081

Pr. zbiór. |»«i rtd. pnrf.dr. hib.J. K. Pkinwikicgu "tV<fctJ»y    Wirarwa    ISBN »3-2(M-M22-(iC by WTCT

Reakcje acetylacji zachodzą przy udziale kilku typów ,V-acetylotransferaz

0    różnej swoistości substratowej, zlokalizowanych w cytozolu komórek wątrobowych, a także pluć, nerek, jelit i śledziony. Acetylacji ulegają głównie aminy aromatyczne, niektóre aminy alifatyczne oraz hydrazydy i sulfonamidy. Występują znaczne różnice gatunkowe w aktywności A-acctyloiransfcrazy. uwarunkowanej także genotypowo. U ludzi wyróżnia się grupę osób wolno acctylujących i szybko acctylujących. Uważa się. że osoby wolno acctylującc częściej zapadają na nowotwory pęcherza moczowego wynikające z narażenia na kancerogenne aminy aromatyczne.

Innym enzymem uczestniczącym w reakcjach sprzęgania fazy II jest transferaza glutationowa. W hcpatocytach występuje kilka izocnzymów trans-ferazy glutationowej o częściowo pokrywającej się swoistości substratowej. Transferaza glutationowa jest drugim enzymem, oprócz hydratazy epoksydowej, biorącym udział w unicczynnianiu toksycznych epoksydów i tlenków areno-wych, powstających w fazie I procesu biotransformacji. Utworzone z połączenia glutationu i odpowiedniego epoksydu lub tlenku arenowego S-podstawionc produkty glutationu ulegają w dalszej kolejności przemianie do .^-podstawionego adduktu cysternowego z udziałem -.'-glutamylotransfcrazy i cystcmyloglicylodi-peptydazy. Po acetylacji z udziałem A-acecylotransferazy powstają odpow iednie kwasy mcrkapturowc. wydalane pr/ez drogi żółciowe lub moczowe. Glutano-S-•transferazy występują w fotmie licznych izoenzymów o różnej specyfice substratowej i są zlokalizowane we frakcji cytozolowcj i mikrosomalncj hcpatocytów Typowe przykłady reakcji sprzęgania przedstawiono w tab. 3 3.

W niektórych przypadkach katalizowane przez transferazę glutationową przyłączanie glutationu do kscnobiotyku lub do jego metabolitu może doprowadzić do powstania bardziej toksycznego produktu Na przykład 1.2-dibromoctan jest aktywow any do silnego mutagenu - jonu cpisulfoniono-wego. który reaguje z DNA tworząc addukt przez przyłączenie do guanidyny

Podobna aktywacja działania toksycznego następuje w wyniku sprzęgania dwóch cząsteczek glutationu z 2-bromohydrochinonem <metabolit bromoben-zenu).

Sprzęganie z glutationcm nic zawsze prowadzi do utworzenia kwasów merkapiurowych. W wyniku działania enzymu zwanego B-liazą cysternową iB-Lyascl zlokalizowanego w cytozolu powstają związki tiolowc. które mogą ulegać dalszej przemianie w wyniku procesów mctylacji tS-mctylacja)

1    utleniania (S-oksydacja). Rozpad związków sprzężonych z cysteiną zachodzi w przewodzie pokarmowym oraz w nerkach i prowadzi do zwiększenia ich toksyczności inp. działanie nclrotoksycznc hcksachlorobutadicnu). Powslawa-nic związków bardziej toksycznych wskutek dalszej przemiany metabolitów sprzężonych z glutationcm jest uznawane pracz niektórych autorów jako III faza metabolizmu kscnobiotyków

Reakcje II fazy prowadzą u nielicznymi wyjątkami) do utworzenia produktów mniej toksycznych niż związek pierwotny, a więc są to reakcje detoksykacji.

3.7. BIOTRANSfORMACIA KSCNOBIOTYKÓW 81