Farm1928

W reakcjach pierwszej fazy leki podlegają utlenianiu, redukcji, hydrolizie, al-kilacji lub dealkilacji. W fazie drugiej tworzą się produkty sprzęgania metabolitu leku z kwasem giukuronowym lub siarkowym.

Leki, które w połączeniu z kwasem giukuronowym zostały wydalone do żółci, mogą być w tej postaci zresorbowanc do krążenia ogólnego. Natomiast glukozy-douromany niektórych leków, w zależności od gatunku zwierząt, zostają zhydroli-zowane przez P-glukuromdazę w przewodzie żółciowym, gdzie znajdują się duże ilości tego enzymu.

Uwolniony w procesie hydrolizy wolny lek może dostać się razem z żółcią do jelita, gdzie ulega ponownemu wchłanianiu. Również lek w postaci glukuronianu może przejść do jelita, skąd może zostać wydalony z kalem w postaci niezmienionej. może też ulec hydrolizie przez (i-glukuronidazę. znajdującą się w dużych ilościach w jelicie, lub pod wpływem drobnoustrojów jelitowych, a następnie zostać ponownie wchłonięty. Te kolejne etapy mogą się wielokrotnie powtarzać, prowadząc do wytworzenia się krążenia tzw. jelitowo-wątrobowcgo.

Efektem wytworzenia się krążenia jelitowo-wątrobowcgo jest zwiększenie czasu działania leku wskutek dłuższego utrzymywania się go we krwi w stężeniu czynnym. Zdarza się niekiedy, że uwolniony przez hydrolazę lek ulega w jelicie dalszym przemianom metabolicznym pod wpływem enzymów bakterii stanowiących florę jelit. Istnieją też nieliczne leki. których połączenie z kwasem glukuro-nowym staje się oporne na działanie p-glukuronidazy; są one w postaci niezmienionej szybko wydalane przez przewód pokarmowy.

Procesy detoksykacji i tworzenia się związków toksycznych są według Wil-fiamsa reakcjami syntezy. Mechanizm tych reakcji polega na sprzęganiu leków łub ich metabrditów ze związkami endogennymi, które stanowią tzw. czynniki Sprzęgające

lwie natomiast typy wymienionych procesów zachodzą wyłącznic w obrębie czapeczki Sic są reakcjami syntezy, lecz przebiegają przy udziale enzymów umiej * //*>or/ytb przede wszystkim w śrótJplazrnalyczncj siatcc/cc wątroby, w tzw, frakcji mikrowimaln*] hakcja ta, uzyskiwana z homogenatu wątroby przez szyhkrr-•Anotowe wirowanie, znalazła zastosowanie w badaniach metabolizmu Icków i innych związków In vhro,

Więksutić reakcji / fazy jesi katalizowana przez zespół enzymów określanych ogólnie jako układ oksydaz, o mieszanej funkcji. Katalizują one również utlenia-/nr’ niektórych związków endogennych, llnzytny Ic tworzą izw, mikrosomalny łafi-< uch pt/ennsznwi elektronów, w skład którego wchodzi zredukowany NA Ol¹, Ilu-woproUiftM, ferroprotełna, cytochrom P-450 oraz jego red u kia/a Stwierdzono, /r cyuichnim P-450 stanowi najważniejsze ogniwo łarlcucha przenoszenia elck tronów, a jego redukcja jesi procesem decydującym o stopniu metabolizowania leków w ten sposób,

Najhardziej rozpowszechnione są reakcje utleniania, które obejmują hydroksyle ję pierścieni aromatycznych i alkilowych łańcuchów bocznych, oksydacyjną deammację oraz N-, O-, i SS-dealkilację. Mniej powszechnie niż. utlenianie zachodzi redukcja, głównie grup nitrowych i azowych z. wytworzeniem odpowiednich amin Reakcje hydrolizy dotyczą przede wszystkim estrów i amidów. Do reakcji o mniej istotnym znaczeniu należy hydroliza kwasów hydroksamowych, karbaminianów i hydrazydów.

