PODZIAŁ PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI, OPARTY NA TYPIE KOMÓREK DOTKNIĘTYCH WADĄ Niedobory zależne od limfocytów B Niedobory zależne od limfocytów T Niedobory zależne od komórek żernych Niedobory zależne od składników dopełniacza Złożone niedobory odporności PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Zakres niedoborów limfocytów B waha się od opóźnionego dojrzewania Ig, poprzez niedobory pojedynczych izotypów, do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X, gdy dotknięci schorzeniem chłopcy nie mają ani limfocytów B ani Ig w surowicy Chorzy z defektami funkcji limfocytów B mają nawracające zakażenia ropne, takie jak: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego oraz zatok. Bez leczenia, mogą oni rozwinąć poważną obstrukcyjną chorobę płuc (rozstrzenie), gdyż nawracające zapalenia płuc niszczą elastyczność dróg oddechowych PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie Pospolity zmienny niedobór odporności Izolowany niedobór IgA Niedobór odporności z podwyższeniem IgM Niedobór podklas IgG Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona) Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%). Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych. Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu. Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania. Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał. Pospolity zmienny niedobór odporności (Common Variable ImmunoDeficiency - CVID) Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B. Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego. We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona. Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję. Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia. U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego. Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin. Izolowany niedobór IgA Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA. Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma - 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe. Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych. Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym. Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM) Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B. W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby. Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych. Leczenie polega na podawaniu przeciwciał. Niedobory podklas IgG Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko. Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami - rolę IgG2 mogą przejąć IgG1. PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW T Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni na zakażenia oportunistyczne. Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej. W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi zarówno komórkowej jak i humoralnej. Zespół DiGeorge'a Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego. Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge'a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc. Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny. Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy. Zespół Wiskott-Aldricha (WAS) Zespół dziedziczy się z płcią. Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna. Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne). U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig. Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach. W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR. Dziedziczna ataksja teleangiektazja Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakterystyczne cechy to: objawy neurologiczne (ataksja - chwiejny chód), teleangiektazje - rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne na skórze i gałkach ocznych, hipogonadyzm, zwiększona częstość występowania nowotworów. U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone stężenie przeciwciał. Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14. w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi ono do defektu mechanizmów naprawy DNA Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency - SCID) Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego” Klasyczna postać SCID Dziedziczy się autosomalnie recesywnie U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się: zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona) limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię we krwi Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu - rekombinazy DNA - co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B Najczęściej spotykana postać SCID. Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID. Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji. Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha ၧ receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin. Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG. Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu) u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14 Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn - deaminazy adenozynowej U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR. Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID. Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa - zespół „nagich” limfocytów). Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I Bardzo rzadki niedobór odporności Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy. Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie. Zaburzenia czynności komórek żernych Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem: zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia), upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów. Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników: produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza), przeciwciał (fagocytoza), cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność). Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze. Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne. Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne: Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów. Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego Zespół Chediaka-Higashiego Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi oraz zaburzeniami neurologicznymi. Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów z fagosomami. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne Produkcja przeciwciał poliklonalnych przygotowanie antygenu wybór zwierząt do immunizacji podawanie antygenu zwierzętom immunizowanym kontrola przebiegu reakcji immunologicznej ocena uzyskanych przeciwciał; ich miano i swoistość Przeciwciała poliklonalne Mieszanina cząsteczek przeciwciał wytworzonych przez kilka klonów komórek. Wiążą one różne części antygenu z różnym powinowactwem. Przeciwciała monoklonalne Są wytwarzane przez pojedynczy klon komórek, tzn. komórki siostrzane. Wszystkie cząsteczki tych przeciwciał są identyczne i wiążą się z tym samym miejscem antygenu z jednakowym powinowactwem. Reakcje krzyżowe Przeciwciała mogą reagować nie tylko z antygenem, który in vivo wywołał ich powstanie, lecz także z innymi antygenami o podobnej strukturze (identyczny lub podobny fragment epitopu). Przeciwciała anty-A reagują krzyżowo z antygenem B. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych Wykrywanie i określanie stężenia hormonów, enzymów i leków w testach RIA i ELISA Oczyszczanie czynników i hormonów Diagnostyka i lokalizacja nowotworów (ognisk pierwotnych i przerzutów) Leczenie nowotworów Prognozowanie w chorobie nowotworowej Immunosupresja (np. przeciwciał przeciw limfocytom T, IL-2 lub jej receptorowi) U pacjentów z przeszczepem allogenicznym U pacjentów z chorobą autoimmunizacyjną Wykrywanie antygenów HLA podczas doboru dawców przeszczepów Wykrywanie antygenów mikroorganizmów w czssie diagnostyki chorób zakaźnych Zmniejszenie infekcyjności mikroorganizmów Neutralizacja toksyn Regulacja odpowiedzi immunologicznej (np. przeciwciała antyidiotypowe) Reakcje krzyżowe Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w diagnostyce, np. kiły. Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w szczepionkach. Szczepienie wirusem krowianki (E. Jenner) lub wirusem vaccinia chroni przed zachorowaniem na ospę, którą wywołuje wirus variola. Reakcje krzyżowe uczestniczą w reakcjach autoimmunologicznych - jeśli zdarzy się, że antygeny bakteryjne lub wirusowe mają podobne epitopy do białek organizmu - zjawisko molekularnej mimikry. Przeciwciała przeciwko białku M paciorkowców reagują krzyżowo z białkami mięśnia sercowego Przeciwciała przeciwko Campylobacter jejuni reagują krzyżowo ze składnikami mieliny Przeciwciała przeciw bakteryjnym białkom szoku termicznego występują u chorych z reaumatoidalnym zapaleniem stawów Układ odpornościowy a choroby nowotworowe Proces nowotworowy a zmiany mutacyjne w proto-onkogenach i genach supresorowych Główne etapy w rozwoju nowotworu Wykorzystanie markerów nowotworowych w diagnostyce Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym Metody stosowane w immunoterapii nowotworów Proces nowotworowy Utrwalona genetycznie zmiana komórki somatycznej, w wyniku której komórka ta staje się niepodatna na mechanizmy regulujące procesy wzrostu i różnicowania Protoonkogeny Geny pierwotne genu nowotworowego, prekursorowego dla genu transformującego c-onc Protoonkogeny prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy: ich produkty białkowe są syntezowane w prawidłowych ilościach, w ściśle określonych okresach, posiadają nie zmienioną strukturę. Markery nowotworowe Markery nowotworowe są to substancje, których obecność lub zwiększone stężenie można wiązać z rozwojem choroby nowotworowej. Mogą one być wydzielane przez komórki nowotworowe do płynów ustrojowych, pozostawać związane na powierzchni komórek lub uwalniane z komórek prawidłowych w reakcji na proces rozrostowy. W diagnostyce laboratoryjnej są wykorzystywane głównie markery wydzielane przez komórki nowotworowe. Najważniejsze mechanizmy immunologiczne przeciwstawiające się rozwojowi nowotworu Aktywność komórek NK, Cytotoksyczność limfocytów Tc, Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T, Fagocytoza pobudzonych makrofagów i neutrofilów, Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi Cytoktoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza FORMY IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW METDY SWOISTE - Podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych lub ich antygenów w formie szczepionek - Immunoterapia bierna przeciwciałami - Terapia adoptywna limfocytami (np. TIL) METODY NIESWOISTE - Podawanie preparatów immunostymulujących - Terapia cytokinami - Terapia adoptywna komórkami (np. LAK, monocytami) Kluczowe zjawiska transformacji nowotworowej - W genomie człowieka, w całym DNA znajduje się około 100 dotychczas poznanych genów, nazwanych protoonkogenami, które mogą uczestniczyć w procesie rakowacenia komórki. -W normalnych warunkach, nienaruszone protoonkogeny są naturalną częścią genomu i biorą udział w kontroli wzrostu lub różnicowania komórkowego. - Mutacje zmieniające protoonkogeny w aktywne onkogeny, wywoływane są czynnikami środkowiskowymi: fizycznymi, chemicznymi mutagenami endogennymi lub pewnymi wirusami i są to zazwyczaj mutacje dominujące. - Pewne mutacje kancerogenne polegają na wyłączeniu tzw. genów supresorowych, przy czym są to mutacje recesywne. - Wiele wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA oraz pewne retrowirusy posiadające RNA również zawierają onkogeny, zdolne do transformowania komórki w wyniku infekcji. - Do przekształcenia normalnej komórki w nowotworową wymagane jest zazwyczaj współdziałanie onkogenów np. przy powstaniu raka jelita grubego ma miejsce współdziałanie 5-8 aktywowanych onkogenów i/lub genów blokujących nowotwory. - Prawidłowo, powinna włączyć się programowana śmierć komórki - apoptoza, jednak geny regulujące apoptozę również ulegają mutacjom, np. gen p53, należący do genów supresorowych raka. Ponad 50% nowotworów ludzkich posiada zmutowany gen p53. - Każdy nowotwór ma indywidualne, odmienne antygeny. - O potencjale genotoksycznym kancerogenu decyduje jego budowa chemiczna, właściwości i aktywacja metaboliczna w organizmie. - Jeżeli nie zadziałają mechanizmy zniszczenia, nowotwór złośliwieje. - Poznano szereg strategii „ucieczki” nowotworów przed zniszczeniem immunologicznym, jak np. dla nowotworów pochodzenia wirusowego.

