Farm1933

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wśród podstawowych procesów farmakokinetycznych. którym podlega lek w pro. wodzony do organizmu, można wyróżnić

•    l/walnlanie leku (rozpad postaci, w której lek został wprowadzony, uwolnienie jego czystek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych w miejscu podania).

•    W chłanianie Icku (transport z miejsca wprowadzenia do krwi).

•    Dystrybucję (proces rozmieszczania Icku w różnych tkankach i płynach ustrojowych).

•    Eliminację Icku (usuwanie czynnego związku z płynów ustrojowych). Proces eliminacji może zachodzić poprzez biotransformację. czyli dokonywanie zmian budowy chemicznej leku. prowadzących do zmniejszenia bądź utraty aktywności farmakologicznej lub usuwanie czynnego związku chemicznego bądź jego metabolitów z organizmu.

Większość procesów farmakokinetycznych jest związana - z biologicznego punktu widzenia - z transportem leku przez bariery biologiczne lub z procesami enzymatycznymi.

Transport leku

Czynnikiem ograniczającym swobodne przemieszczanie się cząsteczek leku w pły nach ustrojowych są bariery komórkowe, utworzone zwykle przez nabłonki. Rolę bariery odgry wa w komórce głównie błona, transport leku jest więc w swej istocie procesem transportu błonow ego. Najczęściej jest to proces dyfuzji biernej.

Dyfuzja bierna. Cząsteczki zw iązku rozpuszczonego w wodzie poruszają się bezładnym ruchem cieplnym, dążąc do w yrównania stężenia w całej objętości roztworu. Jeśli natrafią na błonę półprzepuszczalną. to część z nich przedostanie się na jej drugą stronę, a część zostanie zatrzy mana. Zderzenia cząsteczek z błoną zachodzą oczywiście po obu jej stronach, jednak jeśli stężenia są różne, to więcej zderzeń nastąpi tara. gdzie stężenie jest większe: w ypadkowa tego procesu jest więc zawsze skierow ana zgodnie z gradientem stężenia i paiporcjonalna do niego.

Bierna dyfuzja przez błonę półprzepuszczalną jest procesem analogicznym do dyfuzji w roztworze, z tym że błona biologiczna jest jakby ..hamulcem*' zwalniają-cym proces zależnie od jej budowy i od właściwości fizykochemicznych związku.

Zgodnie z przyjętym współcześnie białkowo-lipidowym modelem błony komórkowej. transport związków rozpuszczonych w wodzie zależy od ich zdolności do przenikania przez warstwę lipidów ą: im bardziej lipofilny jest związek, tym szybciej przenika przez błonę. Tak zwany transport porowy dotyczy tylko cząsteczek o średnicy poniżej 1.5 nm (15 A), a więc mniejszych niż cząsteczki większości łekóu

Dla związków mebędacych elektrolitami lipofilność jest cechą stalą, niezależną od pH roztworu, w którym zosiały rozpuszczone. Natomiast kwasy i zasady organiczne ulegają w roztworze dysocjacji w stopniu zależnym od odczynu roztworu. Lipofilność związku /.dysocjowanego jest bardzo mała, a związki /dysocjowane praktycznie me dyfundują przez błony komórkowe. Szybkość dyfuzji słabych

kwasów . /i^d organicz^,, „„ _ mcm ich dysocjacji. zależnvm oU * “warunkowana on*i* ~~~ ■ ■ dyaocwi kwasu organ,*PH »»«, _M, pnSSSSk

to zakwaszenie środowiska. icdnoz^ ^+A ~^HA

rowych. spowoduje przesunięcie    “ ^{2W,ększcn,em} «ęicni_a ,onów wodo.

Alkaliaac,a wywoła skmek odw^m^^ “    ' ńysocpc,:,

/mniejszy się sv Środowisku zasadowinT ?^KZnic' ^dy“cjacja słabych isi

Wielkości, Charakteryzuj,^ZV"^«Wnym *    “*

^% '.dysocjowanego kwasu = -1

jcsl ujemny lo_Earylm stałej disocjacjl ^'Wnych ™'VJc6w do dysocjacji dysocjacj,. wartoSci, pK,, _pH roziom “SaT,"^-^PK* ^Za‘'^tno« "44

100

% zdysocjowancj zasady =    100

luje w określonym pH,

Znając pK, leku, łatwo określiń. w jakim stopniu zdysoci, a więc jaką będzie miał zdolność do rivfnnrt„.. ^Uysocj    .

przykład związek rozpuszczony w roztworze oSE? ^W°^{ny W}®J°»^cm«*^Na

po obu stronach błony jest rtż^ Rtanowa^do którzy pSes'dmyc" wówczas tylko postać, ntczdysocjowanej, która po każdej stronicy tS tnn, czysc całkowitego stężenia. Różnica stężeń będzie tym większa, im większa jest różnica stopnia dysocjacji po obu stronach błony. Słabe elektrolity wykazuj, tendencję do gromadzenia stę po tej stronic bariery, po której s, bardziej zdysociS wane. kwasy po stronic bardziej zasadowej, zasady - bardziej kwaśnej.

Dyfuzja bierna jest więc procesem transportu, którego silą napędową jest gradient stężenia, jej szybkość zaś jest proporcjonalna do tego gradientu, lipofilności związku oraz jego dysocjacji.

Dyfuzja ułatwiona. Transport niektórych związków, zwłaszcza hydrofilnych (np. glukozy), przebiega również zgodnie z gradientem stężenia, jednak szybciej, niż wynikałoby to z małej lipofilności cząsteczki. Ten rodzaj transportu różni od dyfuzji biernej jeszcze to. że zwiększenie stężenia związku przyspiesza szybkość transportu tylko do pewnych granic; po przekroczeniu pewnej wielkości szybkość ta osiąga wartość maksymalną, której nie daje się już zwiększyć.

Proces dyfuzji ułatwionej tłumaczy się istnieniem hipotetycznych nośników, przenoszących hydrofilną cząsteczkę przez lipoftlną błonę. Nośnik wiąże się odwracalnie z przenoszonym związkiem, proporcjonalnie do jego stężenia. Wiązaniu może ulegać tylko związek o budowie komplementarnej do nośnika. Po stronie większych stężeń przeważają procesy wiązania, po stronie mniejszych - procesy dysocjacji kompleksu.

Szybkość transportu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem stężenia tylko pod warunkiem, że w układzie są wolne cząsteczki nośnika. Jeśli stężenie jest tak duże, że związany zostanie cały nośnik, to szybkość transportu staje się maksy-

35