Obraz
3 4

Tabela 3.2 łrd-l

kscnobiotyków Należą cJo nich między innymi: dehydrogenaza alkoholowa i dehydrogenaza aldehydowa, które mogą utleniać alkohole alifatyczne i aromatyczne, karhofcsyloesterazy i amidazy, które mogą hydrol i zować estry. Iiorury. amidy i inne

3.7.3. Reakcje II fazy - sprzęganie metabolitów

W li/K II procesu btołransformacji w reakcjach sprzęgania uczestniczą polarne, prrfrcdnic metabolity powstałe w fazie I tego procesu w wyniku przemian knenabiotyków oraz związków pochodzenia endogennego. Polarne pourdrne mctaholny są sprzęgane z kwasem glukuronowym. kwasem siarkowym. fiirtatHiocm lub glicyną. Znacznie rzadsze są takie reakcje juk mnylacja. acdylacja. glikozylacja. sprzęganie z kwasami tłuszczowymi, tworzenie addukiow z mocznikiem i wiązanie do polipcplydów

Jedną z ważniejszych reakcji fazy II jest sprzęganie kwasu glukumnowego z polarnymi mcir.twiliinmi kscnobioiyków luli związkami endogennymi (np steroidami, bilirubiną). Sprzęganie przebiega przez, aktywacje kwasu glukuro-nowego i jest katalizowane przez UDP - glukuronyloininsfera/ę zawartą w siatn IX c ŁródpUzmMyeznej hepatocytów. Powstałe glukuronidy są głównie eliminowane do żółci i dalej do jelit.

tilukuinnykłtfansfcraz.y przenoszą cząsteczkę kwasu glukumnowego w formie aktywnej na grupy hydroksylowe, karboksylowe, azot i rzadziej, węgiel, 1JDI* jluk uronylotransferaza występuje prawdopodobnie w 4 izotermach i A. 8. C. D) o różnej specyfice subsiratowcj.

Spiz,ćpanie / kwasem siarkowym jest katalizowane przez enzymy z. grupy MiKutimiNletiiZ Sulliuraroterazy występują w formie kilku izoenzymów <• luMH | s|io ylu r Milistiatnwrj i są zlokalizowane w cylozolu hepatocytów. Występują ukic w innych narządach

\k trakt jach mrtylatji biorą udział mrtykHransferazy o różnej specyfice sulistiui<iwej i są z.lokaiizziwanc w tiaiet /cc gładkiej hcpnlocytów. Proces len nu /Miyks/a ru/jMUiuilniiia powstałych metabolitów I nie ułatwia ich wydalaniu z ustroju

( tMUU Wt IH ANtANIA MIIMKSI/M I WYIJAIAHII KMNCMIOfYK0W

I

Reakcje acciylacji zachodzą prz.y udziale kilku typów N-acetylotrniisler.iz

0    różnej swoistości substratowej. /.lokalizowanych w cyto/olii komórek wątrobowych, a także pluć. nerek, jelit i śledziony. Acciylacji ulegają głównie aminy aromatyczne, niektóre aminy alifatyczne oraz liydra/ytly i sulfonamiily Występują znaczne różnice gatunkowe w aktywności iV-acctylotr:tnslcrn/y. uwarunkowanej także genotypowo. II ludzi wyróżnia sic grupę osób wolno acctylującyeh i szybko ncelyliijacyeh. Uważa sic. że osoby wolno acclylujące częściej zapadają na nowotwory pcclterza moczowego wynikające z narażenia na kancerogenne aminy aromatyczne.

Innym enzymem uczestniczącym w reakcjach sprzęgania fazy II jest Iransfcra/a glutalionowa. W Itcpatocytaili występuje kilka izoenzyinów trans fcraz.y glutationowej o częściowo pokrywającej sic swoistości substratowej. T ranslcrnz.a glutalionowa jest drugim enzymem, oprócz liydrninz.y epoksydowej, biorącym udział w iiniccz.ynninniu toksycznych c|X)ksydów i tlenków arcno-wych, powstających w fazie I pnx;csti hiotmiisformacji Utworzone z połączenia glutalionu i (xlpowicdnicgo epoksydu lub tlenku nienowego .V |xxlsiawione produkty glutalionu ulega ją w dalszej kolejności przemianie do .S-podslnwioitego adduktu cysternowego z. udziałem y-glulamylotr.insfemzy i cysicmyloglicyl<xli-peprs daz y Po acciylacji z udziałem W-neetylolninsferozy |xiwsiajit islpowicdnie kwasy mcrkapiuntwc. wydalane przczdrogi żółciowe lub moczowe. (ilutnno-.Y-transfera/y występują w formie licznych izoenzyinów o różnej specyfice substratów ej i są zlokalizowane we frakc ji cyiozolowcj i mikmsoniiilitcj hepabK ytóu Typowe przykłady reakcji sprzęgania przedstawiono w lah. I..I.

W niektórych przypadkach knlnli/nwane przez Ir.msfera/ę glutalionowa przyłączanie glutalionu do kscnohiolykti lub do jego metabolitu może doprowadzić do powstania bardziej toksycznego piixliiklii. Na przykład 1.2 dihmmoctun jest aktywowany do silnego nmiagcnu jonu cpisiilloniono wego. który reaguje z DNA tworząc iiiltlukl przez pizylączcitie do guanidyny

Pinlobnn aktywacja tlziiiliinia toksycznego nasicpuje w wyniku sprzęgania dwóch c/ąsleczck glutalionu z. 2-bromohyt!nichim>uem t metabolit Immiohen-zenu).

Sprzęganie z glulalionem nie zawsze prowadzi do iiiwor/cnia kwasów mcrkupliirowych. W wyniku dziiilania enz.yum zwanego ll-liuzą cysteituiwą (H-Lyasc) zlokalizowanego w cylozolu powstają związki liolowc. które mogą ulegać dalszej przemianie w wyniku procesów mctylacji t.V mctylacjal

1    utleniania (.V-oksydacja>. Rozpad związków sptzężonych z cysteina zacliiHlzi w przewodzie pokitmiowyni oraz w nerkach i prowadzi tlo zwiekszcititi ich toksyczności (ttp. działanie neftt'toksyczne Iteksaehlot"butadienu). Powstawa nie związków hardziej toksycznych wskutek dalszej przemiiiny niclaboliiow sprzężonych z gluitilioncin jest n/iiawmic przez, nicklórych autorów jako III faza mclaholizmu kscnobioiyków.

Reakcje ii fnz.y prowmlzti 1/ iiielicznyini wyjątkami) tlo iiiwor/cniii produktów mniej toksycznych niż związek pierwotny, ii wiec są lo reakcje detoksykacji.

17. HM ) IKANSI t łHMAI IA KMNOIIM »1YIH >W HI