PODZIAŁ PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI, OPARTY NA TYPIE KOMÓREK DOTKNIĘTYCH WADĄ Niedobory zależne od limfocytów B Niedobory zależne od limfocytów T Niedobory zależne od komórek żernych Niedobory zależne od składników dopełniacza Złożone niedobory odporności PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Zakres niedoborów limfocytów B waha się od opóźnionego dojrzewania Ig, poprzez niedobory pojedynczych izotypów, do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X, gdy dotknięci schorzeniem chłopcy nie mają ani limfocytów B ani Ig w surowicy Chorzy z defektami funkcji limfocytów B mają nawracające zakażenia ropne, takie jak: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego oraz zatok. Bez leczenia, mogą oni rozwinąć poważną obstrukcyjną chorobę płuc (rozstrzenie), gdyż nawracające zapalenia płuc niszczą elastyczność dróg oddechowych PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie Pospolity zmienny niedobór odporności Izolowany niedobór IgA Niedobór odporności z podwyższeniem IgM Niedobór podklas IgG Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona) Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%). Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych. Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu. Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania. Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał. Pospolity zmienny niedobór odporności (Common Variable ImmunoDeficiency - CVID) Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B. Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego. We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona. Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję. Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia. U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego. Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin. Izolowany niedobór IgA Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA. Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma - 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe. Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych. Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym. Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM) Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B. W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby. Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych. Leczenie polega na podawaniu przeciwciał. Niedobory podklas IgG Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko. Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami - rolę IgG2 mogą przejąć IgG1. PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW T Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni na zakażenia oportunistyczne. Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej. W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi zarówno komórkowej jak i humoralnej. Zespół DiGeorge'a Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego. Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge'a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc. Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny. Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy. Zespół Wiskott-Aldricha (WAS) Zespół dziedziczy się z płcią. Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna. Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne). U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig. Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach. W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR. Dziedziczna ataksja teleangiektazja Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakterystyczne cechy to: objawy neurologiczne (ataksja - chwiejny chód), teleangiektazje - rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne na skórze i gałkach ocznych, hipogonadyzm, zwiększona częstość występowania nowotworów. U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone stężenie przeciwciał. Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14. w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi ono do defektu mechanizmów naprawy DNA Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency - SCID) Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego” Klasyczna postać SCID Dziedziczy się autosomalnie recesywnie U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się: zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona) limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię we krwi Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu - rekombinazy DNA - co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B Najczęściej spotykana postać SCID. Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID. Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji. Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha ၧ receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin. Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG. Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu) u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14 Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn - deaminazy adenozynowej U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR. Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID. Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa - zespół „nagich” limfocytów). Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I Bardzo rzadki niedobór odporności Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy. Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie. Zaburzenia czynności komórek żernych Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem: zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia), upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów. Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników: produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza), przeciwciał (fagocytoza), cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność). Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze. Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne. Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne: Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów. Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego Zespół Chediaka-Higashiego Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi oraz zaburzeniami neurologicznymi. Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów z fagosomami. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne Produkcja przeciwciał poliklonalnych przygotowanie antygenu wybór zwierząt do immunizacji podawanie antygenu zwierzętom immunizowanym kontrola przebiegu reakcji immunologicznej ocena uzyskanych przeciwciał; ich miano i swoistość Przeciwciała poliklonalne Mieszanina cząsteczek przeciwciał wytworzonych przez kilka klonów komórek. Wiążą one różne części antygenu z różnym powinowactwem. Przeciwciała monoklonalne Są wytwarzane przez pojedynczy klon komórek, tzn. komórki siostrzane. Wszystkie cząsteczki tych przeciwciał są identyczne i wiążą się z tym samym miejscem antygenu z jednakowym powinowactwem. Reakcje krzyżowe Przeciwciała mogą reagować nie tylko z antygenem, który in vivo wywołał ich powstanie, lecz także z innymi antygenami o podobnej strukturze (identyczny lub podobny fragment epitopu). Przeciwciała anty-A reagują krzyżowo z antygenem B. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych Wykrywanie i określanie stężenia hormonów, enzymów i leków w testach RIA i ELISA Oczyszczanie czynników i hormonów Diagnostyka i lokalizacja nowotworów (ognisk pierwotnych i przerzutów) Leczenie nowotworów Prognozowanie w chorobie nowotworowej Immunosupresja (np. przeciwciał przeciw limfocytom T, IL-2 lub jej receptorowi) U pacjentów z przeszczepem allogenicznym U pacjentów z chorobą autoimmunizacyjną Wykrywanie antygenów HLA podczas doboru dawców przeszczepów Wykrywanie antygenów mikroorganizmów w czssie diagnostyki chorób zakaźnych Zmniejszenie infekcyjności mikroorganizmów Neutralizacja toksyn Regulacja odpowiedzi immunologicznej (np. przeciwciała antyidiotypowe) Reakcje krzyżowe Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w diagnostyce, np. kiły. Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w szczepionkach. Szczepienie wirusem krowianki (E. Jenner) lub wirusem vaccinia chroni przed zachorowaniem na ospę, którą wywołuje wirus variola. Reakcje krzyżowe uczestniczą w reakcjach autoimmunologicznych - jeśli zdarzy się, że antygeny bakteryjne lub wirusowe mają podobne epitopy do białek organizmu - zjawisko molekularnej mimikry. Przeciwciała przeciwko białku M paciorkowców reagują krzyżowo z białkami mięśnia sercowego Przeciwciała przeciwko Campylobacter jejuni reagują krzyżowo ze składnikami mieliny Przeciwciała przeciw bakteryjnym białkom szoku termicznego występują u chorych z reaumatoidalnym zapaleniem stawów Układ odpornościowy a choroby nowotworowe Proces nowotworowy a zmiany mutacyjne w proto-onkogenach i genach supresorowych Główne etapy w rozwoju nowotworu Wykorzystanie markerów nowotworowych w diagnostyce Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym Metody stosowane w immunoterapii nowotworów Proces nowotworowy Utrwalona genetycznie zmiana komórki somatycznej, w wyniku której komórka ta staje się niepodatna na mechanizmy regulujące procesy wzrostu i różnicowania Protoonkogeny Geny pierwotne genu nowotworowego, prekursorowego dla genu transformującego c-onc Protoonkogeny prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy: ich produkty białkowe są syntezowane w prawidłowych ilościach, w ściśle określonych okresach, posiadają nie zmienioną strukturę. Markery nowotworowe Markery nowotworowe są to substancje, których obecność lub zwiększone stężenie można wiązać z rozwojem choroby nowotworowej. Mogą one być wydzielane przez komórki nowotworowe do płynów ustrojowych, pozostawać związane na powierzchni komórek lub uwalniane z komórek prawidłowych w reakcji na proces rozrostowy. W diagnostyce laboratoryjnej są wykorzystywane głównie markery wydzielane przez komórki nowotworowe. Najważniejsze mechanizmy immunologiczne przeciwstawiające się rozwojowi nowotworu Aktywność komórek NK, Cytotoksyczność limfocytów Tc, Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T, Fagocytoza pobudzonych makrofagów i neutrofilów, Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi Cytoktoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza FORMY IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW METDY SWOISTE - Podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych lub ich antygenów w formie szczepionek - Immunoterapia bierna przeciwciałami - Terapia adoptywna limfocytami (np. TIL) METODY NIESWOISTE - Podawanie preparatów immunostymulujących - Terapia cytokinami - Terapia adoptywna komórkami (np. LAK, monocytami) Kluczowe zjawiska transformacji nowotworowej - W genomie człowieka, w całym DNA znajduje się około 100 dotychczas poznanych genów, nazwanych protoonkogenami, które mogą uczestniczyć w procesie rakowacenia komórki. -W normalnych warunkach, nienaruszone protoonkogeny są naturalną częścią genomu i biorą udział w kontroli wzrostu lub różnicowania komórkowego. - Mutacje zmieniające protoonkogeny w aktywne onkogeny, wywoływane są czynnikami środkowiskowymi: fizycznymi, chemicznymi mutagenami endogennymi lub pewnymi wirusami i są to zazwyczaj mutacje dominujące. - Pewne mutacje kancerogenne polegają na wyłączeniu tzw. genów supresorowych, przy czym są to mutacje recesywne. - Wiele wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA oraz pewne retrowirusy posiadające RNA również zawierają onkogeny, zdolne do transformowania komórki w wyniku infekcji. - Do przekształcenia normalnej komórki w nowotworową wymagane jest zazwyczaj współdziałanie onkogenów np. przy powstaniu raka jelita grubego ma miejsce współdziałanie 5-8 aktywowanych onkogenów i/lub genów blokujących nowotwory. - Prawidłowo, powinna włączyć się programowana śmierć komórki - apoptoza, jednak geny regulujące apoptozę również ulegają mutacjom, np. gen p53, należący do genów supresorowych raka. Ponad 50% nowotworów ludzkich posiada zmutowany gen p53. - Każdy nowotwór ma indywidualne, odmienne antygeny. - O potencjale genotoksycznym kancerogenu decyduje jego budowa chemiczna, właściwości i aktywacja metaboliczna w organizmie. - Jeżeli nie zadziałają mechanizmy zniszczenia, nowotwór złośliwieje. - Poznano szereg strategii „ucieczki” nowotworów przed zniszczeniem immunologicznym, jak np. dla nowotworów pochodzenia wirusowego.

