skanuj0006 (469)

-    konkurencję dwóch leków o to samo miejsce wiązania substratu (odwracalne) np. metoprolol i propafenon są metabolizowane przez ten sam izoenzym (CYP2D6) i przy jednoczesnym podaniu przeszkadzają sobie nawzajem, co osłabia działanie zarówno jednego, jak i drugiego leku,

-    nieodwracalne wiązanie substancji hamującej z systemem enzymatycznym, dotyczy to np. reaktywnych metabolitów chloramfenikolu i erytromycyny.

Przykłady inhibicji enzymatycznej to:

•    hamowanie metabolizmu pochodnych kumaryny przez glikogen i anlikol (nasilenie działania przeciwzakrzepowcgo),

•    hamowanie metabolizmu etanolu przez antikol i zatrzymanie jego metabolizmu na poziomie aldehydu octowego (objawy toksyczne),

•    hamowanie metabolizmu terfenadyny przez ketokonazol (blokada kanału potasowego prowadząca do nicmiarowości serca z częstoskurczem),

•    hamowanie metabolizmu leków hamujących aktywność reduktazy HMG-CoA (statyny - simwastatyny, lowastatyny) przez mibefradil - hamuje izoenzym CYP3A4 (działanie miotoksyczne charakteryzujące się rozpadem mięśni prążkowanych doprowadziło do wycofaniu mibefradilu z rynku).

Stosowanie substancji hamujących aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolu, omeprazolu) powoduje przedłużenie procesów katalizy innych leków. A zatem równoczesne stosowanie tych substancji z lekami, które są substratami wspomnianego enzymu powinno być terapeutycznie wyrównywane przez zmniejszenie dawki stosowanych jednocześnie leków.

Inhibicja dotyczy także przemian metabolicznych związków endogennych.

•    Inhibitory MAO hamują rozkład amin katecholowych, co może doprowadzić do zatrucia aminami, szczególnie przy równoczesnym podawaniu z inhibitorami MAO (np. nialamid, moklobcmid, izoniazyd, tranylcypromina, selegilina) środków sympatykomimetycznych (adrenalina, efedryna) czy spożywaniu pokarmów zawierających duże ilości tyraminy (piwo, wino, grzyby, sery), która uwalnia aminy katecholowe z tkanek.

•    Inhibitory esterazy cholinowej (fizostygmina, prostygmina) hamują natomiast rozpad acetylocholiny, co prowadzi do objawów pobudzenia układu parasympatycznego.

Warto także zwrócić uwagę na interakcje wielu leków z sokiem grejpfrutowym, który rozkładany jest przez system cytochromu P-450 (głównie przez izoenzym CYP3A4) i

konkuruje o dostęp do tego systemu z lekami, przez co przyczynia się do podwyższenia ich stężenia we krwi. Dotyczy to następujących grup leków: przeciwhistaminowych (astemizol, terfenadyna), obniżających poziom cholesterolu (statyny - np. preparat Lovasterol), przeciwwirusowych, immunosupresyjnych (cyklosporyna), psychotropowych (diazepam, midazolam, triazolam), blokerów kanału wapniowego (nitrendypina), preparatów cisapridu (Coordinax, Gasprid) stosowanych w terapii refluksu. Głównymi składnikami soku grejpfrutowego, hamującymi aktywność izoenzymu CYP3A4 są flawonoidy, takie jak: naryngeina, naryngina, hesperydyna, kwercetyna czy kemferol. Wypicie soku grejpfrutowego prowadzi do obniżenia stężenia CYP3A4 w ścianie jelita cienkiego o około 60%.

Ze wzglądu na możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy przyjmowanymi płynami a lekami zaleca się popijanie leków wodą np. mineralną (o niskiej zawartości mikroelementów).

III.2. Indukcja enzymatyczna.

Leki, takie jak: fenylobutazon, barbiturany, opioidy, karbamazepina, fenytoina, rifampicyna, izoniazyd, omeprazol aktywując enzymy mikrosomalne wątroby i jelit zwiększają metabolizm zarówno własny (autoindukcja), jak i innych leków (np. dikumarolu, gryzeofulwiny, amidopiryny). Cytochrom P-450 indukują również trucizny roślinne, takie jak etanol, nikotyna, składniki soku z dziurawca. Nasilenie metabolizmu (zwiększenie ilości enzymu w wątrobie i jelicie cienkim) oznacza osłabienie działania podanych równocześnie leków lub uwolnionych substancji endogennych.

Silne induktory, tj.: barbiturany, fenytoina, butapirazol przyspieszają także przemianę niektórych sterydów endogennych.

•    Metabolizm leków może być także modyfikowany przez składniki surowców roślinnych czy pokarm. Zawarte w wyciągu z dziurawca składniki indukują metabolizm, a więc tym samym zmniejszają biodostępność indinawiru, cyklosporyny, markumaru.

•    Właściwości pobudzające metabolizm, np. paracetamolu, oprócz etanolu, mają także związki indolowe zawarte w warzywach, takich jak: kapusta, szpinak, brukselka, brokuły, kalafior czy rzepa.

•    Indukcję jednego z izoenzymów cytochromu P-450 (izoenzym CYP2E1) zauważono u osób długotrwale przyjmujących duże ilości alkoholu, w związku z tym przyspieszeniu może u takich osób ulec metabolizm warfaryny, feny toiny, barbituranów, diazepamu, propranololu, izoniazydu (przy okazjonalnym spożywaniu alkoholu może natomiast dochodzić do hamowania aktywności tego izoenzymu).

10