Bilinkiewicz2

42 hycUasria

!■ iiidi i<ini|iTi~ti naucfo stulecia Ktflsfcac dowodów    genetycznej

f*tdsy\v\.-p do ijvh chorób uzyskano na podstawie hadań klinie ziiych- Są tir.

1.    Badania rodzin — porównujące częstość występowania danej choroby u rud/nuch osób chorych i rodzinach osób zdrowych;

2.    Badania bliźniąt - porównujące zgodność zachorowania na daną chorobę między bliźniętami jedno- i dwujajowymi:

A. Badania adopcyjne — porównujące ryzyko zachorowania na danrj chorobę u dzieci adoptowanych i wychowywanych przez rodziców niebiologic/.nyeh oraz dzieci rodziców biologicznych (rozróżnienie czynników biologicznych i środowiskowych).

W przypadku udziału czynników genetycznych w określonej chorobie ryzyko zachorowania dU danej osoby jest tym większe, im Niżej jest ona spokrewniona z osobę chorą. Jedyne zjawisko, jakie wykazano za pomocą metody klinicznego badania sprzężeń genetycznych, to stwierdzenie w niektórych rodzinach sprzężenia dziedziczenia choroby afektywniej dwubiegunowej z. dziedziczeniem ślepoty na barwy, /wiązanym z chromosomem X.

Wprowadzenie metod biologii molekularnej w latach osiemdziesiątych do badania dziedziczenia zaburzeń psychicznych daje możliwości określenia bliższego związku między zachorowaniem a zmianą w obrębie genotypu, a w konsekwencji identyfikacji genów odpowiedzialnych za predyspozycję do choroby. Genetyka molekularna stosuje w tym zakresie dwie metody. Pierwszą z nich jest przeszukiwanie całego genomu (positional cloning). mając do dyspozycji markery DNA odcinków poszczególnych chromosomów . Jeżeli dane zaburzenie psychiczne wykazuje sprzężenie z określonym markerem DNA. oznacza to. żc gen. który je determinuje, znajduje się w odcinku chromosomu odpowiadającemu danemu marketowi. Identyfikacja genu może być jednak trudna, ponieważ dany odcinek zawiera zwykle kilkaset różnych genów. Drugą metodą jest zaproponowanie określonego genu (candiduic genc) o znanej lokalizacji (np. genu dla danego receptora dopaminogicznego czy serotoninergic/nego) i badanie związku między zmianą w zakresie tego genu a występowaniem danej choroby. Najczęściej porównuje się. częstość występowania określonych alleli danego genu w grupie osób chorych i zdrowych. Wstępne wyniki tych badań wskazują, że w większości chorób psychicznych dziedziczenie ma charakter poligcniczny. czyli że do zachorowania wymagana jest interakcja wielu genów, zarówno między sobą. jak i z czynnikami środowiskowymi.

W chorobach efektywnych udział czynników genetycznych jest znaczny, i w niektórych badaniach zgodność zachorowania na chorobę afektywną dwubiegunową wśród bliźniąt jcdnojajowych sięga 80% Oj. tylko 20% przypada na czynniki megenetyc/ne). W końcu lat osiemdziesiątych wyniki hadań metodą sprzężeń DNA. prowadzonych na populacji Amiszów w stanie Pensylwania, wykazały związek między występowaniem choroby afektywnej dwubiegunowej a odcinkiem krótkiego ramie nu chromosomu 11. Późniejsze badania prowadzone na innych populacjach zjawiska lego jednak nie potwierdziły. Ostatnie badania genetyki molekularnej potwierdzają możliwość związku podatności zachorowania na chorobę afektywną / chromosomem X. co stanowi potwierdzenie wspomnianych juz badan klinicznych Wykazano, że mąją równic/ znaczenie chromosomy 4, 18 i 21. jak leż chromosomy 6. 13 i 15. W badaniach typu „candidatc

Zmiany czynności mózgu a zaburzenia psychiczne 43

genc" stwierdzono związek między zachorowaniem na depresję a genami kodują cymi tnuisponcr scrotoniny tS-HTT) oraz. receptor tlopumincrgiczny D* <D,DRi. Związek z genem kodującym 5-HTT stwierdzono również, w przypadku zaburzeń lękowych, co może świadczyć o możliwości istnienia u niektórych osób wspólnej predyspozycji do zaburzeń depresyjnych i lękowych.

Na podstawie badań klinic/no-rodzinnych schizofrenii uważa się, żc czynniki genetyczne determinują tę chorobę w okuto 50%. Wyniki dotychczasowych badań metodami genetyki molekularnej wskazują, żc geny podatności na schizofrenię znajdują się w niektórych regionach chromosomów 6. 8 i 22 Sprzężenie genetyczne między predyspozycją do schizofrenii a chromosomem 6 może dotyczyć miejsc związanych z układem HLA genów zgodności tkankowej.

W badaniach określonych genów, wykonanych na dużej populacji, stwierdzono związek między zachorowaniem na schizofrenię a genem dla receptora scrotoomo-wego 5-HTj.

W ostatnich latach uzyskano interesujące wyniki w badaniach genetyki uzależnień. Wstępne wyniki zakrojonego na szeroką skulę projektu COGA (Collaborauvc Siudy on Gcnetics of Alcoholism) wskazują na związek podatności do uzależnienia alkoholowego z regionami chromosomów I, 4. 7 i 16. We wskazanym regionie chromosomu 4 zawany jest m.in. gen kodujący aktywność dehydrogenazy alkoholowej. W innych badaniach stwierdzono możliwość związku między uzależnieniem alkoholowym, zwłaszcza jego ciężkimi postaciami, a genem kodującym receptor dopaminowy D, (DjDR).

Wyniki najnowszych prac zdają się wskazywać na możliwość związku między predyspozycją do różnych uzależnień a genami kodującymi zarówno receptory dopal ni nowo. jak i również transporter lego ncuroprzekażnika. Sugctujc się również laki związek i genem kodującym receptor kanabinoidowy.

Ostatnie lata przyniosły istotne osiągnięcia w zakresie genetyki chorób ncurodcgcncnicyjnych. stanowiących, ze względu na występowanie w nich zaburzeń psychicznych, również przedmiot zainteresowania psychiatrii. Zidentyfikowano gen choroby Huntingtona (gen auiosomalny dominujący, zlokalizowany na chromosomie 4). Określono również umiejscowienie czterech genów związanych r chorobą Alzheimera. Są to: gen dla białka prekursora amyloidu na chromosomie 21, gen dla apokpoprotewy G na chromosomie 19 oraz gen dla prescniliny I (chromosom 14) i picscmliny 2 (chromosom I). Prawdopodobnie działanie wszystkich tych genów przyczynia się do zwiększonego odkładania białka amyloidowcgo w mózgu chorych. Obecność allelu G4 apolipoprotciny E zwiększa ryzyko wczesnego wystąpieniu choroby i jej ciężkiego przebiegu.

Zmiany czynności mózgu w następstwie różnych czynników etiologicznych a zaburzenia psychiczne

W pojawieniu się zaburzeń psychicznych istotną rolę mogą odgrywać zmiany w czynności mózgu pod wpływem różnorodnych czynników etiologicznych. Do tych czynników należą różne stany chorobowe samego mózgu (nazywane niekiedy