Farm1930

chwyt toksycznych metabolitów w obszarze centralnym zrazików wątroby. Silnie toksyczne działanie puracetamolu z martwiczym uszkodzeniem wątroby mogą wystąpić u osób nadużywających alkoholu etylowego i barbituranów, które indu-kują aktywność układów mikrosomalnych wątroby.

Innym Ickiem ulegającym przemianom do toksycznych metabolitów jest hydrazyd kwasu nikotynowego (izoniazyd), znany lek przeciwgruźliczy. Ulega on przede wszystkim acetylacji, w wyniku której powstają nietoksyczne i nieaktywne metabolity, wydalane następnie przez nerki. U części osób należących do tzw. powolnych acctylaforów, z uwarunkowaną genetycznie małą aktywnością enzymów acetylujących, większa część leku może ulegać przemianom na innym szlaku, poprzez utlenienie pod wpływem mikrosomalnej oksydazy i cytochromu P 450 do związku diazenowego, mogącego ulegać dalszemu przekształceniu w związek diazoniowy, uszkadzający silnie narządy miąższowe i nerwy obwodowe:

R—NH—NHj

R—N—NH

związek

diazonowy

R—NsN

związek

diazoniowy

Inną pochodną hydrazyny podlegającą podobnym przemianom jest hydralazy-na. lek hipotensyjny (p. rozdz. 30), wywołujący uszkodzenie tkanki łącznej i zmiany przypominające choroby reumatoidalne i toczeń rumieniowaty.

Związki nitroaromatyczne, np. mtrofurantoina (popularny lek przeciwbakte-ryjny stosowany w zakażeniach dróg moczowych), metronidazol (lek przeciw-pierwomiakowy i przeciw bakteriom beztlenowym) oraz chloramfenikol (antybiotyk o szerokim zakresie działania) wykazują dużą toksyczność narządową w wyniku powstania rodnika nitroanionowego. Rodnik ten może redukować tlen cząsteczkowy do anionu ponadtlenkowego, który jest źródłem innych aktywnych / form tlenu:

Rodnik

nrtroanio- Anion nowy    ponadtlenkowy

Leki przed wnowotworowe, np. z gntpy antybiotyków (mitomycyna, daunoru-bicyna, doksorubicyna, bleomycyna), ulegają przekształceniu w formę wolnego rodnika. Wykazują one większą toksyczność w stosunku do komórek zmienionych nowotworowo niż komórek zdrowych, w tych pierwszych istnieje bowiem niedobór mechanizmów ochronnych -glutationu, peroksydazy glutationowej, dys-mutazy ponadtlenkowej. Mogą jednak uszkadzać również narządy i tkanki zdrowe, w których mechanizmy ochronne mimo wszystko okazują się zbyt słabe (np. toksyczność doksorubicyny w stosunku do mięśnia sercowego).

Wydalanie leków i ich metabolitów z organizmu

Wydalanie przez nerki

rtlę w wydalaniu leków , ich meubohlów a organizmu są nerki Proces wydalania odbywa się przez przesączanie w klębusz-kach oraz przez wydzielanie wybranych związków w kanalikach krętych

Szybkość wydalania leków z moczem zaleły od wielkoCci klircnsu nerkowego, stopnia wiązania leku z białkami osocza, szybkości procesów biotranslormacp. zakresu wydalania Icku drogami pozanerkowymi i jego rozmieszczenia w orga-nizmie.

W kłębuszkach ulegają przesączeniu wszystkie znajdujące się w osoczu teki niezwiązane z białkiem, niezależnie od ich właściwości fizykochemicznych. Do przesączu mogą przenikać przez pory śródblonka naczyń włosowatych nawet duże cząsteczki związków, o m.cz. do 60 000.

Mocz pierwotny po dostaniu się do kanalików nerkowych jest znacznie zagęszczany. Jeżeli w moczu pierwotnym znajduje się lek, to zwiększa się również znacznie jego stężenie, a w wyniku tego następuje resoTpcja leku do krwi wskutek dyfuzji biernej, zgodnie z gradientem stężeń. Ponieważ nabłonek kanalików nerkowych ma charakter błony lipidowej, więc wchłaniają się teki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i niezjonizowanc. Stężenie tych leków jest stałe w równowadze ze stężeniem ich w osoczu, a wydalanie ich do moczu jest nieznaczne. Proces ten wyjaśnia powolne wydalanie niektórych leków, a znacznie szybsze wydalanie ich metabolitów - bardziej polarnych, mniej rozpuszczalnych w tłuszczach niż związki macierzyste.

W kanalikach ulega wchłanianiu tylko frakcja niezjonizowana teku, dlatego tez zakres wchłaniania leków zjonizowanych będzie zależeć od pH moczu. Istotny wpływ na wchłanianie zwrotne słabych elektrolitów ma pH moczu przede wszyst-kim wówczas, gdy ich pK. znajduje się w przedziale 3,0-7,5 dla kwasówrl7.5-

-10 5 dla zasad. W wyniku różnicy między pH kanalikowymi osocza dochodzi ao

znacznych różnic stężeń między tymi dwoma komp»mentami_ Procko V wykorzystywany klinicznie do przyspieszenia wydalania niektórych \e p zmianę pH w świetle kanalika.

Tabela 1.2. Substancje wydalane w moczu kwaśnym