnictwa genetycznego

• przykłady:

1. dystrofia mięśniowa Duchenne’a:

   • ocena aktywności CK – u heterozygot mieści się w przedziale pomiędzy wartościami stweirdzanymi u chorych chłopców a wartościami cechującymi osoby zdrowe

2. hemofilia:

   • obciążeni chorobą mężczyźni wykazują niskie stężenie globuliny a/hemofilowej AHG; kobiety hetrozygotyczne wykazuja średnio 50% stężenie

   • wykonuje się test oceniający aktywność AHG immunologiczną ilościową ocenę białka AHG

27