Wykład 8

Skóra jako droga podania leku

Podanie doustne wchłanianie, wstępny metabolizm wątrobowy

Membrana

TTS ========= dystrybucja

metabolizm

eliminacja

TTS - transdermalny system terapeutyczny

Budowa skóry

Wnikanie przez szczeliny między keratynocytami, transport (wnikanie) przez gruczoły.

Penetracja - oznacza wnikanie substancji leczniczej do skóry (na drodze transcelularnej, intracelularnej)

Zależy od:

• Fizykochemicznych właściwości substancji leczniczej

• Grubości warstwy rogowej naskórka i stopień jej nawodnienia

Przenikanie - przejście substancji leczniczej przez skórę (na ten proces wpływają: podłoże, rozpuszczalniki, tenzydy)

Zależy od:

• Współczynnik podziału skóra/podłoże (powinowactwo do substancji leczniczej, przenikanie rozpuszczalnika)

• Współczynnik dyfuzji (właściwości osmotyczne)

Absorpcja - wchłanianie substancji leczniczej do krwioobiegu lub naczyń limfatycznych

substancja lecznicza w podłożu

rozpuszczanie w

podłożu

PODŁOŻE dyfuzja UWALNIANIE

___________________________________________________________________________

dystrybucja na granicy faz

podłoże-warstwa rogowa

WARSTWA ROGOWA dyfuzja

___________________________________________________________

PENETRACJA DO

dystrybucja na granicy faz SKÓRY

warstwa rogowa-naskórek

NASKÓREK dyfuzja

metabolizm miejsce działania

__________________________________________________________________________

dyfuzja

miejsce działania

metabolizm

wiązanie

naczynia włosowate

SKÓRA WŁAŚCIWA WCHŁANIANIE

___________________________________________________________________________

krążenie ogólne

Etapy podskórnego wchłaniania substancji leczniczej

Postaci leku do podawania na skórę:

1. Maści

- lipofilowe bezwodne

- lipofilowe uwodnione (emulsje w/o)

- hydrofilowe (emulsje w/o)

- hydrożele

- ochronne

2. Roztwory (okłady, zmywanie)

3.

4.

5.

Wpływ podłoża na przenikanie substancji leczniczej - parametrem określającym powinowactwo substancji leczniczej do skóry jest:

Współczynnik podziału K_m = Rozp.w podłożu / Rozp.w skórze

Do litofilnej skóry najlepiej przenikają substancje lecznicze rozpuszczalne w tłuszczach naniesione na podłożu hydrofilowym.

Podawanie leków. Leki dermatologiczne jako podłoża.

Lek hydrofilny w hydrofilowym podłożu - mało wchłaniany

Lek litofilny w litofilnym podłożu - dobre wchłanianie

Czynniki wpływające na wchłanianie substancji:

1. Fizykochemiczne

- masa i wielkość cząstek

- kształt i stereoizomeria cząstek

- charakter litofilny / hydrofilny

2. Wartość pH w poszczególnych warstwach skóry

Lek pH1 pH2 pH3

3. Temperatura - ↑ temp. - przekrwienie skóry, przyspieszenie procesów dyfuzji

4. Stopień nawilżenia skóry

5. Miejsce aplikacji

6. Pora doby

7. Wiek pacjenta

8. Choroby skóry

Podanie naskórne:

1. Czynniki sprzyjające lepszemu wchłanianiu leków:

- ↑ uwodnienia skóry

- rozpuszczalność lipidach (np.zatrucie na skutek wchłaniania przez skórę nikotyny, zw.fosforoorganicznych)

- usunięcie zrogowaciałej warstwy naskórka

- zastosowane podłoże

2. Po miejscowym zastosowaniu na skórę możliwość ujawniania się działania ogólnego jest niewielka (czasami ma miejsce - steroidy)

3. Tą drogę wykorzystuje się gdy chcemy uniknąć efektu pierwszego przejścia i uzyskać przedłużone działanie ogólne

TTS

• Transdermalny system terapeutyczny: TTS, elastyczne, wielowarstwowe plastry (5-20 cm²) zawierające jedną lub więcej substancji leczniczych;

• Stosowane na zdrową, suchą skórę w celu podawania substancji leczniczej do krążenia ogólnego;

• Biologiczny okres półtrwania niektórych leków stosowanych w formie TTS wynosi 4-26h od momentu jego usunięcia z powierzchni ciała(depot leku w warstwie rogowej naskórka);

• Dostępność biologiczna nie wynosi 100%; substancja lecznicza przenikając przez skórę może ulec biotransformacji (np. 82% dla nikotyny, 60% dla klonidyny, 71% dla nitrogliceryny);

• Szybkość przenikania substancji leczniczej zapewniają parametry wchłaniania- dostępność biologiczna zależy od szybkości uwalniania.