PODZIAŁ PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI, OPARTY NA TYPIE KOMÓREK DOTKNIĘTYCH WADĄ Niedobory zależne od limfocytów B Niedobory zależne od limfocytów T Niedobory zależne od komórek żernych Niedobory zależne od składników dopełniacza Złożone niedobory odporności PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Zakres niedoborów limfocytów B waha się od opóźnionego dojrzewania Ig, poprzez niedobory pojedynczych izotypów, do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X, gdy dotknięci schorzeniem chłopcy nie mają ani limfocytów B ani Ig w surowicy Chorzy z defektami funkcji limfocytów B mają nawracające zakażenia ropne, takie jak: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego oraz zatok. Bez leczenia, mogą oni rozwinąć poważną obstrukcyjną chorobę płuc (rozstrzenie), gdyż nawracające zapalenia płuc niszczą elastyczność dróg oddechowych PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie Pospolity zmienny niedobór odporności Izolowany niedobór IgA Niedobór odporności z podwyższeniem IgM Niedobór podklas IgG Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona) Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%). Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych. Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu. Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania. Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał. Pospolity zmienny niedobór odporności (Common Variable ImmunoDeficiency - CVID) Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B. Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego. We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona. Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję. Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia. U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego. Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin. Izolowany niedobór IgA Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA. Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma - 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe. Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych. Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym. Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM) Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B. W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby. Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych. Leczenie polega na podawaniu przeciwciał. Niedobory podklas IgG Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko. Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami - rolę IgG2 mogą przejąć IgG1. PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW T Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni na zakażenia oportunistyczne. Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej. W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi zarówno komórkowej jak i humoralnej. Zespół DiGeorge'a Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego. Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge'a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc. Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny. Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy. Zespół Wiskott-Aldricha (WAS) Zespół dziedziczy się z płcią. Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna. Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne). U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig. Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach. W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR. Dziedziczna ataksja teleangiektazja Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakterystyczne cechy to: objawy neurologiczne (ataksja - chwiejny chód), teleangiektazje - rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne na skórze i gałkach ocznych, hipogonadyzm, zwiększona częstość występowania nowotworów. U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone stężenie przeciwciał. Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14. w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi ono do defektu mechanizmów naprawy DNA Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency - SCID) Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego” Klasyczna postać SCID Dziedziczy się autosomalnie recesywnie U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się: zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona) limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię we krwi Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu - rekombinazy DNA - co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B Najczęściej spotykana postać SCID. Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID. Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji. Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha ၧ receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin. Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG. Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu) u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14 Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn - deaminazy adenozynowej U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR. Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID. Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa - zespół „nagich” limfocytów). Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I Bardzo rzadki niedobór odporności Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy. Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie. Zaburzenia czynności komórek żernych Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem: zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia), upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów. Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników: produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza), przeciwciał (fagocytoza), cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność). Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze. Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne. Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne: Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów. Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego Zespół Chediaka-Higashiego Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi oraz zaburzeniami neurologicznymi. Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów z fagosomami. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne Produkcja przeciwciał poliklonalnych przygotowanie antygenu wybór zwierząt do immunizacji podawanie antygenu zwierzętom immunizowanym kontrola przebiegu reakcji immunologicznej ocena uzyskanych przeciwciał; ich miano i swoistość Przeciwciała poliklonalne Mieszanina cząsteczek przeciwciał wytworzonych przez kilka klonów komórek. Wiążą one różne części antygenu z różnym powinowactwem. Przeciwciała monoklonalne Są wytwarzane przez pojedynczy klon komórek, tzn. komórki siostrzane. Wszystkie cząsteczki tych przeciwciał są identyczne i wiążą się z tym samym miejscem antygenu z jednakowym powinowactwem. Reakcje krzyżowe Przeciwciała mogą reagować nie tylko z antygenem, który in vivo wywołał ich powstanie, lecz także z innymi antygenami o podobnej strukturze (identyczny lub podobny fragment epitopu). Przeciwciała anty-A reagują krzyżowo z antygenem B. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych Wykrywanie i określanie stężenia hormonów, enzymów i leków w testach RIA i ELISA Oczyszczanie czynników i hormonów Diagnostyka i lokalizacja nowotworów (ognisk pierwotnych i przerzutów) Leczenie nowotworów Prognozowanie w chorobie nowotworowej Immunosupresja (np. przeciwciał przeciw limfocytom T, IL-2 lub jej receptorowi) U pacjentów z przeszczepem allogenicznym U pacjentów z chorobą autoimmunizacyjną Wykrywanie antygenów HLA podczas doboru dawców przeszczepów Wykrywanie antygenów mikroorganizmów w czssie diagnostyki chorób zakaźnych Zmniejszenie infekcyjności mikroorganizmów Neutralizacja toksyn Regulacja odpowiedzi immunologicznej (np. przeciwciała antyidiotypowe) Reakcje krzyżowe Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w diagnostyce, np. kiły. Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w szczepionkach. Szczepienie wirusem krowianki (E. Jenner) lub wirusem vaccinia chroni przed zachorowaniem na ospę, którą wywołuje wirus variola. Reakcje krzyżowe uczestniczą w reakcjach autoimmunologicznych - jeśli zdarzy się, że antygeny bakteryjne lub wirusowe mają podobne epitopy do białek organizmu - zjawisko molekularnej mimikry. Przeciwciała przeciwko białku M paciorkowców reagują krzyżowo z białkami mięśnia sercowego Przeciwciała przeciwko Campylobacter jejuni reagują krzyżowo ze składnikami mieliny Przeciwciała przeciw bakteryjnym białkom szoku termicznego występują u chorych z reaumatoidalnym zapaleniem stawów Układ odpornościowy a choroby nowotworowe Proces nowotworowy a zmiany mutacyjne w proto-onkogenach i genach supresorowych Główne etapy w rozwoju nowotworu Wykorzystanie markerów nowotworowych w diagnostyce Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym Metody stosowane w immunoterapii nowotworów Proces nowotworowy Utrwalona genetycznie zmiana komórki somatycznej, w wyniku której komórka ta staje się niepodatna na mechanizmy regulujące procesy wzrostu i różnicowania Protoonkogeny Geny pierwotne genu nowotworowego, prekursorowego dla genu transformującego c-onc Protoonkogeny prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy: ich produkty białkowe są syntezowane w prawidłowych ilościach, w ściśle określonych okresach, posiadają nie zmienioną strukturę. Markery nowotworowe Markery nowotworowe są to substancje, których obecność lub zwiększone stężenie można wiązać z rozwojem choroby nowotworowej. Mogą one być wydzielane przez komórki nowotworowe do płynów ustrojowych, pozostawać związane na powierzchni komórek lub uwalniane z komórek prawidłowych w reakcji na proces rozrostowy. W diagnostyce laboratoryjnej są wykorzystywane głównie markery wydzielane przez komórki nowotworowe. Najważniejsze mechanizmy immunologiczne przeciwstawiające się rozwojowi nowotworu Aktywność komórek NK, Cytotoksyczność limfocytów Tc, Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T, Fagocytoza pobudzonych makrofagów i neutrofilów, Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi Cytoktoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza FORMY IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW METDY SWOISTE - Podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych lub ich antygenów w formie szczepionek - Immunoterapia bierna przeciwciałami - Terapia adoptywna limfocytami (np. TIL) METODY NIESWOISTE - Podawanie preparatów immunostymulujących - Terapia cytokinami - Terapia adoptywna komórkami (np. LAK, monocytami) Kluczowe zjawiska transformacji nowotworowej - W genomie człowieka, w całym DNA znajduje się około 100 dotychczas poznanych genów, nazwanych protoonkogenami, które mogą uczestniczyć w procesie rakowacenia komórki. -W normalnych warunkach, nienaruszone protoonkogeny są naturalną częścią genomu i biorą udział w kontroli wzrostu lub różnicowania komórkowego. - Mutacje zmieniające protoonkogeny w aktywne onkogeny, wywoływane są czynnikami środkowiskowymi: fizycznymi, chemicznymi mutagenami endogennymi lub pewnymi wirusami i są to zazwyczaj mutacje dominujące. - Pewne mutacje kancerogenne polegają na wyłączeniu tzw. genów supresorowych, przy czym są to mutacje recesywne. - Wiele wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA oraz pewne retrowirusy posiadające RNA również zawierają onkogeny, zdolne do transformowania komórki w wyniku infekcji. - Do przekształcenia normalnej komórki w nowotworową wymagane jest zazwyczaj współdziałanie onkogenów np. przy powstaniu raka jelita grubego ma miejsce współdziałanie 5-8 aktywowanych onkogenów i/lub genów blokujących nowotwory. - Prawidłowo, powinna włączyć się programowana śmierć komórki - apoptoza, jednak geny regulujące apoptozę również ulegają mutacjom, np. gen p53, należący do genów supresorowych raka. Ponad 50% nowotworów ludzkich posiada zmutowany gen p53. - Każdy nowotwór ma indywidualne, odmienne antygeny. - O potencjale genotoksycznym kancerogenu decyduje jego budowa chemiczna, właściwości i aktywacja metaboliczna w organizmie. - Jeżeli nie zadziałają mechanizmy zniszczenia, nowotwór złośliwieje. - Poznano szereg strategii „ucieczki” nowotworów przed zniszczeniem immunologicznym, jak np. dla nowotworów pochodzenia wirusowego.

