Farm1929

wolne leki i ich ntcbolity ontz łatwiej wydalane z otganiz™. nte wykazuj, *^pn^Mh?zkwos!^ glulraronowyrii w organizmie ulegaj, takie niektóre ZWIgz.

ki endogenne, jak bilirubina i    ^^^wność metabolizowania Icków jest

Ważnym cennikiem wpływ ją y ^_do|_no^ metabolizowania Icków, do-wiek. Noworodki mąjąbardz urodzenia aktywność ich enzymów mikroso-P*ero bowiem po b tygodniach    _t|_ort)S|y_Ch. Zmniejszenie aktywności

malnych osiąga    .^atego też. u ludzi starszych leki dzi_a.

toksyczne - podobnie zresztt, jak u

“^ktn^^^yntllkdw^lyw^ja^^dt^pn^e^b^^at^ló^takj^r^lrty^t-

(Czerne ó Jpodw,t'»»l tempera,erę ciała. PodwSj Żółtaczkę zakjzn.|. stou    „śpieszenie enzymatycznej biolransformacjj

SrSSSSł^Ł leków u dionch gorączkującychdziała slab,ej i krócej, ^w, n, praykladem słabszego działań,a leków w stanach gorączkowych s, gli. kozydy nasercowe.

Powstawanie metabolitów toksycznych (toksyfikacja leków)

t przemiany metaboliczne ksenobiotyków. czyli związków obcych dla organizmu I (a takimi jest większość leków), nie polegają tylko na powstawaniu produktów ^r nieczynnych wydalanych z organizmu. Często prowadzą do powstawania związków bardzo czynnych biologicznie i toksycznych. Związki te. powstające przy udziale układów’ enzymatycznych, mogą w iązać się kowalencyjnie z różnymi składnikami komórek, a także pobudzać procesy peroksydacji lipidowych składników błon biologicznych. Rolę toksyczną odgrywają produkty częściowej redukcji tlenu. powstające w wyniku utleniania ksenobiotyków pod wpływem monooksyge-naz i cytochromu P-450 zależnego od NADH oraz flawoproteiny (reduktaza cyto-chromu P-450). Produkty te wy kazują bardzo znaczną reaktywność (dzięki obecności na orbicie walencyjnej niesparowanego elektronu) i mogą redukować cząsteczki tlenu do anionów ponadtienkowych O; lub odłączyć wodór od różnych cząsteczek. Anion ponadtlenkowy wykazuje dużą aktywność biologiczną i uczestniczy w powstawaniu innych czynnych form tlenu - rodnika hydroksylowego, nadtlenku wodoru, tlenu atomowego ( O) i innych. Aktywne formy tlenu reagują silnie z makrocząsteczkami komórek. Uszkadzają kwasy nukleinowe DNA i RNA, zaburzają aktywność enzymów komórek, uszkadzają błony biologiczne wskutek peroksydacji lipidów. Procesy uszkadzania komórek przez wolne rodniki narastają kaskadowo, gdyż w toku reakcji początkowych powstają kolejne generacje rodników.

Proces peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych fosfolipidów błon komórkowych jest istotnym mechanizmem prowadzącym do uszkodzenia komórek Ma on charakter autokatalizy. stąd zwany jest procesem autooksyda-cji. W wyniku tego procesu powstają wolne rodniki wielonienasyconych kwasów * Istnieje wiele mechaniarnd 1

tłuszczowych. Wpływ katnli„ gun. żelazo).    ''tyczny wywierają jony mckiń™ k

Istnieje wiele mechanik    »<*»'>■"

^'n.ulllenkow^ £    ""S¹*⁴* Wm, rolT^Et°^*^{n,Im P}™‘ "’^k'^ycz'

c. w7._m',„TEr;_k^

ss^:-^«=ssii

roksydazn glutntionown ' ^rcduk,azy i hydroksylazv^«J^1Jł', f!'^7ymy ~ dysmutaza C. Witamina E wykazu.e^l?^'^{0 8lu,aUo}"-

nych Grupa hvd2L..J..._ ^żc gjjjgjpo do fosfoli^^^^bSkl^

atom wodoru wolny rodnik

LOO

LOO

LOOH

Wit.

o + Wit. E-OH____

oh : sąaasaas^fai

I. E-O - wolny rodnik witaminy E * "^{y h kwasów} tłuszczowych¹

Donory wodoru, takie jak wita \ n

tywność oksydoredukcyjną wuamin^E htmiah^"’    ^nast<P“^c *'

ny E. stanowi peroksydau Bluiationowa £ń„hw *    °^⁷ Kilami,

pidów.    ^a- “Pobtegająca również peroksydacji li-

Acetamlnoten

NHCOCH,

Sprzęganie z kwasom glukuronowym wydalanie z moczem

^COCH,

N-Hydroksy-    Chinoinolmina    Semichlnoinolmina

acetaminofen

Powstawanie toksycznych metabolitów paracetamolu (acetaminofenu)

Przykładem powstawania toksycznych metabolitów są przemiany paracetamolu (acetaminofenonu), popularnego leku przeciwbólowego (p. rozdz. 58). Grupa acetamidowa leku ulega hydroksylacji, w wyniku czego powstaje N-hydroksyace-taminofenon. Utlenia się samorzutnie do formy chinoinoiminowej, która z kolei ulega przemianie do rodnika semichinoinoiminowego (wzór). Chinoinoiminai se-michinoinoimina tworzą układ oksydoredukcyjny, będący źródłem anionu ponad-tlenkowego uszkadzającego silnie wątrobę.

Proces toksyczny może być szczególnie silny w przypadku podawania związków indukujących biosyntezę cytochromu P 450, co ułatwia powstawanie i wy-

27