Profil farmakokinetyczny charakteryzujący podanie przez skórne:

Stzżenie Css

czas

lastime usunięcie systemu

Ifaza Iifaza IIIfaza

Trzy etapy:

I FAZA: lag faza czas potrzebny do ustalenia stałego stężenia leku

II FAZA: okres w którym ilość substancji leczniczej wchłanianej i eliminowanej są jednakowe - osiągany jest stan stacjonarny (stan, w którym substancja działa terapeutycznie)

III FAZA: po usunięciu plastra stężenie leku spada

Szybkość

Uwalniania

czas

a-system terapeutyczny

b-postacie o przedłużonym działaniu

stężenie

czas

Uwalnianie masć TTS

Leku

czas

Substancje lecznicze podawane drogą TTS:

1. choroba wieńcowa - nitrogliceryna

2. choroba lokomocyjna -hioscyna

3. ból i stany zapalne - fentanyl, diklofenak

4. choroba nadciśnieniowa - propranolol

5. terapia hormonalna - estradiol, testosteron

6. nikotynizm - nikotyna

Podsumowanie TTS:

1. prawie stałe stęż. leku we krwi

2. ominięcie przewodu pokarmowego

3. ↓ metabolizmu leku (efekt pierwszego przejścia)

4. możliwość regulacji dawkowania wielkością powierzchni TTS

5. możliwość przedłużenia działania substancji leczniczej o krótkim t½

6. ↓ działania niepożądanego (substancje o małym współczynniku terapeutycznym)

7. poprawa komfortu leczenia

8. możliwość przerwania dawkowania w dowolnej chwili

9. wykorzystanie znajomości skórnych procesów metabolicznych - podanie substancji w formie proleków

Wstrzyknięcia domięśniowe (i.m.)

1. Brak efektu pierwszego przejścia

2. Wchłanianie zależy od:

• miejscowego przepływu krwi; masaż i ruchy (wysiłek fizyczny, sauna) zwiększają tempo wchłaniania leku

• miejsca iniekcji

• własności fizyczne leku - leki słabo rozpuszczalne w wodzie np. diazepam, fenytoina wytrącają się w mięśniu - słabe i zmienne wchłanianie

• płeć pacjenta - wchłanianie z mięśnia pośladkowego jest lepsze u kobiet

W porównaniu ze wstrzyknięciem dożylnym

• lek domięśniowy wolniej się wchłania, absorpcja może być niecałkowita i zmienna

• domięśniowo można podawać nie tylko roztwory, ale też zawiesiny

3. Pewność że lek został przyjęty przez pacjenta

4. Działanie leku występuje szybciej niż po podaniu doustnym

5. Możliwość modyfikacji które pozwalają na uzyskanie przedłużonego czasu działania

Zastosowanie:

• Podłoża o wysokiej lepkości

• Estrów kw.tłuszczowych które wolno hydrolizują

• Zawiesin nierozpuszczalnych w wodzie

6. Powikłania:

• Ból np.podczas wstrzykiwania benzylopenicyliny (max. obj. wynosi 4-5ml)

• Martwica mięśni i skóry (digoksyna), ropnie jałowe lub septyczne, przebarwienia (żelazo)

• Uszkodzenie nerwu kulszowego

• Podwyższony poziom kinazy fosfokreatynowej (CPK) może utrudniać diagnostykę zawału m.sercowego

• Niezamierzone wstrzyknięcie do światła naczynia

Wstrzyknięcie podskórne:

• Wchłanianie leku zależy od tych samych czynników jak dla wstrzyknięcia domięśniowego

• Wolniej i bardziej się wchłania w porównaniu z podaniem i.m.

• Dostępność biologiczną można ↑ stosując hialuronidazę, miejscowe ogrzewanie, masaż

Wszczepienie pod skórę powoduje spowolnienie uwolnienia leku (np. testosteron, disulfiram).

---