PODZIAŁ PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI, OPARTY NA TYPIE KOMÓREK DOTKNIĘTYCH WADĄ Niedobory zależne od limfocytów B Niedobory zależne od limfocytów T Niedobory zależne od komórek żernych Niedobory zależne od składników dopełniacza Złożone niedobory odporności PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Zakres niedoborów limfocytów B waha się od opóźnionego dojrzewania Ig, poprzez niedobory pojedynczych izotypów, do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X, gdy dotknięci schorzeniem chłopcy nie mają ani limfocytów B ani Ig w surowicy Chorzy z defektami funkcji limfocytów B mają nawracające zakażenia ropne, takie jak: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego oraz zatok. Bez leczenia, mogą oni rozwinąć poważną obstrukcyjną chorobę płuc (rozstrzenie), gdyż nawracające zapalenia płuc niszczą elastyczność dróg oddechowych PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie Pospolity zmienny niedobór odporności Izolowany niedobór IgA Niedobór odporności z podwyższeniem IgM Niedobór podklas IgG Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona) Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%). Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych. Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu. Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania. Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał. Pospolity zmienny niedobór odporności (Common Variable ImmunoDeficiency - CVID) Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B. Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego. We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona. Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję. Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia. U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego. Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin. Izolowany niedobór IgA Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA. Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma - 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe. Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych. Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym. Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM) Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B. W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby. Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych. Leczenie polega na podawaniu przeciwciał. Niedobory podklas IgG Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko. Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami - rolę IgG2 mogą przejąć IgG1. PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW T Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni na zakażenia oportunistyczne. Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej. W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi zarówno komórkowej jak i humoralnej. Zespół DiGeorge'a Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego. Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge'a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc. Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny. Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy. Zespół Wiskott-Aldricha (WAS) Zespół dziedziczy się z płcią. Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna. Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne). U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig. Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach. W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR. Dziedziczna ataksja teleangiektazja Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakterystyczne cechy to: objawy neurologiczne (ataksja - chwiejny chód), teleangiektazje - rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne na skórze i gałkach ocznych, hipogonadyzm, zwiększona częstość występowania nowotworów. U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone stężenie przeciwciał. Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14. w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi ono do defektu mechanizmów naprawy DNA Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency - SCID) Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego” Klasyczna postać SCID Dziedziczy się autosomalnie recesywnie U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się: zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona) limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię we krwi Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu - rekombinazy DNA - co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B Najczęściej spotykana postać SCID. Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID. Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji. Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha ၧ receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin. Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG. Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu) u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14 Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn - deaminazy adenozynowej U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR. Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID. Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa - zespół „nagich” limfocytów). Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I Bardzo rzadki niedobór odporności Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy. Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie. Zaburzenia czynności komórek żernych Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem: zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia), upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów. Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników: produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza), przeciwciał (fagocytoza), cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność). Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze. Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne. Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne: Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD) Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru Niedobory adhezji leukocytów (LAD) Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów. Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego Zespół Chediaka-Higashiego Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi oraz zaburzeniami neurologicznymi. Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów z fagosomami. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne Produkcja przeciwciał poliklonalnych przygotowanie antygenu wybór zwierząt do immunizacji podawanie antygenu zwierzętom immunizowanym kontrola przebiegu reakcji immunologicznej ocena uzyskanych przeciwciał; ich miano i swoistość Przeciwciała poliklonalne Mieszanina cząsteczek przeciwciał wytworzonych przez kilka klonów komórek. Wiążą one różne części antygenu z różnym powinowactwem. Przeciwciała monoklonalne Są wytwarzane przez pojedynczy klon komórek, tzn. komórki siostrzane. Wszystkie cząsteczki tych przeciwciał są identyczne i wiążą się z tym samym miejscem antygenu z jednakowym powinowactwem. Reakcje krzyżowe Przeciwciała mogą reagować nie tylko z antygenem, który in vivo wywołał ich powstanie, lecz także z innymi antygenami o podobnej strukturze (identyczny lub podobny fragment epitopu). Przeciwciała anty-A reagują krzyżowo z antygenem B. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych Wykrywanie i określanie stężenia hormonów, enzymów i leków w testach RIA i ELISA Oczyszczanie czynników i hormonów Diagnostyka i lokalizacja nowotworów (ognisk pierwotnych i przerzutów) Leczenie nowotworów Prognozowanie w chorobie nowotworowej Immunosupresja (np. przeciwciał przeciw limfocytom T, IL-2 lub jej receptorowi) U pacjentów z przeszczepem allogenicznym U pacjentów z chorobą autoimmunizacyjną Wykrywanie antygenów HLA podczas doboru dawców przeszczepów Wykrywanie antygenów mikroorganizmów w czssie diagnostyki chorób zakaźnych Zmniejszenie infekcyjności mikroorganizmów Neutralizacja toksyn Regulacja odpowiedzi immunologicznej (np. przeciwciała antyidiotypowe) Reakcje krzyżowe Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w diagnostyce, np. kiły. Reakcje krzyżowe wykorzystywane są w szczepionkach. Szczepienie wirusem krowianki (E. Jenner) lub wirusem vaccinia chroni przed zachorowaniem na ospę, którą wywołuje wirus variola. Reakcje krzyżowe uczestniczą w reakcjach autoimmunologicznych - jeśli zdarzy się, że antygeny bakteryjne lub wirusowe mają podobne epitopy do białek organizmu - zjawisko molekularnej mimikry. Przeciwciała przeciwko białku M paciorkowców reagują krzyżowo z białkami mięśnia sercowego Przeciwciała przeciwko Campylobacter jejuni reagują krzyżowo ze składnikami mieliny Przeciwciała przeciw bakteryjnym białkom szoku termicznego występują u chorych z reaumatoidalnym zapaleniem stawów Układ odpornościowy a choroby nowotworowe Proces nowotworowy a zmiany mutacyjne w proto-onkogenach i genach supresorowych Główne etapy w rozwoju nowotworu Wykorzystanie markerów nowotworowych w diagnostyce Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym Metody stosowane w immunoterapii nowotworów Proces nowotworowy Utrwalona genetycznie zmiana komórki somatycznej, w wyniku której komórka ta staje się niepodatna na mechanizmy regulujące procesy wzrostu i różnicowania Protoonkogeny Geny pierwotne genu nowotworowego, prekursorowego dla genu transformującego c-onc Protoonkogeny prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy: ich produkty białkowe są syntezowane w prawidłowych ilościach, w ściśle określonych okresach, posiadają nie zmienioną strukturę. Markery nowotworowe Markery nowotworowe są to substancje, których obecność lub zwiększone stężenie można wiązać z rozwojem choroby nowotworowej. Mogą one być wydzielane przez komórki nowotworowe do płynów ustrojowych, pozostawać związane na powierzchni komórek lub uwalniane z komórek prawidłowych w reakcji na proces rozrostowy. W diagnostyce laboratoryjnej są wykorzystywane głównie markery wydzielane przez komórki nowotworowe. Najważniejsze mechanizmy immunologiczne przeciwstawiające się rozwojowi nowotworu Aktywność komórek NK, Cytotoksyczność limfocytów Tc, Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T, Fagocytoza pobudzonych makrofagów i neutrofilów, Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi Cytoktoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza FORMY IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW METDY SWOISTE - Podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych lub ich antygenów w formie szczepionek - Immunoterapia bierna przeciwciałami - Terapia adoptywna limfocytami (np. TIL) METODY NIESWOISTE - Podawanie preparatów immunostymulujących - Terapia cytokinami - Terapia adoptywna komórkami (np. LAK, monocytami) Kluczowe zjawiska transformacji nowotworowej - W genomie człowieka, w całym DNA znajduje się około 100 dotychczas poznanych genów, nazwanych protoonkogenami, które mogą uczestniczyć w procesie rakowacenia komórki. -W normalnych warunkach, nienaruszone protoonkogeny są naturalną częścią genomu i biorą udział w kontroli wzrostu lub różnicowania komórkowego. - Mutacje zmieniające protoonkogeny w aktywne onkogeny, wywoływane są czynnikami środkowiskowymi: fizycznymi, chemicznymi mutagenami endogennymi lub pewnymi wirusami i są to zazwyczaj mutacje dominujące. - Pewne mutacje kancerogenne polegają na wyłączeniu tzw. genów supresorowych, przy czym są to mutacje recesywne. - Wiele wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA oraz pewne retrowirusy posiadające RNA również zawierają onkogeny, zdolne do transformowania komórki w wyniku infekcji. - Do przekształcenia normalnej komórki w nowotworową wymagane jest zazwyczaj współdziałanie onkogenów np. przy powstaniu raka jelita grubego ma miejsce współdziałanie 5-8 aktywowanych onkogenów i/lub genów blokujących nowotwory. - Prawidłowo, powinna włączyć się programowana śmierć komórki - apoptoza, jednak geny regulujące apoptozę również ulegają mutacjom, np. gen p53, należący do genów supresorowych raka. Ponad 50% nowotworów ludzkich posiada zmutowany gen p53. - Każdy nowotwór ma indywidualne, odmienne antygeny. - O potencjale genotoksycznym kancerogenu decyduje jego budowa chemiczna, właściwości i aktywacja metaboliczna w organizmie. - Jeżeli nie zadziałają mechanizmy zniszczenia, nowotwór złośliwieje. - Poznano szereg strategii „ucieczki” nowotworów przed zniszczeniem immunologicznym, jak np. dla nowotworów pochodzenia wirusowego.

---