apoptoza024

SYGNAŁ

TNF

FAS-L

IL-1p

Chemiote-

rapeutyki

Radiacja

Inne czynnki

ro

N

ro

_c

I

o

O)

c

«=

(/)

Czynniki transkrypcyjne (Rb, c-myc, c-fos, c-jun)

Wzrost ekspresji genów (COX, IL-2, IL-6)

Fosfolipaza A?

Kinazy

MAPK_S (ERK, SAPK/JNK) CAPK, PKCę

CAPP

Kaspazy

Różnicowanie

Zatrzymanie

cyklu

komórkowego

Starzenie

Apoptoza

Degradacja proteolityczna

t

i APOPTOZA^

Rys. 23.7. Schematyczne przedstawienie szlaku sfingomielinowo-ceramidowego uczestniczącego w procesach różnicowania, zatrzymania cyklu komórkowego, starzenia i apoptozy. COX (ang. cyclooxygenase); CAPK (ang. ceramide-activated profe/n-k/nase); MAPK.. (ang. mitogen activated kinases): PKCC (ang.

protein kinase C;); TNF (ang. Kumor necrosis factor)

(Opracowano na podstawie [84], p. 901, fig. 3, zmodyfikowano)

licra i Levadc’a [41] wskazały na przeciwstawny efekt działania S-IP. Dane eksperymentalne w układach wykorzystujących leukemiczne linie komórek Jurkat, U937 i HL-60, w których apoptozę indukowano przeciwciałami anty-Fas, TNF--a, pozbawianiem surowicy w hodowli, czy ceramidami, ujawniły, że S-1P zapobiega śmierci programowanej. Wydaje się, że związek ten blokuje apoptozę poprzez hamowanie wypływu cytochromu c i białka Smac/DIABLO z mitochondriów oraz następcze zdarzenia związane z aktywacją prokaspazy-3.

23.4.5. Szlak apoptotyczny indukowany stresem

W roku 2000 w laboratorium Yuan [177] wykryto nowy wewnętrzny szlak apoptotyczny, niezależny od sygnalizacji receptorowej czy mitochondriów. W tym słabo poznanym szlaku sygnał śmierci jest uruchamiany w siateczce śródplazmatycz-nej (ER, por. 20.1.1) jako wynik stresu

spowodowanego zniszczeniem homeostazy jonów Ca² i nagromadzeniem się w tych strukturach nadmiaru białek, które uległy błędnym modyfikacjom i/bądź niewłaściwemu zwinięciu, co utrudnia ich eksport poza ER. Czynnik stresu aktywuje cząsteczki zymogenu    kaspazy-12 zlokalizo

wanej po cytosolowej stronie ER. Na obecnym etapie badań sugeruje się, że aktywacja kaspazy-12, uznawanej za enzym inicjujący apoptozę w tym szlaku, stymuluje przepływ sygnału śmierci bezpośrednio lub pośrednio na efektory i kaspazy wykonawcze [126] (rys. 23.8). Ten szlak wydaje się odpowiedzialny za apoptozę neuronów' w przebiegu choroby Alzheimera. Do śmierci tych komórek przyczynia się m.in. niewłaściwe proteolityczne cięcie przez kaspazy (w tym kaspazę-12) prekursorowe-go białka amyloidu — APP (ang. amyloid precursor protein) i presenilin [177, 287].

Wśród bogatego piśmiennictwa dotyczącego sygnalizacji w' komórkach apo-