Procesom sprzęgania (druga faza) podlegają najczęściej metabolity leków powstałych w wyniku reakcji pierwszej fazy. rzadziej natomiast procesom tym podlegają bezpośrednio leki niczmctabolizowanc.

W organizmie ludzkim i zwierzęcym stwierdzono następujące reakcje sprzęgania: z kwasem giukuronowym, z kwasem siarkowym, z aminokwasami, reakcje acctylacji, reakcje alkilacji. inaktywację cyjanków Reakcje sprzęgania, jak wszyst kie reakcje biosyntezy, wymagają energii, której źródłem jest ATP

Enzymy katalizujące reakcje sprzęgania występują głównie w mikrosomach i we frakcji rozpuszczalnej homogenatów wątroby, niektóre z nich znajdują się w mitochondriach. Procesy sprzęgania z kwasem siarkowym zachodzą dość powszechnie u ssaków, ptaków i owadów. Reakcjom tym podlegają alkohole i fenole. Uczestniczą w nich 2 enzymy - kinaza adenylilosiarczanowa t sulfo-kinaza.

Spośród aminokwasów najważniejszą rolę jako czynnik sprzęgający odgrywa glicyna Reakcje acctylacji polegają na przenoszeniu rodników acetylowych na substraty, jakimi mogą być związki zawierające grupę NH₂. OH lub SH. przy udziale enzymu - acetylotransfcrazy. W organizmie żywym reakcji tej ulegają aminy aromatyczne i alifatyczne, aminokwasy, pochodne hydrazyny oiaz sulfonamidy W procesach biotransformacji leków najważniejszą rolę odgrywa acetylacja grupy aminowej.

W reakcjach alkilacji rodnik alkilowy zostaje przyłączony do atomu azotu, tlenu lub siarki w cząsteczce związku egzogennego. Niekiedy N- i O-alkilacja może zachodzić w jednej cząsteczce, np. przy przemianie adrenaliny w noradrenalinę i normetanefrynę.

Proces inaktywacji cyjanków zachodzi zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Polega na przemianie jonu cyjankowego w siarkocyjanek przy udziale swoistego enzymu - siarkotransfera/.y tiosiar cza nowej (rodanazyj.

W procesach detoksykacji Icków u człowieka i ssaków (z wyjątkiem kota) najważniejszą rolę odgrywa sprzęganie z kwasem giukuronowym. Reakcja ta należy do najbardziej typowych i powszechnych mechanizmów detoksykacji obcych związków, Występowanie w tak szerokim zakresie procesów sprzęgania z kwasem giukuronowym wiąże się z jednej strony z łatwą biosyntezą tego związku w organizmie, a z drugiej - z. różnorodnością grup chemicznych, z którymi kwas glukuronowy może być wiązany. W organizmie istnieją 2 możliwości powstawaniu połączeń łęków z. kwasem giukuronowym:

•    jeżeli w cząsteczce leku znajduje się 1 z. następujących grup: hydroksylowa, karboksylowa, aminowa, iminowa lub sulfhydrylowa.

•    jeżeli cząsteczka Icku nic zawiera żadnej z wymienionych grup, to zostaje ona utworzona w wyniku uprzednich przemian chemicznych w procesach utleniania, redukcji lub hydrolizy, czyli reakcji pierwszej fazy,

W procesach sprzęgania bierze udział aktywna forma kwasu glukuronowego -kwas urydynodifosfoglukuronowy (UDPGA), powstający w organizmie ssaków głównie /. UDP i glukozy; reakcja ta przebiega w obecności NAD i jest katalizowana przez dehydrogenazę UDPG, enzym występujący we frakcji mikrosomalnej i rozpuszczalnej wątroby.

W wyniku sprzęgania leków z kwasem giukuronowym powstają związki o charakterze mocnych kwasów organicznych, które przy fizjologicznych wartościach pH mogą być całkowicie zjonizowane. Są one lepiej rozpuszczalne w wodzie niż

25