skanuj0005 (221)

kontakt z powierzchnią wchłaniania, w drugim wzrasta rozpuszczalność leków słabo rozpuszczalnych w wodzie).

•    Lekami przyczyniającymi się do zwolnienia perystaityki, a tym samym do zwiększenia wchłaniania innych preparatów są cholinolityki (atropina, hioscyna i ich pochodne), chinidyna, trójpierścieniowe leki przedwdepresyjne (wywierają działanie cholinolityczne).

• Pasaż treści pokarmowej przyspieszają natomiast środki przeczyszczające, cholinomimetyki, cisaprid, metoklopramid, przez co ulega skróceniu czas niezbędny do wchłonięcia podanych jednocześnie substancji leczniczych.

II. Dystrybucja.

Dystrybucja leków w ustroju obejmuje dwa zagadnienia: wiązanie leków z białkami (najczęściej albuminami) i ich transport przez błony komórkowe.

II.I. Substancje lecznicze tworzą odwracalne wiązania z białkami osocza i tkanek, dzięki którym pozostają w ustroju. Powstały kompleks lek-białko nie przechodzi przez błony komórkowe, nie wiąże się z receptorem i nie wykazuje działania. Do tkanek sukcesywnie uwalniana jest wolna frakcja leku, której stężenie może wzrosnąć na skutek wypierania jej przez inny lek o większym powinowactwie do białek.

Zgodnie z zasadą Cohona wraz ze wzrostem stężenia białek oraz większym powinowactwem leku do białek wzrasta związana frakcja leku, natomiast maleje ona wraz ze wzrostem stężenia we krwi substancji leczniczej.

Na powstawanie wiązań z białkami istotny wpływ ma pH środowiska. Zakwaszenie krwi sprzyja wiązaniu z białkami leków o charakterze słabych kwasów, a alkalizacja - leków zasadowych.

•    Leki o dużym powinowactwie do białek, takie jak salicylany, fenylobutazon wypierają z wiązań z białkami leki o słabszym powinowactwie, np. penicyliny, sulfonamidy czy pochodne kumaryny, nasilając działanie tych ostatnich.

•    Sulfonamidy mogą wypierać z połączeń z białkami pochodne sulfonylomocznika przyczyniając się do powstania hipoglikemii.

•    Stężenie tolbutamidu i warfaryny we krwi wzrasta w obecności niesteroidowych Icków przeciwzapalnych, mających silniejsze powinowactwo do białek.

II. 2. Podczas dystrybucji leki przenikają przez błony komórkowe do różnych tkanek na drodze dyfuzji biernej, konwekcji, transportu aktywnego czy ułatwionego oraz pinocytozy. Najczęstszym rodzajem transportu błonowego jest dyfuzja bierna.

•    Zwiększenie dyfuzji biernej substancji leczniczych uzyskuje się po zastosowaniu leków depolaryzujących błony komórkowe, np. leków cholinergicznych (acetylocholina, fizostygmina), kwasów żółciowych.

•    Transport czynny ułatwiają natomiast: insulina, kortykolropina (ACTH), somatotropina (STH), angiotensyna, bradykinina, wazopresyna.

III.    Biotransformacja.

Interakcje pomiędzy lekami pojawiają się również podczas ich przemian metabolicznych, czyli biotransformacji i mają wpływ na siłę oraz czas działania leków. Wystąpienie tego typu interakcji związane jest ze zdolnością części leków do inhibicji (hamowania) lub indukcji (nasilenia) enzymatycznej. Biotransformacja leków odbywa się głównie w siateczce śródplazmatycznej komórek wątrobowych (główne centrum metaboliczne to system cytochromu P-450 (CYP) złożony z wielu izoenzymów) oraz w komórkach nabłonka jelitowego (enterocytach). Przemiana metaboliczna leków następuje poprzez utlenianie, redukcję, hydrolizę lub sprzęganie np. z kwasem glukuronowym czy siarkowym.

Stosując terapię skojarzoną należy również pamiętać, że układ enzymatyczny inaktywujący leki w pełni rozwinięty jest u dorosłych, natomiast u noworodków nie funkcjonuje jeszcze prawidłowo, dlatego też wiele leków może wykazywać większą toksyczność u małych dzieci. W związku z tym należy odpowiednio dostosowywać dawki leków do wieku pacjenta.

Zarówno inhibicja enzymatyczna, jak i indukcja mogą dotyczyć leków oraz związków endogennych, takich jak: aminy katecholowe, endogenne sterydy, acetylocholina.

III.!. Inhibicja enzymatyczna.

Zmniejszenie aktywności enzymatycznej (inhibicja) prowadzi do zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz nasilenia jego działania. Niekiedy może dojść do objawów przedawkowania. Substancje hamują enzymy metaboliczne, działając poprzez różne mechanizmy:

niekonkurencyjne wiązanie substancji hamującej enzymy metaboliczne z białkiem

(odwracalne), działają tak cymetydyna i ketokonazol,

8